Physio-pharmacological implications of P-glycoprotein in domestic animals

La glicoproteína-P (gp-P) es una proteína transportadora de membrana asociada al fenómeno de resistencia a múltiples drogas (MDR). Inicialmente descripta por su sobreexpresión en líneas celulares tumorales resistentes a fármacos antineoplásicos, la gp-P también se localiza en tejidos normales como hígado, intestino, barrera hematoencefálica, riñones, entre otros, en los que actúa secretando una gran variedad de sustancias endógenas y xenobióticos desde el interior de la célula hacia el espacio extracelular a través de un mecanismo dependiente de ATP. La localización específica en estos tejidos sugiere que la gp-P cumple un importante rol en la regulación del transporte de fármacos a través de las membranas celulares. De esta manera, gp-P participa en los procesos de absorción, distribución y excreción de diferentes xenobióticos. Teniendo en cuenta que las co-administraciones de fármacos son frecuentes en medicina veterinaria, implicancias farmacocinéticas y toxicológicas pueden ocurrir cuando dos sustratos de la gp-P son usados en la terapéutica de animales domésticos. La presente revisión descibe la actividad fisiológica de la gp-P y examina las consecuencias farmacológicas obtenidas tras la co-administración de sustratos de la gp-P en medicina veterinaria. Los datos reportados en el presente trabajo marcan la necesidad de estudiar diferencias en la función de la gp-P entre las diferentes especies y razas de animales domésticos.P-glycoprotein (P-gp) is a transporter protein associated with multidrug resistance to certain anticancer drugs (MDR). Initially P-gp was identified by its overexpression in multidrug resistant tumor cells. P-gp is also expressed in a wide range of normal tissues including liver, intestines, blood-brain barrier and kidneys. P-gp secrets a large number of endogenous and xenobiotic compounds from the intracellular to the extracellular domain by an ATP-dependent process. The specific distribution of this protein suggests that P-gp plays an important role in the regulation of drugs transport across membrane cells. Therefore P-gp participates in the process of absorption, distribution and excretion of different xenobiotics. As the co-administration of drugs is a common procedure in the veterinary medicine, pharmacokinetic and toxicologic implications may occur when two P-gp substrates are used in the therapeutic of domectic animals. The current review describes the physiological activity of P-gp and examine the pharmacological consequences obtained after the co-admnistration of P-gp substrates used in veterinary medicine. The data presented in the current work highlight the need to study differences in the function of the P-gp between species and breeds of domestic animals.Facultad de Ciencias Veterinaria

Parasitosis gastrointestinales en ovinos del sudeste bonaerense

Estrategias de control farmacológico de las parasitosis gastrointestinales en un contexto de creciente avance de la resistencia antihelmíntica. Consideraciones epidemiológica y prácticas para su implementación.EEA BalcarceFil: Luque, Sonia. Actividad Privada; Argentina.Fil: Cardozo, Patricia. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Balcarce; Argentina.Fil: Lloberas, María Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión de Investigaciones Científicas; Argentina. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires; Argentina. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentina.Fil: Lloberas, María Mercedes. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Balcarce; Argentina.Fil: Álvarez, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión de Investigaciones Científicas; Argentina. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires; Argentina. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentina.Fil: Lifschitz, Adrián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión de Investigaciones Científicas; Argentina. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires; Argentina. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentina

Estrategias farmacológicas contra la resistencia a drogas antihelmínticas en ovinos: modulación in vivo de la glicoproteína-P en el huésped y en los parásitos resistentes

En los últimos años, un nuevo paradigma se ha incorporado al estudio farmacocinético de diversos grupos de drogas con la participación de diferentes transportadores celulares de membrana en los procesos de absorción, distribución tisular y excreción de compuestos farmacológicamente activos. De todos los transportadores celulares identificados, la glicoproteína-P (gp-P) ha sido la más estudiada. Si bien la gp-P fue inicialmente descripta por su sobreexpresión en células tumorales resistentes a múltiples drogas anticancerígenas, también se localiza en células normales de tejidos involucrados en los procesos de absorción, distribución, y excreción de fármacos (Ballent et al., 2005). Esta proteína actúa como una bomba de eflujo que es capaz de bombear una amplia gama de compuestos hacia el exterior celular por un proceso dependiente de energía. La localización específica en estos tejidos sugiere que la gp-P cumpliría un importante rol en la regulación del transporte de fármacos, modificando de este modo el comportamiento cinético y la biodisponibilidad de los mismos (Schinkel, 1997).Trabajo galardonado con el Premio Fundación Pérez Companc, versión 2011Academia Nacional de Agronomía y Veterinari

Estrategias farmacológicas contra la resistencia a drogas antihelmínticas en ovinos: modulación in vivo de la glicoproteína-P en el huésped y en los parásitos resistentes

En los últimos años, un nuevo paradigma se ha incorporado al estudio farmacocinético de diversos grupos de drogas con la participación de diferentes transportadores celulares de membrana en los procesos de absorción, distribución tisular y excreción de compuestos farmacológicamente activos. De todos los transportadores celulares identificados, la glicoproteína-P (gp-P) ha sido la más estudiada. Si bien la gp-P fue inicialmente descripta por su sobreexpresión en células tumorales resistentes a múltiples drogas anticancerígenas, también se localiza en células normales de tejidos involucrados en los procesos de absorción, distribución, y excreción de fármacos (Ballent et al., 2005). Esta proteína actúa como una bomba de eflujo que es capaz de bombear una amplia gama de compuestos hacia el exterior celular por un proceso dependiente de energía. La localización específica en estos tejidos sugiere que la gp-P cumpliría un importante rol en la regulación del transporte de fármacos, modificando de este modo el comportamiento cinético y la biodisponibilidad de los mismos (Schinkel, 1997).Trabajo galardonado con el Premio Fundación Pérez Companc, versión 2011Academia Nacional de Agronomía y Veterinari

Failure of efficacy of two ivermectin formulations against Psoroptes ovis (Hering, 1838) in sheep

El presente trabajo evaluó la relación entre la eficacia y la farmacocinética de dos formulaciones comerciales inyectables de ivermectina (IVM) en ovinos merino adultos artificialmente infestados con Psoroptes ovis. Los animales fueron tratados por vía subcutánea con IVM 1 % en dos dosis con un intervalo de aplicación de 7 días, (0.2 mg/kg) o con una única dosis de IVM 3.15%, (1.05 mg/kg). Se realizaron conteos semanales de ácaros vivos mediante raspajes de piel entre el día 0 y 28 post-tratamiento para determinar la eficacia de los tratamientos, y se tomaron muestras de sangre para medir las concentraciones de IVM en plasma. Se observó una disminución significativa en los conteos de ácaros a partir del día 14 post-tratamiento, sin embargo, se encontraron ácaros vivos en todos los muestreos para ambos grupos. En el Grupo IVM 1%, la máxima eficacia se observó el día 28 post tratamiento (93.3%), mientras que en el Grupo IVM 3,15% este registro se obtuvo el día 21 (95.9%). Mayores concentraciones de IVM fueron observadas en los animales tratados con la formulación 3.15 %. La falla para obtener una cura parasitológica tras el tratamiento con ambas formulaciones de IVM puede ser indicativo de la presencia de ácaros resistentes a este principio activo.The current work evaluated the relationship between efficacy and pharmacokinetics of two commercial injectable formulations of ivermectin (IVM) in adult merino sheep artificially infested with Psoroptes ovis. Animals were treated subcutaneously with IVM 1% formulation (two doses on days 0 and 7) at 0.2 mg / kg or with a single dose of IVM 3.15% preparation at 1.05 mg / kg. Live mites were counted weekly by performing skin scrapings between days 0 and 28 post-treatment to determine the efficacy of each IVM formulation. Blood samples were taken up to 35 days post-treatment to measure IVM plasma concentrations. A significant decrease in mite counts was observed from day 14 post-treatment. However, live mites were found in all samples for both groups throughout the entire trial. After IVM 1% administration, the highest effcacy was observed on day 28 (93.3% whereas in the IVM 3,15% group was obtained on day 21 post treatment (95.9%). Higher IVM plasma concentrations were observed in animals treated with the IVM 3.15% formulation. Failure to obtain a parasitological cure after treatment with both IVM formulations may reflect the presence of resistant mites to this drug.Estación Experimental Agropecuaria BarilocheFil: Larroza, Marcela Patricia. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Bariloche. Área Producción Animal. Grupo Sanidad Animal; ArgentinaFil: Soler, Paula. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Bariloche. Área Producción Animal. Grupo Sanidad Animal; ArgentinaFil: Robles, Carlos Alejandro. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Bariloche. Area de Produccion Animal. Grupo de Sanidad Animal; ArgentinaFil: Cabrera, Francisco Raúl. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Bariloche. Area de Produccion Animal. Grupo de Sanidad Animal; ArgentinaFil: Canton, Candela. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Laboratorio de Farmacología. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Lanusse, Carlos Edmundo. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Laboratorio de Farmacología. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Lifschitz, Adrián Luis. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Laboratorio de Farmacología. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Evaluación de la eficacia de antisárnicos contra Psoroptes ovis en ovinos

En el presente informe técnico se describen los principales resultados obtenidos en estudios de eficacia de formulaciones inyectables de ivermectina (IVM) y doramectina (DRM) contra Psoroptes ovis en ovinos infestados experimentalmente, su relación con la farmacocinética, y las recomendaciones prácticas que se sugieren para el uso de estos productos a partir de los resultados encontrados. Los estudios en los que se basa este informe fueron realizados por el Grupo de Salud Animal de la EEA INTA Bariloche y el Laboratorio de Farmacología del Centro de Investigación Veterinaria de Tandil (CIVETAN).Estación Experimental Agropecuaria BarilocheFil: Larroza, Marcela Patricia. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Bariloche. Área Producción Animal. Grupo Sanidad Animal; ArgentinaFil: Soler, Paula. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Bariloche. Área Producción Animal. Grupo Sanidad Animal; ArgentinaFil: Robles, Carlos Alejandro. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Bariloche. Area de Produccion Animal. Grupo de Sanidad Animal; ArgentinaFil: Martinez, Agustin. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Bariloche. Área Producción Animal. Grupo Sanidad Animal; ArgentinaFil: Cabrera, Francisco Raúl. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Bariloche. Area de Produccion Animal. Grupo de Sanidad Animal; ArgentinaFil: Canton, Candela. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Laboratorio de Farmacología; ArgentinaFil: Ballent, Mariana. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Laboratorio de Farmacología; ArgentinaFil: Lanusse, Carlos Edmundo. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Laboratorio de Farmacología; ArgentinaFil: Lifschitz, Adrián Luis. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Laboratorio de Farmacología; Argentin

Visual evoked potentials in cortical auditory and anterior ectosylvian areas of cat

Depth recording of photic evoked potentials of auditory and ectosylvian posterosuperior cortex of cat do not show reversal of polarity. Strychnine enhances only the auditory potentials. KCl has a depressor action on auditory responses, but acts slower and irregularly on visual potentials. Visual auditory and somatic responses in AEA (anterior ectosylvian association area) show reversal of polarity. KCl and strychnine depress and enhance, respectively, all these responses in a similar way. Interaction studies show significant differences between AEA and auditory, posterosuperior ectosylvian and second somatic areas. It is suggested that photic responses of the auditory areas are not generated in this cortex and that AEA is a small polysensory field, probably a medial and caudal expansion of the insulo-orbital field, with special relevance to auditory-visual integrative processes. © 1971

Successive treatments with ivermectin (3.15%) to control the tick Rhipicephalus (Boophilus) microplus in cattle: Pharmacokinetic and efficacy assessment

This study aimed to evaluate the pharmacokinetics, the potential accumulation in the body of treated animals and the efficacy of ivermectin long-acting formulation (3.15%) against the cattle tick Rhipicephalus (Boophilus) microplus in a scheme of three successive treatments. Fifteen 12-month-old heifers, naturally infested with R. microplus, were divided into two groups (G). Cattle from GI (n = 10) were subjected to three treatments with ivermectin 3.15% (IVOMEC GOLD®, Merial Argentina S.A.) at a rate of 1 mL/50 kg on days 0, 35, and 70. Cattle from GII (n = 5) were not treated. From day 1 to 202 post-treatment blood samples were taken to measure ivermectin concentrations by HPLC and female ticks (4.5–8 mm) were counted to evaluate the efficacy of the treatment. The level of tick resistance to ivermectin was evaluated before and after finishing the scheme of successive treatments by larval immersion test (LIT) bioassay from engorged females collected from GI. The area under the concentration vs. time curves (AUC0–35d) obtained post-second treatment was 1.51 ± 0.39-fold higher than those observed post-first treatment (P<0.05). The mean plasma concentrations of ivermectin 3.15% at 20 days after the first, second and third treatment were 17.0, 27.5 and 37.8 ng/mL, respectively (P<0.01). The elimination half-life of ivermectin post-third treatment was significantly longer than that was previously reported after a single dose (P<0.01). Values of therapeutic efficacy percentage reached 75.6% post-first treatment and between 95.9 and 100% after the second treatment. Ticks evaluated by LIT showed a significant increase in lethal concentrations after treatments. Although the efficacy level was high, the successive treatments with long-acting ivermectin formulation generate a significant accumulation of drug in plasma and could increase the levels of resistance to this drug in the tick population.EEA RafaelaFil: Sarli, Macarena. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Rafaela. Instituto de Investigación de la Cadena Láctea (IdICaL); ArgentinaFil: Sarli, Macarena. . Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación de la Cadena Láctea (IDICAL); ArgentinaFil: Miró, Maria Victoria. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Laboratorio de Farmacología; Argentina.Fil: Rossner, Maria Victoria. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Colonia Benitez; ArgentinaFil: Nava, Santiago. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Estación Experimental Agropecuaria Rafaela. Instituto de Investigación de la Cadena Láctea (IDICAL); ArgentinaFil: Nava, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación de la Cadena Láctea (IDICAL); ArgentinaFil: Lifschitz, Adrián. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Laboratorio de Farmacología; Argentina

Phytochemicals in Gastrointestinal Nematode Control: Pharmacokinetic–Pharmacodynamic Evaluation of the Ivermectin plus Carvone Combination

A wide variety of plant-derived phytochemicals with anthelmintic effects have been described. Most of them have shown activity against parasites in vitro but have not been extensively explored in vivo. The aim of the current work was to study the pharmacokinetic–pharmacodynamic relationship of the combined administration of carvone (R-CNE) and ivermectin (IVM) to lambs. Three trials were conducted to evaluate the pharmacological interaction between R-CNE and IVM in lambs infected with resistant nematodes. Drug concentrations were measured in plasma, target tissues, and H. contortus by HPLC with fluorescent (IVM) and ultraviolet (R-CNE) detection. The effect of both compounds on parasites was estimated by the fecal egg count reduction. Coadministration with R-CNE significantly increased the plasma bioavailability of IVM. R-CNE showed a moderate anthelmintic effect, which was greater on the susceptible isolate of H. contortus. After the combination of R-CNE and IVM as an oral emulsion, both compounds were quantified in H. contortus recovered from infected lambs. However, R-CNE concentrations were much lower than those reported to achieve anthelmintic effects in the in vitro assays. Optimization of the pharmaceutical formulation, dose rate, and administration schedule is needed to take advantage of the intrinsic anthelmintic activity of phytochemicals