Synthesis of bioorganometallic nanomolar-potent CB2agonists containing a ferrocene unit

A small library of ferrocene-containing amides has been synthesized using standard amide coupling chemistry with ferrocenylamine. Ferrocene analogues of known bioactive adamantylamides were shown to be effective cannabinoid receptor (CB1 and CB2) agonists, displaying, in many cases, single-digit nanomolar potency. Three final ferrocene-containing derivatives have been characterized in the solid state by X-ray crystallography and display intramolecular hydrogen bonding of the type NH---C═O. N-Methylation of the amide, confirmed by X-ray crystallography, leads to both loss of hydrogen bonding and biological activity

Development of new CB2-selective ligands and FAAH inhibitors in the treatment of inflammatory bowel diseases

Des études récentes ont montré que l'anandamide, le principal ligand endogène des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2, possède des effets analgésiques, antidépresseurs et anti-inflammatoires. Dans la perspective de traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), notre approche a été de développer de nouveaux ligands sélectifs du récepteur CB2 permettant de moduler l’inflammation sans provoquer d’effets secondaires centraux, et de nouveaux inhibiteurs de la principale enzyme du métabolisme de l’anandamide, la fatty acid amide hydrolase (FAAH). Ainsi, sur la base des travaux antérieurs de notre groupe, une nouvelle série d’agonistes sélectifs du récepteur CB2 et deux nouvelles séries d'inhibiteurs de FAAH s’articulant autour de plusieurs hétérocycles différents ont été conçues, synthétisées et évaluées pour leur activité biologique. Les résultats pharmacologiques ont révélé des affinités sélectives pour le récepteur CB2 et des activités inhibitrices de la FAAH pour certains composés. Ces travaux ont permis d'établir des relations structure-activité essentielles pour la conception d’agoniste CB2 mais aussi pour la conception de composés prometteurs à double activités: agonistes CB2 / inhibiteurs FAAH. Enfin, deux composés agonistes sélectifs CB2 ont été évalués pour leurs propriétés anti-inflammatoires au niveau intestinal sur modèle murin de colite induite au DSS.Recent investigations showed that anandamide, the main endogenous ligand of CB1 and CB2 cannabinoid receptors, possesses analgesic, antidepressant and anti-inflammatory effects. In the perspective to treat inflammatory bowel disease (IBD), our approach was to develop new CB2-selective ligands which are able to modulate inflammation without triggering psychotropic effects, and new inhibitors of the main anandamide-degradation enzyme, the fatty acid amide hydrolase (FAAH). Therefore, based on previous works in our group, a new series of CB2-selective agonists and two new series of FAAH inhibitors based on different scaffolds was designed, synthesized and evaluated for their biological activity. The pharmacological results showed CB2-selective agonist activities and FAAH-inhibitory activities for some compounds. This work helped to establish essential structure-activity relationships for the design of CB2-selective agonist but also for the design of promising multitarget compounds: CB2 agonists / FAAH inhibitors. Finally, two CB2-selective agonist compounds were evaluated for their anti-inflammatory properties on DSS-induced colitis mouse model

Développement de nouveaux ligands sélectifs des récepteurs CB2 et de nouveaux inhibiteurs de la FAAH dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Recent investigations showed that anandamide, the main endogenous ligand of CB1 and CB2 cannabinoid receptors, possesses analgesic, antidepressant and anti-inflammatory effects. In the perspective to treat inflammatory bowel disease (IBD), our approach was to develop new CB2-selective ligands which are able to modulate inflammation without triggering psychotropic effects, and new inhibitors of the main anandamide-degradation enzyme, the fatty acid amide hydrolase (FAAH). Therefore, based on previous works in our group, a new series of CB2-selective agonists and two new series of FAAH inhibitors based on different scaffolds was designed, synthesized and evaluated for their biological activity. The pharmacological results showed CB2-selective agonist activities and FAAH-inhibitory activities for some compounds. This work helped to establish essential structure-activity relationships for the design of CB2-selective agonist but also for the design of promising multitarget compounds: CB2 agonists / FAAH inhibitors. Finally, two CB2-selective agonist compounds were evaluated for their anti-inflammatory properties on DSS-induced colitis mouse model.Des études récentes ont montré que l'anandamide, le principal ligand endogène des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2, possède des effets analgésiques, antidépresseurs et anti-inflammatoires. Dans la perspective de traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), notre approche a été de développer de nouveaux ligands sélectifs du récepteur CB2 permettant de moduler l’inflammation sans provoquer d’effets secondaires centraux, et de nouveaux inhibiteurs de la principale enzyme du métabolisme de l’anandamide, la fatty acid amide hydrolase (FAAH). Ainsi, sur la base des travaux antérieurs de notre groupe, une nouvelle série d’agonistes sélectifs du récepteur CB2 et deux nouvelles séries d'inhibiteurs de FAAH s’articulant autour de plusieurs hétérocycles différents ont été conçues, synthétisées et évaluées pour leur activité biologique. Les résultats pharmacologiques ont révélé des affinités sélectives pour le récepteur CB2 et des activités inhibitrices de la FAAH pour certains composés. Ces travaux ont permis d'établir des relations structure-activité essentielles pour la conception d’agoniste CB2 mais aussi pour la conception de composés prometteurs à double activités: agonistes CB2 / inhibiteurs FAAH. Enfin, deux composés agonistes sélectifs CB2 ont été évalués pour leurs propriétés anti-inflammatoires au niveau intestinal sur modèle murin de colite induite au DSS

Développement de nouveaux ligands sélectifs des récepteurs CB2 et de nouveaux inhibiteurs de la FAAH dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Des études récentes ont montré que l'anandamide, le principal ligand endogène des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2, possède des effets analgésiques, antidépresseurs et anti-inflammatoires. Dans la perspective de traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), notre approche a été de développer de nouveaux ligands sélectifs du récepteur CB2 permettant de moduler l inflammation sans provoquer d effets secondaires centraux, et de nouveaux inhibiteurs de la principale enzyme du métabolisme de l anandamide, la fatty acid amide hydrolase (FAAH). Ainsi, sur la base des travaux antérieurs de notre groupe, une nouvelle série d agonistes sélectifs du récepteur CB2 et deux nouvelles séries d'inhibiteurs de FAAH s articulant autour de plusieurs hétérocycles différents ont été conçues, synthétisées et évaluées pour leur activité biologique. Les résultats pharmacologiques ont révélé des affinités sélectives pour le récepteur CB2 et des activités inhibitrices de la FAAH pour certains composés. Ces travaux ont permis d'établir des relations structure-activité essentielles pour la conception d agoniste CB2 mais aussi pour la conception de composés prometteurs à double activités: agonistes CB2 / inhibiteurs FAAH. Enfin, deux composés agonistes sélectifs CB2 ont été évalués pour leurs propriétés anti-inflammatoires au niveau intestinal sur modèle murin de colite induite au DSS.Recent investigations showed that anandamide, the main endogenous ligand of CB1 and CB2 cannabinoid receptors, possesses analgesic, antidepressant and anti-inflammatory effects. In the perspective to treat inflammatory bowel disease (IBD), our approach was to develop new CB2-selective ligands which are able to modulate inflammation without triggering psychotropic effects, and new inhibitors of the main anandamide-degradation enzyme, the fatty acid amide hydrolase (FAAH). Therefore, based on previous works in our group, a new series of CB2-selective agonists and two new series of FAAH inhibitors based on different scaffolds was designed, synthesized and evaluated for their biological activity. The pharmacological results showed CB2-selective agonist activities and FAAH-inhibitory activities for some compounds. This work helped to establish essential structure-activity relationships for the design of CB2-selective agonist but also for the design of promising multitarget compounds: CB2 agonists / FAAH inhibitors. Finally, two CB2-selective agonist compounds were evaluated for their anti-inflammatory properties on DSS-induced colitis mouse model.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

A rapid route for the preparation of pyrimido[5,4-d]- and pyrido[3,2-d]oxazole

Starting from a 5-amino-2-phenyloxazole-4-carbonitrile building block 3, obtained by reaction of benzoyl chloride (1) and aminomalononitrile p-toluenesulfonate (2), a large range of molecules were synthesized in one or two steps. A total of seven pyrimido[5,4-d]oxazoles 5(a–d)–8 and four pyrido[3,2-d]oxazoles 9–12 have been synthesized. Moreover, synthetic procedures have been adapted to overcome the instability of the oxazole ring

3-Carboxamido-5-aryl-isoxazoles as new CB2 agonists for the treatment of colitis.

Recent investigations showed that anandamide, the main endogenous ligand of CB1 and CB2 cannabinoid receptors, possesses analgesic, antidepressant and anti-inflammatory effects. In the perspective to treat inflammatory bowel disease (IBD), our approach was to develop new selective CB2 receptor agonists without psychotropic side effects associated to CB1 receptors. In this purpose, a new series of 3-carboxamido-5-aryl-isoxazoles, never described previously as CB2 receptor agonists, was designed, synthesized and evaluated for their biological activity. The pharmacological results have identified great selective CB2 agonists with in vivo anti-inflammatory activity in a DSS-induced acute colitis mouse model

3-Carboxamido-5-aryl-isoxazoles as new CB2 agonists for the treatment of colitis

Recent investigations showed that anandamide, the main endogenous ligand of CB1 and CB2 cannabinoid receptors, possesses analgesic, antidepressant and anti-inflammatory effects. In the perspective to treat inflammatory bowel disease (IBD), our approach was to develop new selective CB2 receptor agonists without psychotropic side effects associated to CB1 receptors. In this purpose, a new series of 3-carboxamido-5-aryl-isoxazoles, never described previously as CB2 receptor agonists, was designed, synthesized and evaluated for their biological activity. The pharmacological results have identified great selective CB2 agonists with in vivo anti-inflammatory activity in a DSS-induced acute colitis mouse model