Tholen malliin perustuvan polarisoituvan voimakentän sähköstatiikka

Molecular dynamics (MD) simulations are widely used in the modeling of biomolecules because these models are able to provide information on those properties of biological systems which are hard to study by experimental means. The increase in computational power has provided the means to simulate more complex systems, but has also introduced both the possibility and the requirement to improve the force fields the simulations are based on. At present, electrostatic interactions in the common MD force fields are represented as interactions between fixed partial charges. The downside is that these charges cannot accurately reflect the dependence of a charge distribution on the state of the system nor can they respond to fluctuations in the electric field due to molecular motion. For this, one should explicitly include the effect polarizability into the force field. In this thesis, ways of parametrizing the electrostatics of a polarizable force field have been studied. It was examined how three different point charge fitting methods, MK, CHELPG, and RESP, and two multipole algorithms, DMA and GMM, perform when intra molecular polarizability contributions are self-consistently removed from the fitting done in the parametrization process. To this end, the different methods are combined with the induced point dipole model by Thole. MK and RESP were determined to be the most promising candidates for polarizable force field parametrization at the moment. They provide a good compromise between accuracy and computational efficiency not to mention the ease of force field implementation. To our surprise, DMA multipoles up to octupoles were required to reach the same level of accuracy. The applicability of GMM is hindered by the convergence issues that arose when GMM was combined with the Thole model. Also, the functional forms of the electric interactions resulting from the GMM multipoles makes it less appealing for force field purposes.Molekyylidynamiikkasimulaatiot (MD) ovat nykyään laajalti käytössä biomolekyylien mallintamisessa, koska ne pystyvät antamaan tietoa niistä biologisten systeemien ominaisuuksista, joita on hankala tutkia kokeellisesti. Laskentakapasiteetin kasvaminen on mahdollistanut yhä monimutkaisempien systeemien simuloimisen, mutta myös luonut sekä tilaisuuden että tarpeen simulaatioiden perustana olevien voimakenttien kehittämiseen. Tällä hetkellä sähköisiä vuorovaikutuksia mallinnetaan käytetyimmissä MD-voimakentissä pistevarauksilla. Nämä pistevaraukset eivät kuitenkaan pysty kuvaamaan oikein varausjakauman riippuvuutta systeemin tilasta, eivätkä ne pysty reagoimaan molekyylien liikkeestä johtuvaan sähkökentän vaihteluun. Tämä voitaisiin saavuttaa lisäämällä voimakenttään erillinen kuvaus polarisoituvuudelle. Tässä työssä on tutkittu miten polarisoituvan voimakentän sähköiset vuorovaikutukset tulisi parametrisoida. Tutkimuksessa yhdistettiin kolme erilaista menetelmää sovittaa pistevarauksia, MK, CHELPG ja RESP, ja kaksi multipolialgoritmia, DMA ja GMM, molekyylien polarisaatioita kuvaavaan Tholen malliin. Tämä tehtiin, jotta molekyylin sisäisen polarisoituvuuden osuus voitaisiin poistaa varausten/multipolien sovitusprosessista, ja nämä sähköiset termit esittää voimakentässä erikseen. MK ja RESP todettiin sopivimmiksi menetelmiksi voimakenttien parametrisointiin. Ne tarjoavat hyvän kompromissin tarkkuuden ja tehokkuuden välillä, ja ovat suhteellisen helppoja soveltaa voimakenttiin. Yllättävä tulos oli se, että hyvin korkean asteen DMA-multipoleja tarvittiin, jotta päästiin näiden varausmenetelmien kanssa samaan tarkkuuteen. GMMn -soveltuvuuden parametrisointiin vaarantavat suppenemisongelmat, joita kohdattiin kun GMM yhdistettiin Tholen malliin. Lisäksi GMM-multipolien sähköisten vuorovaikutuksien funktionaaliset muodot ovat hankalia voimakenttäsovelluksen kannalta

Using Open Data to Rapidly Benchmark Biomolecular Simulations : Phospholipid Conformational Dynamics

Molecular dynamics (MD) simulations are widely used to monitor time-resolved motions of biomacromolecules, although it often remains unknown how closely the conformational dynamics correspond to those occurring in real life. Here, we used a large set of open-access MD trajectories of phosphatidylcholine (PC) lipid bilayers to benchmark the conformational dynamics in several contemporary MD models (force fields) against nuclear magnetic resonance (NMR) data available in the literature: effective correlation times and spin-lattice relaxation rates. We found none of the tested MD models to fully reproduce the conformational dynamics. That said, the dynamics in CHARMM36 and Slipids are more realistic than in the Amber Lipid14, OPLS-based MacRog, and GROMOS-based Berger force fields, whose sampling of the glycerol backbone conformations is too slow. The performance of CHARMM36 persists when cholesterol is added to the bilayer, and when the hydration level is reduced. However, for conformational dynamics of the PC headgroup, both with and without cholesterol, Slipids provides the most realistic description because CHARMM36 overestimates the relative weight of similar to 1 ns processes in the headgroup dynamics. We stress that not a single new simulation was run for the present work. This demonstrates the worth of open-access MD trajectory databanks for the indispensable step of any serious MD study: benchmarking the available force fields. We believe this proof of principle will inspire other novel applications of MD trajectory databanks and thus aid in developing biomolecular MD simulations into a true computational microscope-not only for lipid membranes but for all biomacromolecular systems.Peer reviewe

Emerging Era of Biomolecular Membrane Simulations: Automated Physically-Justified Force Field Development and Quality-Evaluated Databanks

Peer reviewe

Headgroup Structure and Cation Binding in Phosphatidylserine Lipid Bilayers

Phosphatidylserine (PS) is a negatively charged lipid type commonly found in eukaryotic membranes, where it interacts with proteins via nonspecific electrostatic interactions as well as via specific binding. Moreover, in the presence of calcium ions, PS lipids can induce membrane fusion and phase separation. Molecular details of these phenomena remain poorly understood, partly because accurate models to interpret the experimental data have not been available. Here we gather a set of previously published experimental NMR data of C-H bond order parameter magnitudes, vertical bar S-CH vertical bar, for pure PS and mixed PS:PC (phosphatidylcholine) lipid bilayers and augment this data set by measuring the signs of S-CH in the PS headgroup using S-DROSS solid-state NMR spectroscopy. The augmented data set is then used to assess the accuracy of the PS headgroup structures in, and the cation binding to, PS-containing membranes in the most commonly used classical molecular dynamics (MD) force fields including CHARMM36, Lipidl7, MacRog, Slipids, GROMOS-CKP, Berger, and variants. We show large discrepancies between different force fields and that none of them reproduces the NMR data within experimental accuracy. However, the best MD models can detect the most essential differences between PC and PS headgroup structures. The cation binding affinity is not captured correctly by any of the PS force fields-an observation that is in line with our previous results for PC lipids. Moreover, the simulated response of the PS headgroup to bound ions can differ from experiments even qualitatively. The collected experimental data set and simulation results will pave the way for development of lipid force fields that correctly describe the biologically relevant negatively charged membranes and their interactions with ions. This work is part of the NMRlipids open collaboration project (nmrlipids.blogspot.fi).Peer reviewe

Polyelektrolyyttien vuorovaikutukset suolaliuoksessa tietokonesimulaatioihin pohjautuen

Charged polymers, polyelectrolytes (PEs), are versatile synthetic materials with applications ranging from water treatment to fuel cells. PEs are abundant also in nature as many biological macromolecules, most notably DNA, are charged polymers. A characteristic property of PEs is that oppositely charged PEs attract and readily form complexes with each other, or other charged molecules and surfaces. This ability to complex is the basis of many applications of PEs. It can be utilized to build up thin, multilayered films consisting of up to hundreds of layers of oppositely charged PEs. Another application of PE complexation is in gene therapy, where DNA-polycation complexes can be used as means of delivering the genetic material into a cell. PE complexation is sensitive to the presence of additional salt. Salt can e.g. speed up the equilibration of PE complexes and dissolve polyelectrolyte multilayers. This thesis aims to elucidate the mechanisms through which salt affects PE interactions in complexation. This is done by using both all-atom molecular dynamics (MD) simulations of PE complexes and Monte Carlo simulations of a simplified model where the opposite charge PEs are modelled as rigid, charged rods. The MD simulations of this thesis demonstrate how salt dissolves a DNA-polycation complex by breaking the PE-PE contacts, and explain why multivalent ions are more effective in dissolving the complex compared to monovalent ions. The connection between the polyanion-polycation charge ratio in the complex and the complex behavior in salt is also investigated. Decreasing the polycation charge density seems to destabilize complexes in salt solutions.The MC simulations are used to extensively map out the interactions of oppositely charged PEs as function of salt concentration, salt valency, and PE charge ratio. Two mechanism leading to repulsion between oppositely charged rods are discovered: asymmetric overcharging and repulsion due to osmotic contributions. The latter is accompanied by a formation of a double minimum in the free energy landscape of the two approaching, oppositely charged rods. The location and depth of the secondary minimum are affected by salt concentration, salt type and the ratio of rod charges. The results thus suggest ways of tuning the interactions in PE systems by controlling the PE charges and the salt content of the solution. The findings of this thesis can be used to better understand and design materials based on PE complexation, such as the polycationic DNA carriers. In addition, this thesis presents a methodological advance related to the modelling of electrostatics in simulations. This novel modification of the Ewald summation enables more efficient simulations of charged, cylindrical macromolecules and facilitates the comparison of the simulation results to approximate theories utilizing similar geometries.Varatut polymeerit, polyelektrolyytit (PE), ovat monipuolisia synteettisiä materiaaleja, joita käytetään mm. veden käsittelyssä. Polyelektrolyyttejä esiintyy myös luonnossa ja monet biologiset makromolekyylit, kuten DNA, ovat varattuja polymeerejä. Vastakkaisesti varatut polymeerit muodostavat komplekseja keskenään ja PE:t voivat kompleksoitua myös muiden varattujen molekyylien ja pintojen kanssa. Monet polyelektrolyyttien sovellutukset perustuvat tälle ominaisuudelle: PE-kompleksaation avulla voidaan mm. rakentaa ohutkalvoja, jotka koostuvat kymmenistä tai sadoista vastakkaisvarauksisista polymeerikerroksista. Kompleksaatiota voidaan hyödyntää myös geeniterapiassa, missä polykationi-DNA -komplekseja käytetään geenien kuljetuksessa soluun. PE-kompleksit ovat herkkiä ylimääräisten ionien, suolan, läsnäololle liuoksessa. Suola voi mm. nopeuttaa PE-kompleksien tasapainottumista ja hajottaa PE-ohutkalvoja. Tämän työn tarkoitus on selvittää molekyylidynamiikkasimulaatioiden (MD) sekä Monte Carlo (MC) simulaatioiden avulla mekanismeja, joiden kautta suola vaikuttaa PE-vuorovaikutuksiin. MD-simulaatioissa käytetään kemiallisesti realistista mallia kun taas MC-simulaatioissa hyödynnetään yksinkertaistettua mallia, jossa PE:t kuvataan jäykkinä, vastakkaisesti varattuina tankoina. Tässä työssä tehdyt MD-simulaatiot demonstroivat, miten ionit hajottavat DNA-polykationikompleksit katkaisemalla PE-PE sidokset, ja selittävät miksi moniarvoiset ionit tekevät tämän tehokkaammin kuin yksiarvoiset ionit. Myös polykationi-polyanioni -varaussuhteen vaikutusta kompleksin stabiilisuuteen suolassa tutkittiin MD:n avulla. Alhainen polykationin varaustiheys näyttää johtavan PE-PE -kompleksin destabilisoitumiseen suolaliuoksissa. MC-simulaatioiden ja yksinkertaistetun mallin avulla puolestaan kartoitettiin kattavasti suolan määrän, suolan valenssin sekä polyelektrolyyttien varauksien vaikutusta PE-vuorovaikutuksiin. Simulaatioissa löydettiin kaksi mekanismia, jotka aiheuttavat repulsion vastakkaisesti varattujen tankojen välille: asymmetrinen ylivarautuminen ja osmoottinen repulsio. Jälkimmäisessä tapauksessa lähestyvien tankojen vapaaenergiakäyriin syntyy uusi, sekundäärinen minimi, jonka sijaintiin ja syvyyteen voidaan vaikuttaa suolan pitoisuutta sekä ionityyppiä ja PE:n varauksia muuntelemalla. Tulokset täten kertovat miten PE-vuorovaikutuksia voidaan näiden muuttujien avulla säädellä halutun laisiksi. Väitöskirjan tulokset auttavat paremmin ymmärtämään ja suunnittelemaan PE-kompleksaatioon perustuvia materiaaleja, kuten geeniterapiassa käytettäviä komplekseja. Väitöskirjatutkimuksessa luotiin myös muunnelma elektrostatiikan mallintamiseen käytetystä Ewald-summauksesta. Tämä muunnelma tehostaa sylinterimäisten, varattujen makromolekyylien mallintamista, ja simulaatiotulosten vertailua samankaltaisiin malleihin perustuviin teorioihin

Chemistry specificity of DNA-polycation complex salt response: A simulation study of DNA, polylysine and polyethyleneimine

Peer reviewe