Neurale Netzwerke der Selbst- und Fremdrepräsentation und deren Integrität bei Schizophrenie

Die erfolgreiche Teilnahme an sozialen Interaktionen innerhalb unserer Gesellschaft ist für das Überleben unerlässlich. An zugrunde liegende Prozesse muss unser Gehirn bestens angepasst sein. Allerdings gehören gestörte soziale Kognitionsfähigkeiten bei der Schizophrenie zur Kernsymptomatik (Frith, 1992). In der vorliegenden Dissertation wurden die Prozesse im Gehirn von Patienten mit Schizophrenie sowie im nicht-pathologischen Gehirn untersucht, die an sozialen Kognitions-Fähigkeiten beteiligt sind. Dazu wurden drei funktionelle Magnetresonanz-Tomographie (fMRT) Studien durchgeführt, die sich mit (1) der Wahrnehmung von Kooperation, (2) der Wahrnehmung eigener sowie fremder Handlungen und (3) der Unterscheidung eigener und fremder Handlungen beschäftigen. Die Wahrnehmung von Kooperation als Form der sozialen Interaktion wurde bisher nur selten untersucht. Zusätzlich ist bekannt, dass Betroffene ein verändertes Kooperationsverhalten zeigen (z. B. Wischniewski et al., 2009) und unter Verfolgungswahn leiden. Um einen möglichen Zusammenhang zwischen defizitärer Wahrnehmung sozialer Interaktion und der Wahnsymptomatik zu untersuchen, wurde ein fMRT Paradigma entwickelt, bei dem Videos beobachtetet wurden, bei denen zwei Darsteller kooperativ bzw. alleine Objekte manipulieren. Anschließend wurde der Zusammenhang der individuellen Ausprägung von Verfolgungswahn mit der Gehirnaktivierung untersucht. Bei Patienten mit Schizophrenie werden soziale Kognitions-Defizite oft mit einer Störung des Spiegelneuronensystems (MNS) erklärt. Dieses Netzwerk ist gleichermaßen aktiviert, wenn Handlungen beobachtet sowie selbst ausgeführt werden (z. B. Iacoboni et al., 2005). Ein einfaches fMRT-Paradigma ermöglichte die Untersuchung der Integrität des MNS bei Schizophrenie: Abwechselnd wurden Videos von Greifbewegungen beobachtet und im Anschluss wiederholt. Neben der Untersuchung von Aktivierungsunterschieden, wurden Konnektivitätsanalysen durchgeführt. Wenn „selbst“ und „fremd“ im MNS gleichermaßen abgebildet werden, bedarf es eines Kontrollsystems, das zwischen beidem unterscheiden kann, um Urheberschaftszuweisungen zu gewährleisten. Bei Patienten mit Schizophrenie gelingt dies nicht immer fehlerfrei. Es wird angenommen, das eine Störung des Efferenzkopie-Mechanismus, der motorische Handlungspläne mit sensorischen Handlungskonsequenzen auf neuraler Ebene vergleicht, dafür verantwortlich ist (z. B. Blakemore et al., 2000). Um sich der Funktionsweise dieses Prozesses anzunähern, wurde die Gehirnaktivität in Folge kontinuierlicher Greifbewegungen untersucht. Abwechselnd wurde das visuelle Feedback dieser Bewegungen zeitlich verzögert. Dies führte zu einer Diskrepanz zwischen motorischen Handlungsplänen und den wahrgenommenen sensorischen Handlungskonsequenzen. In Studie #1 konnte gezeigt werden, dass sich das Aktivierungsmuster des Netzwerks für die Kooperationswahrnehmung bei Patienten mit Schizophrenie genau entgegengesetzt zu gesunden Probanden darstellte. Teile des Kooperations-Netzwerks von Patienten zeigten geringere Aktivität im kooperativen Kontext und signifikant stärkere Aktivierung während Videoszenen ohne Kooperation. Diese Hyperaktivierung stand im Zusammenhang mit der individuellen Ausprägung des Verfolgungswahns. Mit diesen Ergebnissen können wir neue experimentelle Belege für die Theorie eines überaktivierten Mentalisierungs-Netzwerks und Hypermentalisierungs-Tendenzen (z. B. Abu-Akel & Bailey, 2000) bei Patienten mit Schizophrenie liefern. Die Ergebnisse von Studie #2 legen nahe, dass eine ausgedehnte Dyskonnektivität des MNS für soziale Defizite bei Patienten mit Schizophrenie verantwortlich ist. Solche Defizite könnten auf einem gestörten Feedback-Austausch innerhalb dieses Systems basieren. In Studie #2 wird diskutiert, ob die neue Erkenntnis einer der Hauptgründe für die verminderte soziale Funktionsfähigkeit von Patienten ist. In der dritten Studie konnte der inferiore frontale Gyrus (IFG) als potentieller Kandidat für einen Kontrollmechanismus innerhalb des MNS identifiziert werden. Bei gesunden Probanden gewährleistet er durch seine Antwortcharakteristik eine Unterscheidung zwischen „selbst“ und „nicht-selbst“. Bei Patienten war die Aktivität in diesem System allerdings in einer Art verändert, die nahelegt, dass der IFG das neurale Korrelat eines defizitären Efferenzkopie-Mechanismus darstellt. Zusätzlich war die funktionelle Konnektivität des IFG zu anderen Teilen des „Self-Monitoring“-Netzwerks vermindert, wodurch der essentielle Austausch von Abgleichssignalen zwischen motorischen und sensorischen Arealen im Gehirn beeinträchtigt sein könnte. Ein Zusammenhang zwischen den Veränderungen innerhalb dieses Netzwerks mit der Ausprägung der Ich-Störungen konnte hier gezeigt werden. Zusammenfassend könnten diese Veränderungen zu den „Self-Monitoring“-Defiziten führen, die zur Kernsymptomatik der Schizophrenie beitragen

Untersuchungen zur Biosynthese und Funktion von Tocopherol und Plastochinon im Cyanobakterium Synechocystis sp. PCC 6803

Im Gegensatz zur Situation in Höheren Pflanzen ist das Enzym 4-Hydroxyphenyl-pyruvat-Dioxygenase (HPPD) in Cyanobakterien nicht essentiell für die Plastochinon Biosynthese. Die Dhpd-Mutante des Organismus Synechocystis sp. PCC 6803 ist nicht in der Lage, Vitamin E zu synthetisieren, der Plastochinon Pool ist jedoch unverändert. Demnach besitzen Cyanobakterien die Fähigkeit Plastochinon auf einem alternativen, von der HPPD unabhängigen Weg zu synthetisieren. Zur Identifizierung von Faktoren, die die Tocopherolbiosynthese in Cyanobakterien beeinflussen, wurden Wildtypzellen des Organismus Synechocystis sp. PCC 6803 unter verschiedenen Bedingungen angezogen. Variiert wurden die Belichtungstärke, die Kohlendioxidversorgung und die Kohlenstoffquelle (photoautotrophe bzw. photo-mixotrophe Bedingungen). Bei hoher Lichtintensität und bei geringer CO2-Versorgung steigt die gemessene Tocopherolmenge. Photomixotrophes Wachstum führt zu geringeren Tocopherolgehalten verglichen mit photoautotrophem Wachstum. Im Zuge der Untersuchungen konnte unter photoautotrophen Bedingungen eine homoploide Dsll0418-Mutante erzeugt werden. Im Widerspruch zu Angaben in der Literatur ist das Ausschalten dieses Genes unter photomixotrophen Bedingungen nicht letal, und der Einfluss sowohl auf die Tocopherol- als auch auf die Plastochinonmenge in der Zelle zu vernachlässigen. Die Tocopherol defiziente Mutante Dslr0090, in der die HPPD ausgeschaltet ist, zeigte eine geringere Stabilität des Photosystems II im Vergleich zum Wildtyp bei Einstrahlung hoher Lichtintensitäten. Mittels Immunoblot-Analysen wurde dargestellt, dass der D1-Protein Turnover in der Dhpd im Lichtstress gestört ist. Anhand mit Histidinresten markierter Mutanten konnten weitere Immunoblot-Analysen die g-Tocopherol-Methyltransferase in der Plasmamembran und die SLL0418 sowohl in der Plasma- als auch in der Thylakoidmembran nachweisen. Datenbankrecherchen ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen dem Vor-handensein von Orthologen der an der Synthese beteiligten Enzyme mit der Tat-sache, dass das entsprechende Cyanobakterium Tocopherol enthält. Des weiteren zeigten sich Hinweise auf die katalytische Promiskuität der beteiligten Methyl-transferasen. Der Vergleich vollständiger Genome von Cyanobakterien resultierte in einer Liste von Genen, die entweder ausschließlich in Tocopherol synthetisierenden oder ausschließlich in Tocopherol freien Cyanobakterien vorkommen.In contrast to the situation in higher plants the deletion of the gene encoding 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (hpd) in Synechocystis sp. PCC 6803 leads to a tocopherol lacking mutant without affecting the plastoquinone biosynthesis. Cyanobacteria are able to synthesize plastoquinone in an alternative way, which is independent of the enzyme HPPD. To identify influences on tocopherol biosynthesis in cyanobacteria, wildtype cells of Synechocystis sp. PCC 6803 were grown under several conditions. They differed towards light intensity, carbon dioxid supply and carbon source (photoautotrophic or photomixotrophic conditions). The tocopherol levels in wild type cells increase under higher light conditions and low carbon dioxide supply. Photomixotrophic growth lead to lower vitamin E amounts in cells compared to those grown photoautotrophically. It was possible to segregate a homozygous Δsll0418 mutant under photoautotrophic conditions. In contrast to former suggestions in the literature the deletion of this gene is not letal under photomixotrophic conditions and the influence on tocopherol and plastoquinone amounts is diminutive. The tocopherol deficient mutant Dslr0090, lacking the enzyme HPPD, showed reduced stability of photosystem II compared to wildtype under high light intensities. Immunoblot-analysis demonstrated a disturbed D1-protein turnover of the Dhpd under light stress. On behalf of his-tagged mutants further immunoblot-analysis could detect the g-tocopherol-methyltransferase in plasmamembrane and SLL0418 in plasma- as well as in thylakoidmembrane. Databank research lead to direct correlation between existing orthologs of enzymes involved in synthesis with the fact, that the according cyanobacteria contained tocopherol. Futhermore it gave hints for the catalytic promiscuity of methyltrans-ferases. The comparison of complete cyanobacteria genoms provided a list of genes, which exclusively exist in cyanobacteria containing tocopherol or such that does not contain tocopherol

The role of the cerebellum in adaptation: ALE meta‐analyses on sensory feedback error

It is widely accepted that unexpected sensory consequences of self‐action engage the cerebellum. However, we currently lack consensus on where in the cerebellum, we find fine‐grained differentiation to unexpected sensory feedback. This may result from methodological diversity in task‐based human neuroimaging studies that experimentally alter the quality of self‐generated sensory feedback. We gathered existing studies that manipulated sensory feedback using a variety of methodological approaches and performed activation likelihood estimation (ALE) meta‐analyses. Only half of these studies reported cerebellar activation with considerable variation in spatial location. Consequently, ALE analyses did not reveal significantly increased likelihood of activation in the cerebellum despite the broad scientific consensus of the cerebellum's involvement. In light of the high degree of methodological variability in published studies, we tested for statistical dependence between methodological factors that varied across the published studies. Experiments that elicited an adaptive response to continuously altered sensory feedback more frequently reported activation in the cerebellum than those experiments that did not induce adaptation. These findings may explain the surprisingly low rate of significant cerebellar activation across brain imaging studies investigating unexpected sensory feedback. Furthermore, limitations of functional magnetic resonance imaging to probe the cerebellum could play a role as climbing fiber activity associated with feedback error processing may not be captured by it. We provide methodological recommendations that may guide future studies

Neurale Netzwerke der Selbst- und Fremdrepräsentation und deren Integrität bei Schizophrenie

Die erfolgreiche Teilnahme an sozialen Interaktionen innerhalb unserer Gesellschaft ist für das Überleben unerlässlich. An zugrunde liegende Prozesse muss unser Gehirn bestens angepasst sein. Allerdings gehören gestörte soziale Kognitionsfähigkeiten bei der Schizophrenie zur Kernsymptomatik (Frith, 1992). In der vorliegenden Dissertation wurden die Prozesse im Gehirn von Patienten mit Schizophrenie sowie im nicht-pathologischen Gehirn untersucht, die an sozialen Kognitions-Fähigkeiten beteiligt sind. Dazu wurden drei funktionelle Magnetresonanz-Tomographie (fMRT) Studien durchgeführt, die sich mit (1) der Wahrnehmung von Kooperation, (2) der Wahrnehmung eigener sowie fremder Handlungen und (3) der Unterscheidung eigener und fremder Handlungen beschäftigen. Die Wahrnehmung von Kooperation als Form der sozialen Interaktion wurde bisher nur selten untersucht. Zusätzlich ist bekannt, dass Betroffene ein verändertes Kooperationsverhalten zeigen (z. B. Wischniewski et al., 2009) und unter Verfolgungswahn leiden. Um einen möglichen Zusammenhang zwischen defizitärer Wahrnehmung sozialer Interaktion und der Wahnsymptomatik zu untersuchen, wurde ein fMRT Paradigma entwickelt, bei dem Videos beobachtetet wurden, bei denen zwei Darsteller kooperativ bzw. alleine Objekte manipulieren. Anschließend wurde der Zusammenhang der individuellen Ausprägung von Verfolgungswahn mit der Gehirnaktivierung untersucht. Bei Patienten mit Schizophrenie werden soziale Kognitions-Defizite oft mit einer Störung des Spiegelneuronensystems (MNS) erklärt. Dieses Netzwerk ist gleichermaßen aktiviert, wenn Handlungen beobachtet sowie selbst ausgeführt werden (z. B. Iacoboni et al., 2005). Ein einfaches fMRT-Paradigma ermöglichte die Untersuchung der Integrität des MNS bei Schizophrenie: Abwechselnd wurden Videos von Greifbewegungen beobachtet und im Anschluss wiederholt. Neben der Untersuchung von Aktivierungsunterschieden, wurden Konnektivitätsanalysen durchgeführt. Wenn „selbst“ und „fremd“ im MNS gleichermaßen abgebildet werden, bedarf es eines Kontrollsystems, das zwischen beidem unterscheiden kann, um Urheberschaftszuweisungen zu gewährleisten. Bei Patienten mit Schizophrenie gelingt dies nicht immer fehlerfrei. Es wird angenommen, das eine Störung des Efferenzkopie-Mechanismus, der motorische Handlungspläne mit sensorischen Handlungskonsequenzen auf neuraler Ebene vergleicht, dafür verantwortlich ist (z. B. Blakemore et al., 2000). Um sich der Funktionsweise dieses Prozesses anzunähern, wurde die Gehirnaktivität in Folge kontinuierlicher Greifbewegungen untersucht. Abwechselnd wurde das visuelle Feedback dieser Bewegungen zeitlich verzögert. Dies führte zu einer Diskrepanz zwischen motorischen Handlungsplänen und den wahrgenommenen sensorischen Handlungskonsequenzen. In Studie #1 konnte gezeigt werden, dass sich das Aktivierungsmuster des Netzwerks für die Kooperationswahrnehmung bei Patienten mit Schizophrenie genau entgegengesetzt zu gesunden Probanden darstellte. Teile des Kooperations-Netzwerks von Patienten zeigten geringere Aktivität im kooperativen Kontext und signifikant stärkere Aktivierung während Videoszenen ohne Kooperation. Diese Hyperaktivierung stand im Zusammenhang mit der individuellen Ausprägung des Verfolgungswahns. Mit diesen Ergebnissen können wir neue experimentelle Belege für die Theorie eines überaktivierten Mentalisierungs-Netzwerks und Hypermentalisierungs-Tendenzen (z. B. Abu-Akel & Bailey, 2000) bei Patienten mit Schizophrenie liefern. Die Ergebnisse von Studie #2 legen nahe, dass eine ausgedehnte Dyskonnektivität des MNS für soziale Defizite bei Patienten mit Schizophrenie verantwortlich ist. Solche Defizite könnten auf einem gestörten Feedback-Austausch innerhalb dieses Systems basieren. In Studie #2 wird diskutiert, ob die neue Erkenntnis einer der Hauptgründe für die verminderte soziale Funktionsfähigkeit von Patienten ist. In der dritten Studie konnte der inferiore frontale Gyrus (IFG) als potentieller Kandidat für einen Kontrollmechanismus innerhalb des MNS identifiziert werden. Bei gesunden Probanden gewährleistet er durch seine Antwortcharakteristik eine Unterscheidung zwischen „selbst“ und „nicht-selbst“. Bei Patienten war die Aktivität in diesem System allerdings in einer Art verändert, die nahelegt, dass der IFG das neurale Korrelat eines defizitären Efferenzkopie-Mechanismus darstellt. Zusätzlich war die funktionelle Konnektivität des IFG zu anderen Teilen des „Self-Monitoring“-Netzwerks vermindert, wodurch der essentielle Austausch von Abgleichssignalen zwischen motorischen und sensorischen Arealen im Gehirn beeinträchtigt sein könnte. Ein Zusammenhang zwischen den Veränderungen innerhalb dieses Netzwerks mit der Ausprägung der Ich-Störungen konnte hier gezeigt werden. Zusammenfassend könnten diese Veränderungen zu den „Self-Monitoring“-Defiziten führen, die zur Kernsymptomatik der Schizophrenie beitragen