Chimiothèques de complexes du technétium et du rhénium ciblant l'intégrine alphaVbeta3 : développement de traceurs pour la détection précoce de la néoangiogenèse tumorale

Integrins form a family of heterodimeric integral glycoproteins which play a central role in cell-cell adhesion and cell-matrix interactions. In particular, they are overexpressed during tumor neoangiogenesis. About 10 of them recognize a structured RGD (Arg-Gly-Asp) sequence. Analogs of this sequence can be used for the early detection of tumors and metastases. We developed new tracers, labeled with 99mTc, for the molecular imaging of alphaVbeta3 integrin. Until recently, there was no reliable ab initio structure prediction of complex molecules containing Re and Tc chelates. Therefore, we preferred a combinatorial approach to develop potential ligands of alphaVbeta3 integrin and we attempted to identify efficient tracers by in vivo screening. This method would account for biodistribution and pharmacokinetics properties in the early steps of the study. Tracers were obtained according two strategies: i) cyclization of linear RGD analogs; ii) combinatorial assembling of independent modules through metal core coordination by the well-known NS2+S motif. After synthesis and labeling, the stability of the tracers was investigated in presence of glutathione and in murine plasma. In vitro screening on purified integrin showed that a cyclic rhenium coordinate binds specifically alphaVbeta3. A tumor model (U87-MG tumor on nude mice) was validated in the laboratory and a method was developed to analyze in vivo experiments. Biodistribution data and percentage of activity found in tumors are encouraging for cyclic compounds though identification of efficient tracers is difficult due to their instability in the conditions of analyses.Les intégrines sont des protéines membranaires hétérodimériques impliquées dans l'adhésion et la migration cellulaire. Elles sont notamment surexprimées lors de la néoangiogenèse tumorale. Une dizaine d'entre elles reconnaît un motif peptidique RGD (Arg-Gly-Asp) structuré. Des analogues de cette séquence peuvent être utilisés pour la détection précoce de tumeurs et de métastases. Nous avons entrepris de développer de nouveaux traceurs, marqués au 99mTc, spécifiques de l'intégrine alphaVbeta3, et d'identifier les traceurs efficaces par un criblage in vivo qui permet de prendre en compte au plus tôt les aspects de biodistribution et de pharmacocinétique. Ne disposant d'aucun modèle prédictif fiable de la structure des complexes d'oxotechnétium au début de ce projet, nous avons préféré une approche combinatoire pour développer une série de ligands potentiels de l'intégrine alphaVbeta3. Les traceurs ont été obtenus selon deux stratégies : 1) cyclisation d'analogues linéaires de RGD par un motif NS2/S coordinant un cœur oxotechnétium ; 2) assemblage combinatoire de motifs indépendants par coordination du cœur oxotechnétium par le motif NS2+S. La stabilité des traceurs technétiés et de leurs analogues rhéniés a été testée en présence de glutathion et dans le plasma. Une première évaluation in vitro sur intégrine purifiée a montré que l'un des peptides RGD, cyclisé par le rhénium, se lie spécifiquement à alphaVbeta3. Un modèle tumoral (tumeur U87-MG, implantée sur des souris nude) a été validé au laboratoire et une méthode d'analyse du criblage in vivo a été mise au point à l'aide de composés modèles marqués au 99mTc. Il s'avère que les données de biodistribution et le pourcentage d'activité retrouvé dans la tumeur sont encourageants pour les complexes cycliques, bien que l'identification des traceurs efficaces soit rendue difficile par leur instabilité dans les conditions d'analyse

Chimiothèques de complexes du technétium et du rhénium ciblant l intégrine alphaVbéta3 (développement de traceurs pour la détection précoce de la néoangiogenèse tumorale)

Les intégrines sont des protéines membranaires hétérodimériques impliquées dans l'adhésion et la migration cellulaire. Elles sont notamment surexprimées lors de la néoangiogenèse tumorale. Une dizaine d'entre elles reconnaît un motif peptidique RGD structuré. Des analogues de cette séquence peuvent être utilisés pour la détection précoce de tumeurs et de métastases. Nous avons entrepris de développer de nouveaux traceurs, marqués au 99mTc, spécifiques de l'intégrine alphaVb3. Ne disposant d'aucun modèle prédictif fiable de la structure des complexes d'oxotechnétium au début de ce projet, nous avons préféré une approche combinatoire et avons choisi d identifier les traceurs efficaces par un criblage in vivo. Cette méthode permet de prendre en compte au plus tôt les aspects de biodistribution et de pharmacocinétique. Les traceurs ont été obtenus selon deux stratégies : cyclisation d analogues linéaires de RGD ou assemblage combinatoire de motifs indépendants par coordination du cœur oxotechnétium par le motif NS2+S. La stabilité des traceurs a été testée en présence de glutathion et dans le plasma. Une première évaluation in vitro sur intégrine purifiée a montré que l un des peptides RGD, cyclisé par le rhénium, se lie spécifiquement àalphaVb3. Un modèle tumoral (tumeur U87-MG, souris nude) a été validé au laboratoire et une méthode d'analyse du criblage in vivo a été mise au point à l'aide de composés modèles. Il s'avère que les données de biodistribution et le pourcentage d'activité retrouvé dans la tumeur sont encourageants pour les complexes cycliques, bien que l'identification des traceurs efficaces soit rendue difficile par leur instabilité dans les conditions d analyse.Integrins form a family of heterodimeric integral glycoproteins which play a central role in cell-cell adhesion and cell-matrix interactions. In particular, they are overexpressed during tumor neoangiogenesis. About 10 of them recognize a structured RGD (Arg-Gly-Asp) sequence. Analogs of this sequence can be used for the early detection of tumors and metastases. We developed new tracers, labeled with 99mTc, for the molecular imaging of alphaVb3 integrin. Until recently, there was no reliable ab initio structure prediction of complex molecules containing Re and Tc chelates. Therefore, we preferred a combinatorial approach to develop potential ligands of alphaVb3 integrin and we attempted to identify efficient tracers by in vivo screening. This method would account for biodistribution and pharmacokinetics properties in the early steps of the study. Tracers were obtained according two strategies: i) cyclization of linear RGD analogs; ii) combinatorial assembling of independent modules through metal core coordination by the well-known NS2+S motif. After synthesis and labeling, the stability of the tracers was investigated in presence of glutathione and in murine plasma. In vitro screening on purified integrin showed that a cyclic rhenium coordinate binds specifically alphaVb3. A tumor model (U87-MG tumor on nude mice) was validated in the laboratory and a method was developed to analyze in vivo experiments. Biodistribution data and percentage of activity found in tumors are encouraging for cyclic compounds though identification of efficient tracers is difficult due to their instability in the conditions of analyses.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Reusable polymer-supported catalyst for the [3+2] Huisgen cycloaddition in automation protocols.

[reaction: see text] A polymer-supported catalyst for Huisgen's [3+2] cycloaddition reaction between azides and alkynes was prepared from copper(I) iodide and Amberlyst A-21. This catalyst was then used in an automated synthesis of 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles giving access to these products in good yields. The catalyst has shown good activity, stability, and recycling capabilities

Oxorhenium-Mediated Assembly of Noncyclic Selective Integrin Antagonists: A Combinatorial Approach

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Synthesis, in vitro screening and in vivo evaluation of cyclic RGD analogs cyclized through oxorhenium and oxotechnetium coordination

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Infrared spectroscopic study of sulfate-bearing calcite from deep-sea bamboo coral

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Development of a New Index to Assess Small Bowel Inflammation Severity in Crohn’s Disease Using Magnetic Resonance Enterography

Background The severity of small bowel (SB) inflammation in Crohn’s disease (CD) patients is a key component of the therapeutic choice. We aimed to develop a SB-CD Magnetic Resonance Enterography (MRE) index of Inflammation Severity (CDMRIS). Methods Each gastroenterologist/radiologist pair in 13 centers selected MREs from 6 patients with SB-CD stratified on their perceived MRE inflammation severity. The 78 blinded MREs were allocated through balanced incomplete block design per severity stratum to these 13 pairs for rating the presence/severity of 13 preselected items for each SB 20-cm diseased segment. Global inflammation severity was evaluated using a 100-cm visual analog scale. Reproducibility of recorded items was evaluated. The CDMRIS was determined through linear mixed modeling as a combination of the numbers of segments with lesions highly correlated to global inflammation severity. Results Four hundred and forty-two readings were available. Global inflammation severity mean ± SD was 21.0 ± 16.2. The independent predictors explaining 54% of the global inflammation severity variance were the numbers of segments with T1 mild–moderate and severe intensity of enhancement, deep ulceration without fistula, comb sign, fistula, and abscess. Unbiased correlation between CDMRIS and global inflammation severity was 0.76. Conclusions The CDMRIS is now available to evaluate the severity of SB-CD inflammation. External validation and sensitivity-to-change are mandatory next steps