In vivo 212Pb/212Bi generator using indium-DTPA-tagged liposomes

International audienceIndium-DTPA-tagged liposomes were studied in the present work as carriers of in vivo 212Pb / 212Bi generator to be used in targeted alpha therapy. The liposomal uptake of 212Pb, into preformed liposomes, was investigated using different lipophilic chelate (DCP, 2,3-dimercapto-1-propanol (BAL), sodium acetate, and A23187), as a function of various parameters (temperature, concentrations of lipids, Pb, DTPA,...) with 212Pb as a tracer. Different formulations of liposomes were tested to evaluate the radiolabeling efficiency. No complexing agent was necessary for the passage of Pb2+ through the membrane. It occurs naturally via a partial permeability of the lipid bilayer which increases with the temperature. A complexing agent (DTPA) appears necessary to concentrate Pb in the internal compartment of the liposomes. Conditions were found (T = 65°C, internal DTPA concentration of 0.025 M, pH 7.4, ...) yielding a high and rapid uptake of 212Pb in liposomes. The protocol established provides a novel method for the efficient entrapment of about 2-3 Pb atoms per liposome with a yield of 75% in conditions relevant for nuclear medicine

Contribution of [64Cu]-ATSM PET in molecular imaging of tumour hypoxia compared to classical [18F]-MISO — a selected review

During the carcinogenesis process, tumour cells often have a more rapid proliferation potential than cells that participate in blood capillary formation by neoangiogenesis. As a consequence of the poorly organized vasculature of various solid tumours, a limited oxygen delivery is observed. This hypoxic mechanism frequently occurs in solid cancers and can lead to therapeutic resistance. The present selected literature review is focused on the comparison of two positron emitting radiopharmaceuticals agents, which are currently leaders in tumour hypoxia imaging by PET. {18F}-fluoromisonidazole (= FMISO) is most commonly used as an investigational PET agent with an investigational new drug exemption from the FDA, while {64Cu}-diacetyl-bis(N4-methylthiosemicarbazone) (64Cu-ATSM) has been presented as an alternative radiopharmaceutical not yet readily available. The comparison of these two radiopharmaceutical agents is particularly focused on isotope properties, radiopharmaceutical labelling process, pharmacological mechanisms, dosimetry data in patients, and clinical results in terms of image contrast. PET imaging has demonstrated a good efficacy in tumour hypoxia imaging with both FMISO and Cu-ATSM, but FMISO has presented too slow an in vivo accumulation and a weak image contrast of the hypoxia area. Despite a less favourable dosimetry, 64Cu-ATSM appears superior in terms of imaging performance, calling for industrial and clinical development of this innovative radiopharmaceutical. Nuclear Med Rev 2011; 14, 2: 90–9

Guidance on current good radiopharmacy practice (cGRPP) for the small-scale preparation of radiopharmaceuticals

This guidance is meant as a guidance to Part B of the EANM “Guidelines on Good Radiopharmacy Practice (GRPP)” issued by the Radiopharmacy Committee of the EANM (see www.eanm.org), covering the small-scale “in house” preparation of radiopharmaceuticals which are not kit procedures. The aim is to provide more detailed and practice-oriented guidance to those who are involved in the small-scale preparation of, for example, PET, therapeutic or other radiopharmaceuticals which are not intended for commercial purposes or distribution

Unprecedented incorporation of α-emitter radioisotope 213Bi into porphyrin chelates with reference to a daughter isotope mediated assistance mechanism.

International audienceFor the first time, α-emitter radioisotope (213)Bi has been incorporated into porphyrin chelates, with rates matching with the short period of the radionuclide. An in situ transmetalation mechanism involving the daughter isotope (209)Pb is expected to boost the (213)Bi radiolabeling process

Syndecan-1 antigen, a promising new target for triple-negative breast cancer immuno-PET and radioimmunotherapy. A preclinical study on MDA-MB-468 xenograft tumors

International audienceBackgroundOverexpression of syndecan-1 (CD138) in breast carcinoma correlates with a poor prognosis and an aggressive phenotype. The objective of this study was to evaluate the potential of targeting CD138 by immuno-PET imaging and radioimmunotherapy (RIT) using the antihuman syndecan-1 B-B4 mAb radiolabeled with either 124I or 131I in nude mice engrafted with the triple-negative MDA-MB-468 breast cancer cell line.MethodThe immunoreactivity of 125I-B-B4 (80%) was determined, and the affinity of 125I-B-B4 and the expression of CD138 on MDA-MB-468 was measured in vitro by Scatchard analysis. CD138 expression on established tumors was confirmed by immunohistochemistry. A biodistribution study was performed in mice with subcutaneous MDA-MB-468 and 125I-B-B4 at 4, 24, 48, 72, and 96 h after injection and compared with an isotype-matched control. Tumor uptake of B-B4 was evaluated in vivo by immuno-PET imaging using the 124I-B-B4 mAb. The maximum tolerated dose (MTD) was determined from mice treated with 131I-B-B4 and the RIT efficacy evaluated.Results 125I-B-B4 affinity was in the nanomolar range (Kd = 4.39 ± 1.10 nM). CD138 expression on MDA-MB-468 cells was quite low (Bmax = 1.19 × 104 ± 9.27 × 102 epitopes/cell) but all expressed CD138 in vivo as determined by immunohistochemistry. The tumor uptake of 125I-B-B4 peaked at 14% injected dose (ID) per gram at 24 h and was higher than that of the isotype-matched control mAb (5% ID per gram at 24 h). Immuno-PET performed with 124I-B-B4 on tumor-bearing mice confirmed the specificity of B-B4 uptake and its retention within the tumor. The MTD was reached at 22.2 MBq. All mice treated with RIT (n = 8) as a single treatment at the MTD experienced a partial (n = 3) or complete (n = 5) response, with three of them remaining tumor-free 95 days after treatment.ConclusionThese results demonstrate that RIT with 131I-B-B4 could be considered for the treatment of metastatic triple-negative breast cancer that cannot benefit from hormone therapy or anti-Her2/neu immunotherapy. Immuno-PET for visualizing CD138-expressing tumors with 124I-B-B4 reinforces the interest of this mAb for diagnosis and quantitative imaging

Pharmacie clinique (état des lieux et spécificité en milieu cancérologique)

La Pharmacie Clinique est une discipline récente qui vise à réduire la iatrogénie en optimisant la prise en charge médicamenteuse des patients. Née en 1960 aux Etats-Unis et pratiquée en France depuis les années 1984, cette discipline s exerce au sein de service de pharmacie à usage intérieure et depuis peu au sein de services de soins dans des spécialités telles que cancérologie. Actuellement, l interne de pharmacie reste le principal acteur des pratiques de Pharmacie Clinique en service clinique. La première partie de ce mémoire est composée de trois chapitres. Le premier chapitre présente les généralités de cette discipline (historique, origine, développement, barrière professionnelle, évolution, associations). Le second chapitre décrit la valeur ajoutée d un pharmacien en terme d impact clinique et économique grâce une revue de la littérature dans les pays qui ont une longue expérience de la Pharmacie Clinique (Etats-Unis, Angleterre, Australie, Canada). Enfin, le troisième chapitre expose au travers d une étude nationale un état des lieux de sa pratique en milieu hospitalier chez les internes de pharmacie en service clinique. La seconde partie de ce mémoire décrit les missions théoriques d un pharmacien en service clinique, puis celles observées au cours l étude nationale et enfin celles observées au cours de deux stages d internat en service de cancérologie dans deux établissements différents (un CHU et un Centre Régional de Lutte Contre le Cancer). Deux études illustrent une partie des missions d un interne de Pharmacie Clinique au cours des deux expériences professionnelles. La première étude identifie et décrit les domaines d interventions d un interne de pharmacie pendant 8 mois. La seconde étude compare deux modalités d administration différentes d un protocole de chimiothérapie chez des patients atteints d un cancer colorectal métastatique. Le rôle de l interne était l étude des profils d efficacité et de tolérance et plus particulièrement la toxicité cutanée due à l un des produits de chimiothérapie. Le développement de la Pharmacie Clinique en France est en cours, mais il reste encore de nombreuses barrières professionnelles, économiques, morales et institutionnelles à franchir pour arriver au niveau des pays anglo-saxons.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Immunovectorisation de radioéléments émetteurs de particules alpha (une nouvelle voie thérapeutique en cancérologie )

La radio-immunothérapie est une thérapie anticancéreuse qui consiste à vectoriser avec des agents immunospécifiques des radioéléments très radiotoxiques sur des tumeurs ou dans leur environnement afin de les détruire. La première partie de ce mémoire présente les différentes caractéristiques des anticorps ainsi que leurs moyens de production sous forme monoclonale spécifiquement dirigés contre un antigène tumoral d'intérêt. La seconde partie de ce mémoire replace l'importance des vecteurs immunologiques dans le contexte de la médecine nucléaire. Il est notamment décrit les différentes méthodes qui permettent de radiomarquer le vecteur, ainsi que les différentes voies d'optimisation qui ont été envisagées pour améliorer le ciblage des radioéléments sur une tumeur. Ces différents développements permettent de définir la place potentielle de la radio-immunothérapie alpha dans les traitements et resituent ainsi l'intérêt de la partie expérimentale. Si la radio-immunothérapie, utilisant des isotopes émetteurs de particules bêta- comme l'iode-131 ou l'yttrium-90, est aujourd'hui courante en thérapie anti-cancéreuse, elle trouve des limites du fait des caractéristiques physiques de désintégration des isotopes qu'elle utilise. En effet, comparativement aux particules alpha, les particules (bêta- déposent moins d'énergie par unité de longueur dans la matière traversée. La partie expérimentale de ce mémoire a pour but d'étudier la faisabilité du couplage entre un vecteur immunologique et un isotope émetteur de particules alpha Les différents essais menés sur le bismuth-213, le bismuth-212, le plomb-212 et l'astate-211 ont démontré que la fixation de ces différents radionucléides était possible. Cette thématique de recherche est aujourd'hui renforcée par la construction à Nantes d'un cyclotron à haute énergie (ARRONAX) et l'optimisation des résultats prometteurs obtenus devrait permettre une utilisation thérapeutique en oncologie de la radio-immunothérapie alpha.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Fabrication des médicaments expérimentaux radiopharmaceutiques stériles (exigences réglementaires et techniques)

Les médicaments radiopharmaceutiques destinés à la recherche biomédicale ont fait l'objet d'une actualité riche ces deux dernières années. D'une part, la transposition de la directive 2001/20/CE du Parlement et du Conseil du 4 avril 2001 a redéfini les conditions de mise en place de recherches biomédicales utilisant des médicaments à usage humain, dont l'autorisation est délivrée par l Afssaps. D autre part, la loi n2006-686 du 13 juin 2006 dite loi TSN a modifié les dispositions réglementaires relatives aux normes de radioprotection. L ASN interviendra désormais à ce sujet auprès des investigateurs de recherche biomédicale pour en évaluer la faisabilité, sur le plan radioprotection, dans les établissements de santé. Enfin, depuis la publication des bonnes pratiques de préparation en novembre 2007, les établissements de santé peuvent réaliser leur projet de recherche sans que l approvisionnement en médicaments expérimentaux ne soit nécessairement un obstacle. Ces nouvelles dispositions représentent donc une refonte importante du contexte dans lequel la recherche biomédicale appliquée aux médicaments radiopharmaceutiques peut être menée. Ce travail permet d apporter quelques réponses aux interrogations émises par les promoteurs et les radiopharmaciens impliqués dans le développement de nouvelles propositions diagnostiques et thérapeutiques en médecine nucléaire.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Etude de faisabilité du radiomarquage et du préciblage de liposomes pour la radioimmunothérapie

L'objectif de ce travail est d évaluer l efficacité de liposomes radiomarqués dans l immunociblage des tumeurs. L efficacité de la radioimmunothérapie est en partie limitée par la faible activité que peuvent délivrer les anticorps aux cellules tumorales. Pour résoudre ce problème, nous avons essayé d'encapsuler de la radioactivité dans des liposomes préformés puis de les cibler vers des tumeurs à l aide d anticorps bispécifiques capables de reconnaître à la fois un antigène tumoral et un haptène couplé à la paroi des liposomes. Deux approches ont été testées: le marquage en surface avec de l'indium-111 après couplage à un agent chélatant (DTPA) et le marquage de la phase interne des liposomes à l'aide de composés radio-iodés. Le radiomarquage de la phase aqueuse des liposomes par l intermédiaire d esters activés marqués à l iode confirme que l on peut obtenir des activités spécifiques nettement supérieures à celles décrites dans la littérature. L'originalité de ce travail est le couplage de ces esters à des fonctions amines pré-encapsulées, limitant ainsi la fuite de la radioactivité hors des liposomes. Une étude réalisée chez l'animal a permis d'optimiser la formulation des liposomes, de confirmer la stabilité des radiomarquages et de démontrer la faisabilité d'un ciblage tumoral spécifique chez la souris. Les résultats sont prometteurs et l optimisation du préciblage in vivo des liposomes radiomarqués devrait permettre leur utilisation thérapeutique.The aim of this thesis consists in evaluating efficiency of radiolabeled liposomes for tumors pretargeting. Efficacy of radioimmunotherapy is often limited by the low radioactive doses delivered by the antibody to the tumor cells. One way to solve the problem is the targeting of encapsulated radionuclides. To validate this possibility we have developed methods to radiolabel preformed liposomes properties prior to target them to tumor cells by using bispecific antibodies (anti-antigen and anti-hapten associated to the liposome membrane. Liposomes were then labeled in surface using 111In-DTPA complexe, and internally by active loading of radio-iodinated compounds. The originality of the method consists in encapsulating activated esters that may be readily halogenated, and cross the liposome membrane prior to react with arginine inside the liposomes, increasing the stability of the radiolabeling. Animal studies have been initiated to demonstrate the in vivo stability of the radiolabeling and the capacity of these liposomes to specifically deliver therapeutic doses of radioactivity to tumor cells. Optimization of the pretargeting with this radiolabeled liposomes should permit therapeutic use.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF