Synthesis of 10-epi-ABCDE ring fragment of pectenotoxin 2

The pectenotoxins (PTXs) are a family of marine macrolactones produced by Dinophysis dinoflagellates and found in coastal areas worldwide. The PTXs have drawn considerable attention not only because of their complex structure and toxicity but also because of their potential medical applications. Pectenotoxins have shown selective cytotoxicity against a variety cancer cell lines and they are known to interact with the actin cytoskeleton by unique mechanism. These properties could be of great clinical importance for the development of new cancer chemotherapy agents. The scarcity of the PTXs has hampered further studies into their biological activity, and as such access to synthetic PTXs would be immensely helpful. The exquisitely complex structure of the PTXs presents a considerable challenge for a synthetic chemist. One of the most challenging structural elements is the AB spiroketal ring fragment that is in the more unstable and less easily accessible nonanomeric configuration. Importantly, the PTX congeners that contain this nonanomeric spiroketal ring system, has been reported to be the most biologically active. In the literature part, a short discussion of the anomeric effect is presented. The previously published syntheses of the AB spiroketal ring fragment of PTXs are discussed. And finally, a brief insight into other natural products containing nonanomeric spiroketals and their recent syntheses are presented. In this work the objective was to synthesize the ABCDE ring fragment of PTX2 using a highly convergent strategy. Three advanced ring fragments corresponding to the A, C and DE ring systems were synthesized. The A ring lactone was also used for the synthesis of the AB spiroketal ring fragment of PTX2. During these studies we developed kinetic spiroketalization conditions that delivered for the first time the desired nonanomeric spiroketal isomer of the PTXs as the major product. For the C ring fragment an efficient synthesis was developed that delivered the key center peace with the right stereochemistry in excellent 46% total yield over nine steps. The connection of the C ring aldehyde with the DE ring fragment using Mukaiyama aldol reaction gave access to the CDE ring system in highly stereoselective manner. The CDE ring allylic alcohol was connected with the A ring fragment via cross-metathesis. As the final step, the kinetic spiroketalization delivered a 3:1 mixture of the nonanomeric and the anomeric spiroketal. Unfortunately, it was discovered that the final ABCDE ring product had the wrong stereochemistry at C10. Studies targeting the inversion of this stereocenter are under way, which would finally give access to the natural ABCDE ring fragment of PTX2

Selvitys metaanilla toimivien kaasuajoneuvojen käyttörajoituksista

Tässä työssä on verrattu kaasupolttoaineiden riskejä nestemäisiin polttoaineisiin maanalaisissa tai muuten suljetuissa tiloissa. Selvityksen tavoitteena on ollut yhtäältä luoda käsitys kaasukäyttöisten ajoneuvojen käyttökieltotilanteesta Suomessa sekä kahdessa vertailumaassa, ja toisaalta vertailla kaasukäyttöisten ajoneuvojen riskejä nestepolttoainetta käyttävien ajoneuvojen riskeihin kyseisissä tiloissa. Työssä referoidut tilastot osoittavat, että polttoaineen merkitys onnettomuustiheydessä ei ole merkittävä. Suoritettu vertaileva riskinarviointi osoittaa, että kaasukäyttöisten henkilöajoneuvojen riskilisä maanalaisissa tai suljetuissa tiloissa on bensiinikäyttöisiin ajoneuvoihin verrattuna korkeintaan pieni. Dieselkäyttöisiin ajoneuvoihin verrattuna kaasukäyttöiset ajoneuvot edustavat jonkinasteista riskilisää, mikä on syytä ottaa huomioon esimerkiksi maanalaisten bussiterminaalien ja vastaavien tilojen suunnittelussa. Riskilisää ei ole perusteltua hallita laajamittaisilla lainsäädännön tai esimerkiksi rakentamismääräysten muutoksilla, vaan tapauskohtaisella harkinnall

Pektenotoksiinin AB-rengasfragmentin synteesi

Työn tarkoituksena oli kehittää lyhyt ja toimiva synteesimenetelmä pektenotoksiini 4:n AB-rengasfragmentille enantiopuhtaassa muodossa. Tavoitteena oli ensin saada syntetisoitua mahdollinen A-renkaaksi sopiva laktonirakenne, josta edelleen päästäisiin lopulliseen AB-spiroketaalirakenteeseen. A-renkaan stereokeskusten muodostamisen vaihtoehtoisia strategioita valittaessa tutustuttiin tarkemmin kolmeen eri menetelmään, jotka ovat kirjallisuudessa osoittautuneet parhaiksi tavoiksi juuri tarvittavan syn-alpha,-metyyli-beta-hydroksi-rakenteen aikaansaamiseksi. Lyhyessä kirjallisuuskatsauksessa esiteltiin näitä menetelmiä, jotka ovat aldoliadditio, epoksidointi sekä allyyli- ja krotyylimetallireagenssien additio aldehydeihin. Aluksi tutkittiin mahdollisuutta muodostaa A-renkaan stereokeskukset proliinikatalysoidulla suoralla ristialdolireaktiolla. Reaktioita ei kuitenkin saatu toimimaan tarpeeksi tehokkaasti. Lopulta A-rengas onnistuttiin syntetisoimaan yhdeksässä vaiheessa, käyttäen avainreaktioina stereokeskusten muodostamisessa Z-selektiivistä Horner-Wadsworth-Emmons olefinaatiota, Sharplessin asymmetristä epoksidointia sekä regioselektiivistä epoksidirenkaan avausta. Lopullisen AB-rengasfragmentin synteesissä oli tarkoitus käyttää ryhmässämme aikaisemmin A-renkaan mahdolliselle malliaineelle kehitettyä menetelmää. Menetelmää soveltaen onnistuttiin syntetisoimaan vaihtoehtoinen PMB-ketaali, jonka asymmetrisellä dihydroksyloinnilla ja sitä seuraavalla happokatalysoidulla spiroketalisoinnilla päästiin lopulta haluttuun AB-spiroketaalituotteeseen. Kun reaktioaika pidettiin lyhyenä, muodostui myös toista spiroketaalituotetta, jossa spiro-konfiguraatio on epäanomeerinen. Tämän isomeerin uskotaan muodostuvan reaktiossa kineettisenä tuotteena. Tällainen epäanomeerinen konfiguraatio on pektenotoksiineissa 1, 2, 3 ja 6. Tavoitteen mukaisesti onnistuttiin kehittämään synteesimenetelmä pektenotoksiini 4:n AB-rengasfragmentille ja lisäksi myös menetelmä kaikkien eri pektenotoksiini isomeerien spiroketaaliyksiköiden syntetisoimiseksi. Mikä tärkeintä, stereokeskusten muodostamisessa käytettiin vain katalyyttisiä asymmetrisiä menetelmiä

Functioning Changes in Varying Ways After Retirement: A Scoping Review

Peer reviewe

Seveso Inspection Series Volume 4: The role of safety reports in preventing accidents key points and conclusions

This expert report reflects conclusions and key points from two surveys and a workshop involving Seveso inspectors from around Europe on the role of safety reports in preventing major chemical accidents. The Seveso Directive requires operators of so-called “upper-tier” major hazard sites to submit safety reports detailing the major risks associated with the site and how they are controlled. Safety reports are the documents in which the operator of such a site demonstrates that the major accident prevention policy and a safety management system are in effect, that major accident hazards and risk have been identified and are adequately prevented and potential consequences limited, that adequate safety and reliability is incorporated in all aspects of the plant, and an effective internal emergency plan has been drawn up and implemented. A good safety report allows the authorities to get a clear overview of what could happen, how accidents are prevented and what is being done to ensure that if an accident occurred, the consequences can be minimised and a clear mitigation plan is in place. Ideally, the safety report should also be a dynamic, living document that helps companies control and take into account the potential for major accident hazards in various operational decisions. In many cases, the safety report is, however, still only a report compiled for the authorities. The report indicates that while there are many practical differences in how the Seveso II Directive safety reports are evaluated and used in inspections within the EU and its Seveso partner countries, the challenges are almost universal. Most challenges appear to be related to whether the safety report presents a coherent and convincing case that justifies the risk management decisions taken. The report describes the key challenges, providing several examples of good practice for improving safety reports (operators) and verifying safety reports during inspections (authorities). It also identifies a number of specific areas where it could be useful to develop common tools and solutions to improve overall effectiveness of safety reports as an active and useful mechanism for site risk management.JRC.G.6-Security technology assessmen

LCA for treatment of wood waste in the Nordics

The environmental impacts of several scenarios for wood waste’s treatment were studied via life cycle assessment (LCA). The scenarios were modelled via both attributional and consequential approaches to LCA. The ALCA results indicate that producing insulation from wood waste appears to be a good alternative to incineration, whereas incineration outperforms the production of all the other recycled products studied (particle board, composite, bioethanol, biochar, and textile fibre). When the substituting products and marginal energy are considered in the CLCA, other recycled products too seem to show good environmental performance relative to incineration. Textile fibre from wood waste is a solid alternative to producing viscose and cotton, and if marginal energy with even smaller environmental impacts than biomass were used, other products could well become compelling alternatives