Beneficial Effects of Remifentanil Against Excitotoxic Brain Damage in Newborn Mice

Background: Remifentanil, a synthetic opioid used for analgesia during cesarean sections, has been shown in ex vivo experiments to exert anti-apoptotic activity on immature mice brains. The present study aimed to characterize the impact of remifentanil on brain lesions using an in vivo model of excitotoxic neonatal brain injury.Methods: Postnatal day 2 (P2) mice received three intraperitoneal injections of remifentanil (500 ng/g over a 10-min period) or saline just before an intracortical injection of ibotenate (10 μg). Cerebral reactive oxygen species (ROS) production, cell death, in situ labeling of cortical caspase activity, astrogliosis, inflammation mediators, and lesion size were determined at various time points after ibotenate injection. Finally, behavioral tests were performed until P18.Results: In the injured neonatal brain, remifentanil significantly decreased ROS production, cortical caspase activity, DNA fragmentation, interleukin-1β levels, and reactive astrogliosis. At P7, the sizes of the ibotenate-induced lesions were significantly reduced by remifentanil treatment. Performance on negative geotaxis (P6-8) and grasping reflex (P10-12) tests was improved in the remifentanil group. At P18, a sex specificity was noticed; remifentanil-treated females spent more time in the open field center than did the controls, suggesting less anxiety in young female mice.Conclusions:In vivo exposure to remifentanil exerts a beneficial effect against excitotoxicity on the developing mouse brain, which is associated with a reduction in the size of ibotenate-induced brain lesion as well as prevention of some behavioral deficits in young mice. The long-term effect of neonatal exposure to remifentanil should be investigated

Mucopolysaccharidosis and Fabry disease investigation using omics approaches and autophagy modulation

Les pathologies lysosomales sont des maladies liées au déficit quantitatif ou qualitatif d’une hydrolase ou d’un transporteur à l’origine d’une atteinte multiviscérale potentiellement sévère. Certaines de ces pathologies sont accessibles à des traitements mais ces thérapeutiques sont uniquement symptomatiques et ne guérissent pas les patients. Même si le phénomène de surcharge peut expliquer entre autres la symptomatologie observée, la physiopathologie de ces maladies est complexe et non précisément connue. Une meilleure connaissance de ces pathologies pourrait permettre d’améliorer leur prise en charge globale. L’objectif de ce travail était dans un premier temps d’appliquer des techniques « omiques » dans deux groupes de maladies : les mucopolysaccharidoses et la maladie de Fabry. Cette étude a permis la mise en place d’une méthodologie métabolomique non ciblée basée sur une stratégie analytique multidimensionnelle comportant la spectrométrie de masse à haute résolution couplée à la chromatographie liquide ultra-haute performance et la mobilité ionique. Dans les mucopolysaccharidoses, l’étude des voies métaboliques a mis en évidence des modifications dans le métabolisme de plusieurs acides aminés et du système oxydatif du glutathion. Dans la maladie de Fabry, des modifications ont été observées dans l’expression de l’interleukine 7 et du facteur de croissance FGF2. La deuxième partie du travail s’est intéressée à la modulation de l’autophagie dans la maladie de Fabry. Notre étude a montré une diminution du flux autophagique avec un retard d’adressage de l’enzyme au lysosome dans les cellules Fabry. L’inhibition de l’autophagie permet de diminuer l’accumulation du substrat accumulé (Gb3) et améliore l’efficacité de l’enzymothérapie substitutive. En conclusion ce travail a permis une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques des pathologies lysosomales et a montré la complexité du fonctionnement du lysosome. Ces données permettent d’espérer l’amélioration des stratégies thérapeutiques et diagnostiques dans ces maladies.Lysosomal diseases caused by quantitative or qualitative hydrolase or transporter defect induce multiorgan features. Some specific symptomatic treatments are available but they do not cure patients. Pathophysiological bases of lysosomal disease are poorly understood and cannot be due to storage only. A better knowledge of these pathologies could improve their management. The first aim of this study was to apply “omics” strategies in mucopolysaccharidosis and in Fabry disease. This thesis allowed the implementation of an untargeted metabolomic methodology based on a multidimensional analytical strategy including high-resolution mass spectrometry coupled with ultra-high-performance liquid chromatography and ion mobility. Analysis of metabolic pathways showed a major remodeling of the amino acid metabolisms as well as oxidative stress via glutathione metabolism. In Fabry disease, changes were observed in expression of interleukin 7 and FGF2. The second study focused on modulation of autophagy in Fabry disease. In this work, we have shown a disruption of the autophagic process and a delay in enzyme targeting to the lysosome in Fabry disease. Autophagic inhibition reduced accumulation of accumulated substrate (Gb3) and improved the efficiency of enzyme replacement therapy. This work allowed a better knowledge of the physiopathological mechanisms implicated in lysosomal diseases and showed the complexity of lysosome. These data could ameliorate management of these disease and are associated with hope for patients

Exploration des mécanismes physiopathologiques des mucopolysacharidoses et de la maladie de Fabry par approches "omiques" et modulation de l'autophagie.

Lysosomal diseases caused by quantitative or qualitative hydrolase or transporter defect induce multiorgan features. Some specific symptomatic treatments are available but they do not cure patients. Pathophysiological bases of lysosomal disease are poorly understood and cannot be due to storage only. A better knowledge of these pathologies could improve their management. The first aim of this study was to apply “omics” strategies in mucopolysaccharidosis and in Fabry disease. This thesis allowed the implementation of an untargeted metabolomic methodology based on a multidimensional analytical strategy including high-resolution mass spectrometry coupled with ultra-high-performance liquid chromatography and ion mobility. Analysis of metabolic pathways showed a major remodeling of the amino acid metabolisms as well as oxidative stress via glutathione metabolism. In Fabry disease, changes were observed in expression of interleukin 7 and FGF2. The second study focused on modulation of autophagy in Fabry disease. In this work, we have shown a disruption of the autophagic process and a delay in enzyme targeting to the lysosome in Fabry disease. Autophagic inhibition reduced accumulation of accumulated substrate (Gb3) and improved the efficiency of enzyme replacement therapy. This work allowed a better knowledge of the physiopathological mechanisms implicated in lysosomal diseases and showed the complexity of lysosome. These data could ameliorate management of these disease and are associated with hope for patients.Les pathologies lysosomales sont des maladies liées au déficit quantitatif ou qualitatif d’une hydrolase ou d’un transporteur à l’origine d’une atteinte multiviscérale potentiellement sévère. Certaines de ces pathologies sont accessibles à des traitements mais ces thérapeutiques sont uniquement symptomatiques et ne guérissent pas les patients. Même si le phénomène de surcharge peut expliquer entre autres la symptomatologie observée, la physiopathologie de ces maladies est complexe et non précisément connue. Une meilleure connaissance de ces pathologies pourrait permettre d’améliorer leur prise en charge globale. L’objectif de ce travail était dans un premier temps d’appliquer des techniques « omiques » dans deux groupes de maladies : les mucopolysaccharidoses et la maladie de Fabry. Cette étude a permis la mise en place d’une méthodologie métabolomique non ciblée basée sur une stratégie analytique multidimensionnelle comportant la spectrométrie de masse à haute résolution couplée à la chromatographie liquide ultra-haute performance et la mobilité ionique. Dans les mucopolysaccharidoses, l’étude des voies métaboliques a mis en évidence des modifications dans le métabolisme de plusieurs acides aminés et du système oxydatif du glutathion. Dans la maladie de Fabry, des modifications ont été observées dans l’expression de l’interleukine 7 et du facteur de croissance FGF2. La deuxième partie du travail s’est intéressée à la modulation de l’autophagie dans la maladie de Fabry. Notre étude a montré une diminution du flux autophagique avec un retard d’adressage de l’enzyme au lysosome dans les cellules Fabry. L’inhibition de l’autophagie permet de diminuer l’accumulation du substrat accumulé (Gb3) et améliore l’efficacité de l’enzymothérapie substitutive. En conclusion ce travail a permis une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques des pathologies lysosomales et a montré la complexité du fonctionnement du lysosome. Ces données permettent d’espérer l’amélioration des stratégies thérapeutiques et diagnostiques dans ces maladies

Résultats de l'entretien maternel de l'étude épidémiologique Épipage 2 en Haute-Normandie

Depuis plusieurs années, les études épidémiologiques périnatales se sont multipliées afin de connaître et d'améliorer la prise en charge des mères et des nouveau-nés. Dans ces études, peu de données étaient disponibles sur les caractéristiques spécifiques des familles d'enfants prématurés. Dans ce but, un entretien avec les mères ayant accouché d'un nouveau-né avant 33 SA était réalisé au cours de l'étude ÉPIdémiologique sur les Petits Âges GEstationnels, Épipage 2, en 2011. L'objectif de ce travail de thèse était l'analyse des données issues de cet entretien à l'échelle de la Haute-Normandie. Les questions portaient sur les situations socioéconomique et démographique des ménages, les antécédents médicaux maternels, le déroulement de la grossesse avec le vécu et le ressenti des mères au cours de leur prise en charge. Quatre vingt quinze entretiens ont été réalisés en Haute-Normandie. L'âge maternel moyen était de 30,2 ans avec 20% de femmes de plus de 35 ans. Moins de la moitié des mères exerçait un emploi pendant la grossesse. Les catégories socioprofessionnelles les plus représentées étaient les ouvrières et les employées de la fonction publique ou administrative. Beaucoup de femmes avaient une situation socioéconomique précaire puisque 17,2% des femmes vivant en couple sans enfant vivaient en dessous du seuil de pauvreté. La couverture sociale était globalement bonne. Sur le plan médical, un cinquième des mères était obèse et près d'un tiers des femmes fumait pendant la grossesse. Au cours de la grossesse, 42,1% des femmes avaient eu un transfert in utero et 41,1% des femmes avaient été hospitalisées. Le ressenti et le vécu des femmes au cours de ces événements étaient majoritairement bons. Notre étude a permis de mieux connaître les caractéristiques des familles d'enfants nés grands prématurés en Haute-Normandie afin d'adapter au mieux nos pratiques. Elle a confirmé l'importance des difficultés socioéconomiques ou culturelles dans cette population. Il serait intéressant de comparer nos résultats avec les données nationales d'Épipage 2 et de l'étude Elfe (cohorte d'enfants à terme) pour mieux les interpréter

Convulsions in infants and children

International audienc

Résultats de l entretien maternel de l Étude Épidémiologique Epipage 2 en Haute-Normandie

Depuis plusieurs années, les études épidémiologiques périnatales se sont multipliées afin de connaitre et d améliorer la prise en charge des mères et des nouveau-nés. Dans ces études, peu de données étaient disponibles sur les caractéristiques spécifiques des familles d enfants prématurés. Dans ce but, un entretien avec les mères ayant accouché d'un nouveau-né avant 33 SA était réalisé au cours de l'étude EPIdémiologique sur les Petits Ages GEstationnels Epipage 2 en 2011. L objectif de ce travail de thèse était l analyse des données issues de cet entretien à l échelle de la Haute-Normandie. Les questions portaient sur les situations socioéconomique et démographique des ménages, les antécédents médicaux maternels, le déroulement de la grossesse avec le vécu et le ressenti des mères au cours de leur prise en charge. Quatre vingt quinze entretiens ont été réalisés en Haute-Normandie. L'âge maternel moyen était de 30.2 ans avec 20 % de femmes de plus de 35 ans. Moins de la moitié des mères exerçait un emploi pendant la grossesse. Les catégories socioprofessionnelles les plus représentées étaient les ouvrières et les employées de la fonction publique ou administrative. Beaucoup de femmes avaient une situation socioéconomique précaire puisque 17.2 % des femmes vivant en couple sans enfant vivaient en dessous du seuil de pauvreté. La couverture sociale était globalement bonne. Sur le plan médical, un cinquième des mères était obèse et près d un tiers des femmes fumait pendant la grossesse. Au cours de la grossesse, 42.1 % des femmes avaient eu un transfert in utero et 41.1 % des femmes avaient été hospitalisées. Le ressenti et le vécu des femmes au cours de ces événements étaient majoritairement bons. Notre étude a permis de mieux connaitre les caractéristiques des familles d enfants nés grands prématurés en Haute-Normandie afin d adapter au mieux nos pratiques. Elle a confirmé l importance des difficultés socioéconomiques ou culturelles dans cette population. Il serait intéressant de comparer nos résultats avec les données nationales d Epipage 2 et de l étude Elfe (cohorte d enfants à terme) pour mieux les interpréter.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Convulsions in infants and children

International audienc

Clinical Metabolomics: The New Metabolic Window for Inborn Errors of Metabolism Investigations in the Post-Genomic Era

International audienc

Implementation of an untargeted liquid chromatography ion mobility-mass spectrometry-based metabolomics method for inherited metabolic diseases investigation

WOS:000393734000335International audienceHigh-resolution mass spectrometry coupled with pattern recognition techniques is an established tool to perform comprehensive metabolite profiling of biological datasets. Interpreting untargeted metabolomic data requires robust, reproducible and reliable analytical methods to translate results into biologically relevant and actionable knowledge. The analyses of biological samples were developed based on ultra-high performance liquid chromatography (UHPLC) coupled to ion mobility - mass spectrometry (IM-MS). An innovative strategy for optimizing simultaneously the analytical conditions for untargeted UHPLC-IM-MS methods is proposed using an experimental design approach. Optimization experiments were conducted through a screening process designed to identify the influential factors that have significant effects on the selected responses (total number of peaks and number of reliable peaks). For this purpose, full and fractional factorial designs were used while partial least squares regression was used for experimental design modeling and optimization of parameter values. The total number of peaks yielded the best predictive model and is used for the optimization of parameters settings. Fifty-five urine samples have been used to assess the developed method. Twenty-two controles and 33 diseases allocated to five different groups: propionic aciduria, cystinuria, tyrosiniemia, mucopolysaccharidoses (I, IV and VI) and creatine metabolism defect have been metabolically profiled. Multivariate modeling has been performed on the data. This pilot study yielded predictive models that allowed clear classification of the different diseases. These promising results highlight the potential of this new approach in the screening of IEMs and in patient stratification. An assay on a larger cohort is needed to assess the clinical validity of the method. (This work is co-supported by European Union, Région Normandie, Inserm, CNRS, Normandy University and IRIB. Europe gets involved in Normandie with European Regional Development Fund (ERDF).

Anthropometric data and parent’s level at 2 years of age.

<p>SD: Standard deviation</p><p>Anthropometric data and parent’s level at 2 years of age.</p