Rôle de la protéine KIAA1199 dans la myélinisation et la plasticité des cellules de Schwann

Les cellules de Schwann, cellules gliales du système nerveux périphérique, sont responsables de la formation des gaines de myéline, indispensables pour une conduction nerveuse efficace, et participent à la protection de l’intégrité des axones. En plus de leur fonction majeure dans la physiologie normale des nerfs périphériques, elles jouent un rôle clé pour la réparation dans de nombreuses pathologies. Les cellules de Schwann matures sont effet des cellules très plastiques, capables de se reprogrammer pour coordonner la régénération, notamment après lésion de nerf périphérique. La compréhension des mécanismes moléculaires régulant la myélinisation et les fonctions réparatrices des cellules de Schwann est essentielle dans le but de développer des thérapies stimulant la régénération dans différentes neuropathies périphériques. La protéine KIAA1199, surtout connue pour ses fonctions dans de nombreux types de cancers et potentiellement dans d’autres pathologies telles que l’arthrite ou la surdité, a récemment été démontrée comme requise pour la stabilité et la signalisation des membres de la famille ErbB. Or, la voie de signalisation NRG1/ErbB est déterminante pour le développement et la plasticité des cellules de Schwann. L’objectif de ce travail de thèse était donc d’investiguer l’implication potentielle de KIAA1199 dans ces paramètres.Nous avons démontré dans la lignée MSC80 et dans des cultures primaires de cellules de Schwann que l’expression de gènes pro-myélinisants est augmentée et que celles de gènes impliqués dans la dédifférenciation des cellules de Schwann ou leurs fonctions réparatrices est diminuée lorsque Kiaa1199 est inactivé. A l’aide de souris transgéniques, nous avons également révélé que la diminution de KIAA1199 dans les cellules de Schwann ne semble pas impacter la formation des gaines de myéline ni leur maintenance mais qu’elle altère leur dégradation ex vivo et après section du nerf sciatique. De plus, elle facilite la myélinisation dans des explants de DRG et la remyélinisation après compression du nerf sciatique. Au niveau mécanistique, nos analyses par Western blotting indiquent que KIAA1199 est nécessaire pour la phosphorylation des kinases MEK et ERK, dépendante de la NRG1, dans des cultures primaires de cellules de Schwann et dans les MSC80. De plus, l’étude transcriptomique globale sur ces dernières a révélé différentes signatures en rapport avec cette voie. L’ensemble de nos résultats suggère donc que KIAA1199 participe à la régulation de la dédifférenciation des cellules de Schwann en modulant la signalisation MEK/ERK induite par la NRG1

Molecular Mechanisms Involved in Schwann Cell Plasticity

Schwann cell incredible plasticity is a hallmark of the utmost importance following nerve damage or in demyelinating neuropathies. After injury, Schwann cells undergo dedifferentiation before redifferentiating to promote nerve regeneration and complete functional recovery. This review updates and discusses the molecular mechanisms involved in the negative regulation of myelination as well as in the reprogramming of Schwann cells taking place early following nerve lesion to support repair. Significant advance has been made on signaling pathways and molecular components that regulate SC regenerative properties. These include for instance transcriptional regulators such as c-Jun or Notch, the MAPK and the Nrg1/ErbB2/3 pathways. This comprehensive overview ends with some therapeutical applications targeting factors that control Schwann cell plasticity and highlights the need to carefully modulate and balance this capacity to drive nerve repair