Physio-pharmacological implications of P-glycoprotein in domestic animals

La glicoproteína-P (gp-P) es una proteína transportadora de membrana asociada al fenómeno de resistencia a múltiples drogas (MDR). Inicialmente descripta por su sobreexpresión en líneas celulares tumorales resistentes a fármacos antineoplásicos, la gp-P también se localiza en tejidos normales como hígado, intestino, barrera hematoencefálica, riñones, entre otros, en los que actúa secretando una gran variedad de sustancias endógenas y xenobióticos desde el interior de la célula hacia el espacio extracelular a través de un mecanismo dependiente de ATP. La localización específica en estos tejidos sugiere que la gp-P cumple un importante rol en la regulación del transporte de fármacos a través de las membranas celulares. De esta manera, gp-P participa en los procesos de absorción, distribución y excreción de diferentes xenobióticos. Teniendo en cuenta que las co-administraciones de fármacos son frecuentes en medicina veterinaria, implicancias farmacocinéticas y toxicológicas pueden ocurrir cuando dos sustratos de la gp-P son usados en la terapéutica de animales domésticos. La presente revisión descibe la actividad fisiológica de la gp-P y examina las consecuencias farmacológicas obtenidas tras la co-administración de sustratos de la gp-P en medicina veterinaria. Los datos reportados en el presente trabajo marcan la necesidad de estudiar diferencias en la función de la gp-P entre las diferentes especies y razas de animales domésticos.P-glycoprotein (P-gp) is a transporter protein associated with multidrug resistance to certain anticancer drugs (MDR). Initially P-gp was identified by its overexpression in multidrug resistant tumor cells. P-gp is also expressed in a wide range of normal tissues including liver, intestines, blood-brain barrier and kidneys. P-gp secrets a large number of endogenous and xenobiotic compounds from the intracellular to the extracellular domain by an ATP-dependent process. The specific distribution of this protein suggests that P-gp plays an important role in the regulation of drugs transport across membrane cells. Therefore P-gp participates in the process of absorption, distribution and excretion of different xenobiotics. As the co-administration of drugs is a common procedure in the veterinary medicine, pharmacokinetic and toxicologic implications may occur when two P-gp substrates are used in the therapeutic of domectic animals. The current review describes the physiological activity of P-gp and examine the pharmacological consequences obtained after the co-admnistration of P-gp substrates used in veterinary medicine. The data presented in the current work highlight the need to study differences in the function of the P-gp between species and breeds of domestic animals.Facultad de Ciencias Veterinaria

Hepatic and extra-hepatic metabolic pathways involved in flubendazole biotransformation in sheep

Flubendazole (FLBZ) is a broad-spectrum benzimidazole anthelmintic compound used in pigs, poultry and humans. Its potential for parasite control in ruminant species is under investigation. The objective of the work described here was to identify the main enzymatic pathways involved in the hepatic and extra-hepatic biotransformation of FLBZ in sheep. Microsomal and cytosolic fractions obtained from sheep liver and duodenal mucosa metabolised FLBZ into a reduced FLBZ metabolite (red-FLBZ). The keto-reduction of FLBZ led to the prevalent (∼98%) stereospecific formation of one enantiomeric form of red-FLBZ. The amounts of red-FLBZ formed in liver subcellular fractions were 3-4-fold higher (P < 0.05) compared to those observed in duodenal subcellular fractions. This observation correlates with the higher (P < 0.05) carbonyl reductase (CBR) activities measured in the liver compared to the duodenal mucosa. No metabolic conversion was observed following FLBZ or red-FLBZ incubation with sheep ruminal fluid. Sheep liver microsomes failed to convert red-FLBZ into FLBZ. However, this metabolic reaction occurred in liver microsomes prepared from phenobarbital-induced rats, which may indicate a cytochrome P450-mediated oxidation of red-FLBZ. A NADPH-dependent CBR is proposed as the main enzymatic system involved in the keto-reduction of FLBZ in sheep. CBR substrates such as menadione and mebendazole (a non-fluoride analogue of FLBZ), inhibited this liver microsomal enzymatic reaction, which may confirm the involvement of a CBR enzyme in FLBZ metabolism in sheep. This research is a further contribution to the understanding of the metabolic fate of a promissory alternative compound for antiparasitic control in ruminant species.Fil: Maté, María Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Fisiopatología. Laboratorio de Farmacología; ArgentinaFil: Virkel, Guillermo Leon. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Fisiopatología. Laboratorio de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Lifschitz, Adrian Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Fisiopatología. Laboratorio de Farmacología; ArgentinaFil: Ballent, Mariana. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Fisiopatología. Laboratorio de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Lanusse, Carlos Edmundo. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Fisiopatología. Laboratorio de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Comparative tissue pharmacokinetics and efficacy of moxidectin, abamectin and ivermectin in lambs infected with resistant nematodes: Impact of drug treatments on parasite P-glycoprotein expression

AbstractThe high level of resistance to the macrocyclic lactones has encouraged the search for strategies to optimize their potential as antiparasitic agents. There is a need for pharmaco-parasitological studies addressing the kinetic-dynamic differences between various macrocyclic lactones under standardized in vivo conditions. The current work evaluated the relationship among systemic drug exposure, target tissue availabilities and the pattern of drug accumulation within resistant Haemonchus contortus for moxidectin, abamectin and ivermectin. Drug concentrations in plasma, target tissues and parasites were measured by high performance liquid chromatography. Additionally, the efficacy of the three molecules was evaluated in lambs infected with resistant nematodes by classical parasitological methods. Furthermore, the comparative determination of the level of expression of P-glycoprotein (P-gp2) in H. contortus recovered from lambs treated with each drug was performed by real time PCR. A longer persistence of moxidectin (P<0.05) concentrations in plasma was observed. The concentrations of the three compounds in the mucosal tissue and digestive contents were significant higher than those measured in plasma. Drug concentrations were in a range between 452ng/g (0.5day post-treatment) and 32ng/g (2days post-treatment) in the gastrointestinal (GI) contents (abomasal and intestinal). Concentrations of the three compounds in H. contortus were in a similar range to those observed in the abomasal contents (positive correlation P=0.0002). Lower moxidectin concentrations were recovered within adult H. contortus compared to abamectin and ivermectin at day 2 post-treatment. However, the efficacy against H. contortus was 20.1% (ivermectin), 39.7% (abamectin) and 89.6% (moxidectin). Only the ivermectin treatment induced an enhancement on the expression of P-gp2 in the recovered adult H. contortus, reaching higher values at 12 and 24h post-administration compared to control (untreated) worms. This comparative pharmacological evaluation of three of the most used macrocyclic lactones compounds provides new insights into the action of these drugs

Further evidence of P-glycoprotein involvement in resistance to ivermectin in adult stages of Haemonchus contortus

The efflux transporter P-glycoprotein (P-gp) has been implicated in drug resistance of nematodes affecting livestock. Increased expression of P-gps in nematodes after in vitro as well as in vivo exposure to anthelmintics suggests a role of P-gps in the efflux of these drugs. The present work evaluated the expression of different P-gps genes in a laboratory selected ivermectin (IVM)-resistant isolate of H. contortus in vivo exposed to IVM. Six lambs were experimentally inoculated with a a laboratory selected IVM-resistant isolate (L3) and adult parasites were collected at 0 (control), 6, 12 and 24 h post oral treatment with IVM (9 X therapeutic dose). The expression profiles of several P-gps was studied by qPCR using ACTB as a reference gene. P-gp1, P-gp3, P-gp9 and P-gp11 gene expression decreased along the different experimental times. P-gp2 increased its expression in a time-dependent manner (181, 200 and 248 % at 6, 12 and 24 h post-administration, respectively). P-gp12 was not detected under our experimental conditions. Overexpression of membrane drug transporters including P-gp have been associated with IVM resistance in different nematodes. However, the high variability observed in the expression profiles of the analyzed genes and the large genetic diversity within the resistant isolates hamper the comprehension of the resistance mechanisms against anthelmintic drugs. Currently, no consistent pattern has been observed between different nematode species in terms of up-regulation of ABC transporters such as P-gp after treatment with IVM. Further studies are needed to improve the understanding of resistance mechanisms in adult-stage of H. contortus.Fil: Maté, María Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Ballent, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Cantón, Candela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Ceballos, Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Lifschitz, Adrian Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Lanusse, Carlos Edmundo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Alvarez, Luis Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentina26° International Conference of the World Association for the Advancement of Veterinary ParasitologyKuala LumpurMalasiaWorld Association for the Advancement of Veterinary Parasitolog

Pharmacokinetics and milk excretion pattern of eprinomectin at different dose rates in dairy cattle

This study aimed at determining the plasma disposition kinetics of eprinomectin (EPM) and EPM excretion pattern through milk after topical administration to dairy cattle at the recommended dose of 0.5 mg/kg and at 1 and 1.5 mg/kg. A high variability in the plasma concentration profiles was observed among animals, particularly in the Cmax values, with a coefficient of variation between 39 and 53%. The Cmax and AUC values were significantly affected by the dose administered at 1.5 mg/kg. However, such differences did not seem to follow a linear pattern among treatments. These parameters did not differ among dose rates after dose normalization; nevertheless, the simulation of a linear kinetic disposition showed a mean plasma AUC value of 254 ng.d/ml instead of the observed value of 165 ng.d/ml. EPM concentration profiles in milk were significantly lower than those measured in plasma. The Cmax and AUC milk-to-plasma ratios ranged from 0.14 to 0.26 and 0.16 to 0.21, respectively (p>0.05). The low milk-to-plasma ratio of EPM accounted for a low percentage of the fraction of the administered dose excreted through milk, being significantly higher at a dose rate of 0.5 mg/kg (0.07%) of EPM than at 1.5 mg/kg (0.04%) (p<0.05). The topical administration of EPM to lactating dairy cows at higher doses than that recommended for gastrointestinal nematodes showed a milk excretion pattern with a zero milk withdrawal period. In conclusion, the administration of topical EPM formulation at 1 or 1.5 mg/kg may be a valuable tool to be used in regional strategic deworming programs aimed to control ectoparasite infections in dairy production systems.Fil: Ballent, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Cantón, Candela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Dominguez, Maria Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Maté, María Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Ceballos, Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Lanusse, Carlos Edmundo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Lifschitz, Adrian Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentin

Physio-pharmacological implications of p-glycoprotein in domestic animals

La glicoproteína-P (gp-P) es una proteína transportadora de membrana asociadaal fenómeno de resistencia a múltiples drogas (MDR). Inicialmente descripta porsu sobreexpresión en líneas celulares tumorales resistentes a fármacos antineoplásicos,la gp-P también se localiza en tejidos normales como hígado, intestino, barrera hematoencefálica,riñones, entre otros, en los que actúa secretando una gran variedad de sustanciasendógenas y xenobióticos desde el interior de la célula hacia el espacio extracelulara través de un mecanismo dependiente de ATP. La localización específica en estostejidos sugiere que la gp-P cumple un importante rol en la regulación del transporte defármacos a través de las membranas celulares. De esta manera, gp-P participa en losprocesos de absorción, distribución y excreción de diferentes xenobióticos. Teniendo encuenta que las co-administraciones de fármacos son frecuentes en medicina veterinaria,implicancias farmacocinéticas y toxicológicas pueden ocurrir cuando dos sustratosde la gp-P son usados en la terapéutica de animales domésticos. La presente revisióndescibe la actividad fisiológica de la gp-P y examina las consecuencias farmacológicasobtenidas tras la co-administración de sustratos de la gp-P en medicina veterinaria. Losdatos reportados en el presente trabajo marcan la necesidad de estudiar diferencias enla función de la gp-P entre las diferentes especies y razas de animales domésticos.P-glycoprotein (P-gp) is a transporter protein associated with multidrug resistance to certain anticancer drugs (MDR). Initially P-gp was identified by its overexpression in multidrug resistant tumor cells. P-gp is also expressed in a wide range of normal tissues including liver, intestines, blood-brain barrier and kidneys. P-gp secrets a large number of endogenous and xenobiotic compounds from the intracellular to the extracellular domain by an ATP-dependent process. The specific distribution of this protein suggests that P-gp plays an important role in the regulation of drugs transport across membrane cells. Therefore P-gp participates in the process of absorption, distribution and excretion of different xenobiotics. As the co-administration of drugs is a common procedure in the veterinary medicine, pharmacokinetic and toxicologic implications may occur when two P-gp substrates are used in the therapeutic of domectic animals. The current review describes the physiological activity of P-gp and examine the pharmacological consequences obtained after the co-admnistration of P-gp substrates used in veterinary medicine. The data presented in the current work highlight the need to study differences in the function of the P-gp between species and breeds of domestic animals.Fil: Ballent, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Fisiopatología. Laboratorio de Farmacología; ArgentinaFil: Lifschitz, Adrian Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Fisiopatología. Laboratorio de Farmacología; ArgentinaFil: Virkel, Guillermo Leon. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Fisiopatología. Laboratorio de Farmacología; ArgentinaFil: Lanusse, Carlos Edmundo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Fisiopatología. Laboratorio de Farmacología; Argentin

Assessment of P-glycoprotein gene expression in adult stage of Haemonchus contortus in vivo exposed to ivermectin

The efflux transporter P-glycoprotein (P-gp) has been implicated in multidrug resistance of different nematode parasites affecting livestock species. Increased expression of P-gp in nematodes after their in vitro as well as in vivo exposure to anthelmintics suggests a role of P-gp in drug resistance. The current study evaluated the P-gp gene expression in a highly-resistant isolate of the sheep nematode Haemonchus contortus, selected after exposure to ivermectin (IVM) treatments at 10-fold the therapeutic dose. Four lambs were artificially infected with L 3 (7000 L 3 /animal) of a previously selected IVM highly resistant H. contortus isolate. Forty five (45) days after infection, adult worms were collected at 0 (untreated), 6, 12 and 24 h post-oral IVM (2 mg/kg) administration. The relative transcription levels of different H. contortus P-gp genes were studied by quantitative real-time PCR (qPCR) and confirmed by RNA-seq. P-gp1 and P-gp11 gene expressions did not change throughout the experimental sampling period. P-gp3 and P-gp9.1 transcripts decreased significantly at both 12 and 24 h post IVM exposure. P-gp2 expression was progressively increased in a time-dependent manner at 1.81 (6 h), 2.08 (12 h) and 2.49 (24 h)-fold compared to adult worms not exposed (control 0 h) to IVM, although without reaching statistically significant differences (P > 0.05). P-gp12 was neither detected by qPCR nor by RNA-seq analysis. These relatively modest changes in the P-gp gene expression could not be enough to explain the high level of IVM resistance displayed by the H. contortus isolate under assessment. Overexpression of membrane drug transporters including P-gp has been associated with IVM resistance in different nematode parasites. However, some evidences suggest that resistance to IVM and other macrocyclic lactones may develop by multiple mechanisms. Further studies are needed to improve the understanding of resistance mechanisms in adult stages of H. contortus.Fil: Maté, María Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Ballent, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Cantón, Candela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Ceballos, Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Lifschitz, Adrian Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Lanusse, Carlos Edmundo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Alvarez, Luis Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Liron, Juan Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentin

Monepantel pharmaco-therapeutic evaluation in cattle: Pattern of efficacy against multidrug resistant nematodes

The goal of the current work was to perform an integrated evaluation of monepantel (MNP) pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics, measured as anthelmintic efficacy, after its oral administration to calves naturally infected with GI nematodes resistant to ivermectin (IVM) and ricobendazole (RBZ) on three commercial farms. On each farm, forty-five calves were randomly allocated into three groups (n = 15): MNP oral administration (2.5 mg/kg); IVM subcutaneous (SC) administration (0.2 mg/kg); and RBZ SC administration (3.75 mg/kg). Eight animals from the MNP treated group (Farm 1) were selected to perform the PK study. Drug concentrations were measured by HPLC. The efficacy was determined by the faecal egg count reduction test (FECRT). MNP and MNP-sulphone (MNPSO2) were the main analytes recovered in plasma. MNPSO2 systemic exposure was markedly higher compared to that obtained for MNP. Higher Cmax and AUC values were obtained for the active MNPSO2 metabolite (96.8 ± 29.7 ng/mL and 9220 ± 1720 ng h/mL) compared to MNP (21.5 ± 4.62 ng/mL and 1709 ± 651 ng h/mL). The MNPSO2 AUC value was 6-fold higher compared to the parent drug. Efficacies of 99% (Farm 1), 96% (Farm 2) and 98% (Farm 3) demonstrated the high activity of MNP (P < 0.05) against GI nematodes resistant to IVM (reductions between 27 and 68%) and RBZ (overall efficacy of 75% on Farm 3). While IVM failed to control Haemonchus spp. and Cooperia spp., and RBZ failed to control Coooperia spp. and Ostertagia spp., MNP achieved 100% efficacy against Haemonchus spp., Cooperia spp. and Ostertagia spp. However, a low efficacy of MNP against Oesophagostomum spp. (efficacies ranging from 22 to 74%) was observed. In conclusion, oral treatment with MNP should be considered for dealing with IVM and benzimidazole resistant nematode parasites in cattle. The work described here reports for the first time an integrated assessment of MNP pharmaco-therapeutic features and highlights the need to be considered as a highly valuable tool to manage nematode resistant to other chemical families.Fil: Cantón, Candela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Cantón, Lucila. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Lifschitz, Adrian Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Dominguez, Maria Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Torres, Juan Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Lanusse, Carlos Edmundo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Alvarez, Luis Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Ceballos, Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Ballent, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentin

Estrategias farmacológicas contra la resistencia a drogas antihelmínticas en ovinos: modulación in vivo de la glicoproteína-P en el huésped y en los parásitos resistentes

En los últimos años, un nuevo paradigma se ha incorporado al estudio farmacocinético de diversos grupos de drogas con la participación de diferentes transportadores celulares de membrana en los procesos de absorción, distribución tisular y excreción de compuestos farmacológicamente activos. De todos los transportadores celulares identificados, la glicoproteína-P (gp-P) ha sido la más estudiada. Si bien la gp-P fue inicialmente descripta por su sobreexpresión en células tumorales resistentes a múltiples drogas anticancerígenas, también se localiza en células normales de tejidos involucrados en los procesos de absorción, distribución, y excreción de fármacos (Ballent et al., 2005). Esta proteína actúa como una bomba de eflujo que es capaz de bombear una amplia gama de compuestos hacia el exterior celular por un proceso dependiente de energía. La localización específica en estos tejidos sugiere que la gp-P cumpliría un importante rol en la regulación del transporte de fármacos, modificando de este modo el comportamiento cinético y la biodisponibilidad de los mismos (Schinkel, 1997).Trabajo galardonado con el Premio Fundación Pérez Companc, versión 2011Academia Nacional de Agronomía y Veterinari

Estrategias farmacológicas contra la resistencia a drogas antihelmínticas en ovinos: modulación in vivo de la glicoproteína-P en el huésped y en los parásitos resistentes

En los últimos años, un nuevo paradigma se ha incorporado al estudio farmacocinético de diversos grupos de drogas con la participación de diferentes transportadores celulares de membrana en los procesos de absorción, distribución tisular y excreción de compuestos farmacológicamente activos. De todos los transportadores celulares identificados, la glicoproteína-P (gp-P) ha sido la más estudiada. Si bien la gp-P fue inicialmente descripta por su sobreexpresión en células tumorales resistentes a múltiples drogas anticancerígenas, también se localiza en células normales de tejidos involucrados en los procesos de absorción, distribución, y excreción de fármacos (Ballent et al., 2005). Esta proteína actúa como una bomba de eflujo que es capaz de bombear una amplia gama de compuestos hacia el exterior celular por un proceso dependiente de energía. La localización específica en estos tejidos sugiere que la gp-P cumpliría un importante rol en la regulación del transporte de fármacos, modificando de este modo el comportamiento cinético y la biodisponibilidad de los mismos (Schinkel, 1997).Trabajo galardonado con el Premio Fundación Pérez Companc, versión 2011Academia Nacional de Agronomía y Veterinari