Cинтез і фізико-хімічні властивості 2-(5-метоксифеніл-1H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетонітрилів та їх іміноефірів

With the purpose of further search of biologically active substances among 5-(2-, 3-, 4-methoxyphenyl, 3,4,5- trimethoxyphenyl)-3-thio-1,2,4-triazoles and their derivatives 10 new compounds have been obtained. Acetonitrilothio- 1,2,4-triazoles have been synthesized by alkylation of 5-(2-, 3-, 4-methoxyphenyl and 3,4,5-trimethoxyphenyl)- 3-thio-1,2,4-triazoles with halogenonitriles; the primary computer pharmacological screening has shown that the class of compounds mentioned can show such types of the pharmacological activity as antitumor, antiinflammatory and antioxidant ones. Alkylation of 5-R-1,2,4-triazole-3-thiols has been carried out in the medium of anhydrous alcohol or aprotic solvents. It has been found that replacement of the alcoholic solvent by the aprotic one increases the quantitative yield of 5-R-1,2,4-triazol-3-thioacetonitrile; in aprotic solvents the presence of impurities of alkaline hydrolysis products is not practically observed. Iminoethers of 2-(5-(2-, 3-, 4-methoxyphenyl and 3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole-3-ylthio)acetatic acids have been synthesized by saturation of 2-(5-(2-, 3-, 4-methoxyphenyl and 3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetonitriles with the flow of dry in the alcoholic medium when constant cooling the reaction mixture to –5ºC. It has been found by the method of HPLC/DAD-MS that the qualitative yield of the target product depends on the maintenance of the temperature mode of the reaction mixture. The structure and individuality of the molecules of the substances synthesized have been proven by the method of 1H NMR-spectroscopy and HPLC/DAD-MS.С целью дальнейшего поиска биологически активных веществ среди 5-(2-, 3-, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил)-3-тио-1,2,4-триазолов и их производных были получены 10 новых соединений. Путем алкилирования 5-(2-, 3-, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил)-3-тио-1,2,4-триазолов галогеннитрилами были синтезированы ацетонитрилтио-1,2,4-триазолы. Первичный компьютерный фармакологический скрининг показал, что данный класс соединений может проявлять такие виды фармакологической активности, как противоопухолевая, противовоспалительная и антиоксидантная. Алкилирование 5-R-1,2,4-триазол-3-тиолов проводили в безводной спиртовой среде или апротонных растворителях. Установлено, что замена спиртового растворителя на апротонный увеличивает количественный выход 5-R-1,2,4-триазол-3-тиоацетонитрила; в апротонных растворителях также практически не наблюдается присутствие примесей продуктов щелочного гидролиза. Синтезированы иминоэфиры 2-(5-(2-, 3-, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетатных кислот путем насыщения 2-(5-(2-, 3-, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетонитрилов током сухого хлористого водорода в соответствующей спиртовой среде при постоянном охлаждении реакционной смеси до –5ºC. Методом ВЭЖХ/ДМД-МС установлено, что выход целевого продукта зависит от выдержки температурного режима реакционной смеси. Структура и индивидуальность молекул синтезированных веществ установлены методами 1Н ЯМР-спектроскопии и ВЭЖХ/ДМД-МС.З метою подальшого пошуку біологічно активних речовин серед 5-(2-, 3-, 4-метоксифеніл, 3,4,5-триметоксифеніл)-3-тіо-1,2,4-триазолів та їх похідних було отримано 10 нових сполук. Шляхом алкілування 5-(2-, 3-, 4-метоксифеніл, 3,4,5-триметоксифеніл)-3-тіо-1,2,4-триазолів галогенонітрилами були синтезовані ацетонітрилтіо-1,2,4-триазоли. Первинний комп’ютерний фармакологічний скринінг показав, що цей клас сполук може проявляти такі види фармакологічної активності, як протипухлинна, протизапальна і антиоксидантна. Алкілування 5-R-1,2,4-триазол-3-тіолів проводили у безводному спиртовому середовищі або апротонних розчинниках. Встановлено, що заміна спиртового розчинника на апротонний збільшує кількісний вихід 5-R-1,2,4-триазол-3-тіоацетонітрилу; у апротонних розчинниках також практично не спостерігається присутність домішок продуктів лужного гідролізу. Синтезовано іміноефіри 2-(5-(2-, 3-, 4-метоксифеніл, 3,4,5-триметоксифеніл)-1H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатних кислот шляхом насичення 2-(5-(2-, 3-, 4-метоксифеніл, 3,4,5-триметоксифеніл)-1H-1,2,4-триазол-3-ілтіо) ацетонітрилів струмом сухого хлористого водню у відповідному спиртовому середовищі при постійному охолодженні реакційної суміші до –5ºC. Методом ВЕРХ/ДМД-МС встановлено, що вихід цільового продукту залежить від витримки температурного режиму реакційної суміші. Структуру і індивідуальність молекул синтезованих речовин встановлено методами 1Н ЯМР-спектроскопії і ВЕРХ/ДМД-МС

Синтез та фізико-хімічні властивості алкіл-2-((5-(1Н-тетразол-1-іл)метилен-4-R-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етан(пропан,бенз)імідатів

The synthesis of new biologically active compounds that will replace expensive foreign medicines at the pharmaceutical market of Ukraine is one of the most important directions in development of modern pharmacy and medicine. The synthesis, study of physicochemical and biological properties of new compounds containing 1,2,4-triazole and 1H-tetrazole cores are important tasks of modern synthetic chemistry.Aim. To synthesize new highly efficient and low-toxic substances, namely alkil-2-((5-(1Н-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-1,2,4-triazole-3-yl)thio)etan(propan,benz)imidates, and study physicochemical properties of all compounds synthesized.Results and discussion. Twelve new compounds have been obtained as a result of synthetic transformations, the structure of compounds synthesized has been confirmed by modern complex of physicochemical methods of analysis (IR-spectrophotometry, 1H NMR-spectroscopy, elemental analysis), and their individuality has been proven on an Agilent 1260 Infinity HPLC high-performance liquid chromatograph equipped with an Agilent 6120 mass spectrometer.Experimental part. As starting materials for the synthesis of alkil-2-((5-(1Н-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-1,2,4-triazole-3-yl)thio)etan(propan,benz)imidates the corresponding 2-((5-(1Н-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-1,2,4-triazole-3-yl)thio)aceto(propane,benzo)nitriles were used. The synthesis was carried out in the absolute alcohol medium (propanol, butanol, octanol or allyl alcohol) with chloroform. Conclusions. During synthetic and physicochemical studies the preparative methods for the synthesis of alkil-2-((5-(1Н-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-1,2,4-triazole-3-yl)thio)etan(propan,benz)imidates have been developed, the structure of the compounds synthesized has been determined and finally confirmed.Одним из приоритетных направлений современной фармации и медицины является синтез новых отечественных биологически активных соединений, которые будут заменять дорогие зарубежные аналоги на фармацевтическом рынке. Сегодня актуальным является синтез, изучение физико-химических и биологических свойств новых соединений, которые включают ядра 1,2,4-триазола и 1,2,3,4-тетразола.Цель. Целенаправленный синтез соединений, содержащих ядро1,2,4-триазола и ядро 1Н-тетразола, изучение физико-химических свойств синтезированных соединений.Результаты и их обсуждение. В результате синтеза получено 12 новых соединений, строение которых подтверждено с помощью комплекса современных физико-химических методов анализа (ИК-спектрофотометрии, 1Н ЯМР-спектроскопии, элементного анализа), а их индивидуальность подтверждена с помощью жидкостного хроматографа Agilent 1260 Infinity HPLC, оборудованного масс-спектрометром Agilent 6120.Экспериментальная часть. Для синтеза алкил-2-((5-(1Н-тетразол-1-ил)метилен-4-R-1,2,4-триазол-3-ил)тио)этан(пропан,бенз)имидатов в качестве исходных веществ использовали 2-((5-(1Н-тетразол-1-ил)метил-4-R-1,2,4-триазол-3-ил)тио)ацето(пропан,бензо)нитрилы. Синтез проводили в среде соответствующего абсолютного спирта (пропанола, бутанола, октанола или аллилового спирта) в присутствии хлороформа.Выводы. Во время синтетических и физико-химических исследований разработаны препаративные методики синтеза алкил-2-((5-(1Н-тетразол-1-ил)метилен-4-R-1,2,4-триазол-3-ил)тио)этан(пропан,бенз)имидатов, установлено и окончательно подтверждено строение всех синтезированных соединений.Одним із пріоритетних напрямків сучасної фармації та медицини є синтез нових вітчизняних біологічно активних сполук, які будуть замінювати дорогі закордонні аналоги на фармацевтичному ринку. На теперішній час актуальним є синтез, вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей нових сполук, які містять ядра 1,2,4-триазолу та 1Н-тетразолу.Мета. Цілеспрямований синтез сполук, що містять ядро 1,2,4-триазолу та ядро 1Н-тетразолу, вивчення фізико-хімічних властивостей синтезованих сполук.Результати та їх обговорення. В результаті синтетичних перетворень отримано 12 нових сполук, будову яких підтверджено за допомогою комплексу сучасних фізико-хімічних методів аналізу (ІЧ-спектрофотометрії, 1Н ЯМР-спектроскопії, елементного аналізу), а їх індивідуальність підтвердили на рідинному хроматографі Agilent 1260 Infinity HPLC, обладнаного мас-спектрометром Agilent 6120.Експериментальна частина. Для синтезу алкіл-2-((5-(1Н-тетразол-1-іл)метилен-4-R-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етан(пропан,бенз)імідатів як вихідні речовини використали 2-((5-(1Н-тетразол-1-іл)метил-4-R-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацето(пропан,бензо)нітрили. Синтез проводили у середовищі відповідного абсолютного спирту (пропанолу, бутанолу, октанолу або алілового спирту) у присутності хлороформу. Висновки. Під час синтетичних та фізико-хімічних досліджень розроблені препаративні методики синтезу алкіл-2-((5-(1Н-тетразол-1-іл)метилен-4-R-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етан(пропан,бенз)імідатів, встановлено та остаточно підтверджено будову всіх синтезованих сполук

Синтез, дослідження 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин-3-іл)-(алкіл, гетерил)метанімінів та їх похідних

In the pharmaceutical practice directly related to the search of biological active substances and their introduction into medicine or veterinary it is generally recognized that a successful choice of the research object is a prerequisite for a positive final outcome to create original effective and low-toxic drugs. At present, derivatives of 1,2,4-triazoles containing pyridine deserve special attention. That is why the synthesis and study of physicochemical properties of new compounds, which contain 1,2,4-triazole and pyridine rings, are important tasks of modern synthetic and pharmaceutical chemistry.Aim. To study the reactions associated with formation and transformation of 6-((5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)pyridine-3-yl)-(alkyl-, heteryl)methanimines and their recovery, study physicochemical properties of new compounds synthesized. Materials and methods. 6-((5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)pyridine-3-yl)-(alkyl-, heter-yl)methanimines were obtained by the mixture from 6-(5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)pyridine-3-amine and aldehydes. The synthesis was carried out in the acetic acid medium. The mixture was kept at room temperature for 6 h. 6-((5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)pyridine-3-yl)-(alkyl-, heteryl)methanimines were reduced in the 1,4-dioxane medium. As a reducing agent sodium borohydride was used. Results and discussion. As a result of synthetic transformations 17 new compounds have been obtained, the structure of the compounds synthesized has been confirmed by modern complex of physicochemical methods of analysis (IR-spectrophotometry, elemental analysis), and their individuality has been proven on an Agilent 1260 Infinity HPLC high-performance liquid chromatograph equipped with an Agilent 6120 mass spectrometer.Conclusions. The preparative method for the synthesis of 6-((5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)pyridine-3-yl)-(alkyl-, heteryl)methanimines and 6-(5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)-N-(alkyl-, heteryl)pyridine-3-amines has been developed.В фармацевтической практике, непосредственно связанной с поиском биологически активных веществ и их введением в медицину или ветеринарию, общепринято, что успешный выбор объекта исследования является предпосылкой для положительного конечного результата, для создания оригинальных эффективных и малотоксичных лекарств. На данный момент особого внимания заслуживают производные 1,2,4-триазолов, которые содержат пиридин. Именно поэтому синтез и изучение физико-химических свойств новых соединений, содержащих 1,2,4-триазольное и пиридиновое кольца, являются важной задачей современной синтетической и фармацевтической химии.Цель. Изучить реакцию образования 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-илтио)пиридин-3-ил)-(алкил, гетерил)метаниминов и их селективного восстановления, исследовать физические и химические свойства новых синтезированных соединений.Материалы и методы. Для получения 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-илтио)пиридин-3-ил)-(алкил-, гетерил)метаниминов использовали 6-(5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-илтио)пиридин-3-амины и альдегиды. Синтез проводился в среде кислоты уксусной. Смесь оставляли при комнатной температуре на 6 часов. 6-((5-Фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-илтио)пиридин-3-ил)-(алкил-, гетерил)метанимины были восстановлены в среде 1,4-диоксана. В качестве восстановителя был использован натрия боргидрид.Результаты и их обсуждение. В результате синтетических превращений получено 17 новых соединений, структуру синтезированных соединений подтверждено благодаря современному комплексу физико-химических методов анализа (ИК-спектрофотометрии, элементного анализа), а их индивидуальность подтверждена исследованием на высокопроизводительном жидком хроматографе Agilent 1260 Infinity HPLC, оборудованном масс-спектрометром Agilent 6120.Выводы. Разработан препаративный метод синтеза 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-илтио)пиридин-3-ил)-(алкил-, гетерил)метаниминов и 6-(5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-илтио)-N- (алкил-, гетерил)пиридин-3-аминов.У фармацевтичній практиці, яка безпосередньо пов’язана з пошуком біологічно активних речовин та їх введенням у медицину або ветеринарію, загальним є те, що успішний вибір об’єкта дослідження є необхідною умовою для позитивного кінцевого результату та для створення оригінальних ефективних та малотоксичних препаратів. На цьому етапі на особливу увагу заслуговують похідні 1,2,4-триазолів, що містять піридин. Саме тому синтез та вивчення фізико-хімічних властивостей нових сполук, що містять 1,2,4-триазольний та піридиновий фрагмент, є важливими завданнями сучасної синтетичної та фармацевтичної хімії.Мета. Вивчити реакцію утворення 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин-3-іл)-(алкіл, гетерил)метанімінів та їх селективного відновлення, дослідити фізичні та хімічні властивості нових синтезованих сполук.Матеріали та методи. Для отримання 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин-3-іл)-(алкіл-, гетерил)метанімінів використано 6-(5-фенетил-4R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин-3-аміни та альдегіди. Синтез проводився в середовищі кислоти оцтової. Суміш залишали при кімнатній температурі на 6 годин. 6-((5-Фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин-3-іл)-(алкіл-, гетерил)метаніміни були відновлені в середовищі 1,4-діоксану. В якості відновника використано натрію боргідрид.Результати та їх обговорення. В результаті синтетичних перетворень отримано 17 нових сполук, структуру синтезованих сполук підтверджено завдяки сучасному комплексу фізико-хімічних методів аналізу (ІЧ-спектрофотометрії, елементного аналізу), а їх індивідуальність підтверджена дослідженням на високопродуктивному рідинному хроматографі Agilent 1260 Infinity HPLC, обладнаному мас-спектрометром Agilent 6120.Висновки. Розроблено препаративний метод синтезу 6-((5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин-3-іл)-(алкіл-, гетерил)метанімінів і 6-(5-фенетил-4-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N-(алкіл-, гетерил)піридин-3-амінів

КОМП’ЮТЕРНЕ ПРОГНОЗУВАННЯ ГОСТРОЇ ТОКСИЧНОСТІ ПОХІДНИХ 5-ФЕНЕТИЛ-4-R-3-ТІО(АМІНО)-1,2,4-ТРІАЗОЛУ ЗАВДЯКИ GUSAR-ONLINE ПРОГНОЗУ

An important step in the development of a new drug is the prediction of its toxicity by computer screening using the program GUSAR-online. The purpose of this work is an online prediction of acute toxicity among new derivatives of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino) 1,2,4-triazoles. Computer prediction of acute toxicity of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)- 1,2,4-triazole derivatives was performed according to the structural formulas of the compounds in the online version of the GUSAR-online program.GUSAR-online prediction for 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)-1,2,4- triazole derivatives was performed during the research. It was found that the average lethal dose of LD50 is from 56.1 to 2396.0 mg / kg. Based on this, all compounds are low-toxic and virtually non-toxic substances.An important step in the development of a new drug is the prediction of its toxicity by computer screening using the program GUSAR-online. The purpose of this work is an online prediction of acute toxicity among new derivatives of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino) 1,2,4-triazoles. Computer prediction of acute toxicity of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)- 1,2,4-triazole derivatives was performed according to the structural formulas of the compounds in the online version of the GUSAR-online program.GUSAR-online prediction for 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)-1,2,4- triazole derivatives was performed during the research. It was found that the average lethal dose of LD50 is from 56.1 to 2396.0 mg / kg. Based on this, all compounds are low-toxic and virtually non-toxic substances

Розробка та валідація ВЕРХ-методики кількісного визначення ізосорбіду динітрату в матричних гранулах

Isosorbide dinitrate is a universally recognized drug for the relief of angina attacks. Today, prolonged forms of isosorbide dinitrate are of great interest due to their high antianginal efficacy and lower frequency of side effects that are characteristic for drugs with immediate release.Aim. To develop the procedure for the quantitative determination of isosorbide dinitrate in matrix granules using high performance liquid chromatography and validate it.Results. To determine isosorbide dinitrate by the method of high performance liquid chromatography with UV-detection the optimal chromatographic conditions were selected taking into account the effect of excipients in the composition of the medicine. To prove the possibility of applying the procedure proposed in the further analysis of matrix granules of isosorbide dinitrate its validation was carried out. Such validation parameters as specificity, linearity, repeatability, accuracy, intermediate precision, limit of detection and limit of quantification, robustness were assessed using model solutions.Experimental part. The chromatographic researches were performed using liquid chromatograph Shimadzu LC-20AD XR with diode-array detector under the following conditions: chromatographic column – Supelco Discovery C18 (150 × 4.6 мм, 5 мкм); mobile phase – water R – buffer solution with (pH 4.7) – methanol R2 (35:10:55); elution mode – isocratic; flow rate of the mobile phase – 1.0 mL/min.; detection wavelength –220 nm; software – LCsolution, 1.24.SP.1 version.Conclusions. A new procedure for the quantitative determination of isosorbide dinitrate in matrix granules has been developed using high performance liquid chromatography. Its validation has been carried out, and its acceptability has been proven.Изосорбида динитрат – общепризнанное средство для купирования приступов стенокардии. Сегодня большой интерес представляют пролонгированные формы изосорбида динитрата ввиду их высокой антиангинальной эффективности и меньшей частоты побочных эффектов, характерных для препаратов с немедленным высвобождением.Цель. Разработать методику количественного определения изосорбида динитрата в матричных гранулах с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии и провести ее валидацию.Результаты. Для определения изосорбида динитрата методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием были подобраны оптимальные хроматографические условия, учитывающие влияние вспомогательных веществ в составе лекарственного средства. Для доказательства возможности применения предложенной методики в дальнейшем анализе матричных гранул изосорбида динитрата была проведена ее валидация. Такие валидационные параметры, как специфичность, линейность, сходимость, правильность, внутрилабораторная точность, предел обнаружения и предел количественного определения, робастность были оценены с помощью модельных растворов.Экспериментальная часть. Хроматографические исследования проводили на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-20AD XR с диодно-матричным детектором в следующих условиях: хроматографическая колонка Supelco Discovery C18 (150 × 4,6 мм, 5 мкм) подвижная фаза – вода Р – буферный раствор (рН 4,7) – метанол Р2 (35:10:55); режим элюирования – изократический; скорость подвижной фазы – 1,0 мл/мин; длина волны детектирования – 220 нм; программное обеспечение – LCsolution, версия 1.24.SP.1.Выводы. Разработана новая методика количественного определения изосорбида динитрата в матричных гранулах с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Проведена ее валидация и доказана приемлемость ее применения.Ізосорбіду динітрат – загальновизнаний засіб для купірування нападів стенокардії. На теперішній час великий інтерес представляють пролонговані форми ізосорбіду динітрату, зважаючи на їх високу антиангінальну ефективність та меншу частоту побічних ефектів, характерних для препаратів з негайним вивільненням.Мета. Розробити методику кількісного визначення ізосорбіду динітрату в матричних гранулах з використанням високоефективної рідинної хроматографії та провести її валідацію.Результати. Для визначення ізосорбіду динітрату методом високоефективної рідинної хроматографії з УФ-детектуванням були підібрані оптимальні хроматографічні умови з врахуванням впливу допоміжних речовин у складі лікарського засобу. Для доведення можливості застосування запропонованої методики у подальшому аналізі матричних гранул ізосорбіду динітрату було проведено її валідацію. Такі валідаційні параметри, як специфічність, лінійність, збіжність, правильність, внутрішньолабораторна точність, межа виявлення та межа кількісного визначення, робастність були оцінені за допомогою модельних розчинів.Експериментальна частина. Хроматографічні дослідження проводили на рідинному хроматографі Shimadzu LC-20AD XR з діодно-матричним детектором за таких умов: хроматографічна колонка Supelco Discovery C18 (150 × 4,6 мм, 5 мкм); рухома фаза – вода Р – буферний розчин (рН 4,7) – метанол Р2 (35:10:55); режим елюювання – ізократичний; швидкість рухомої фази – 1,0 мл/хв; довжина хвилі детектування – 220 нм; програмне забезпечення – LCsolution, версія 1.24.SP.1.Висновки. Розроблено нову методику кількісного визначення ізосорбіду динітрату в матричних гранулах з використанням високоефективної рідинної хроматографії. Проведено її валідацію і показано прийнятність для застосування

Methods of synthesis of 1,2,4-triazole derivatives with methoxyphenyl and study the spectrum of their pharmacological activity

In today’s society, the work of a pharmaceutical worker is very respectful, because it is difficult to imagine the treatment of people without the use of drugs. As time passes, the number of diseases with their own characteristics only increases, so the creation of drugs of synthetic origin remains an actual task for scientists around the world. There are a large number of heterocyclic systems, the derivatives of which exhibit a wide range of pharmacological activities, namely, furan, pyrrole, pyrazole, pyridine, pyrimidine, purine, and many others. Particular attention is drawn to structures that have low toxicity. Undoubtedly, the initial heterocyclic substance must have several reactive centers in order to build the most effective pharmacophores. Studies by scientists from around the world point to the prospect of using derivatives of the 1,2,4-triazole heterocyclic system as models for new biologically active substances. The aim of the work was to summarize data on modern methods for the synthesis of 1,2,4-triazole derivatives, to determine the effect of a methoxyphenyl substituent on reactivity and changing the spectrum of pharmacological activity. Materials and methods. In the work, we used such methods as analytical, information search, descriptive, generalization. The materials of the research were information from the professional literature on the methods of synthesis and study of the biological activity of 1,2,4-triazole derivatives with methoxyphenyl. Results. A search, analysis, and generalization of information on the methods of synthesis and study of the biological activity of 1,2,4-triazole derivatives with methoxyphenyl were carried out. As a result of the studying available sources and implementation of scientific research, it was found that studies of 1,2,4-triazole derivatives with methoxyphenyl occupy an important place in the Ukrainian pharmaceutical industry, as they have a wide range of pharmacological activity. Also they show low rates of acute toxicity and are perspective to create new APIs on their base Conclusions. Processing, analysis, systematization, comparison, and generalization of modern sources of information indicate a wide synthetic variability, a fairly wide range of biological activity, and low rates of acute toxicity of 1,2,4-triazole derivatives, with methoxyphenyl at the 5th position of the nucleus of this heterocycle and a wide range of their applications

Синтез та дослідження фізико-хімічних властивостей 2-((5-(феноксиметил)-4-R-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етан-1-олів і їх похідних

The number of new various diseases increases with the development of science and technology. But currently medicine does not have effective ways to overcome this problem. There is a large number of different pharmacological groups of drugs at the pharmaceutical market, but some of them are not available for the Ukrainian consumers. Therefore, the main task of national scientists in the field of pharmaceutical synthesis is the search for new biologically active substances and their further introduction into medical practice as new, low-toxic, original medicines of the Ukrainian production at an affordable price. The aim of our research is the synthesis of a new class of biologically active substances, namely 2-((5-(phenoxymethyl)-4-R-1,2,4-triazol-3-yl)thio)ethan-1- ols and their derivatives. All compounds obtained have been synthesized from 5-(phen-oxymethyl)-4-R-1,2,4- triazol-3-thiones (R = H, C2H5, C6H5) using electrophilic and nucleophilic substitution reactions when heating. The structure of the compounds synthesized has been confirmed by using a modern set of physical and chemical methods such as IR-spectrometry, 1H NMR spectrometry and elemental analysis, and their individuality by high performance liquid chromatography-mass spectrometry. The work in determining the parameters of acute toxicity and biological activity is continued.С развитием научно-технического прогресса увеличивается количество новых разнообразных заболеваний, на преодоление которых медицина сегодня не имеет эффективных методов лечения. На мировом фармацевтическом рынке существует многочисленное количество различных фармакотерапевтических групп лекарственных средств, но не все они доступны украинскому потребителю. Поэтому основной задачей отечественных ученых в области фармацевтического синтеза является поиск новых биологически активных веществ и дальнейшее их внедрение во врачебную практику в качестве новых, малотоксичных, оригинальных лекарственных препаратов украинского производства по доступной цене. Целью нашего исследования является синтез нового класса биологически активных веществ – 2-((5-(феноксиметил)-4-R-1,2,4-триазол-3-ил)тио)этан-1-олов и их производных. Все полученные соединения были синтезированы на основе 5-(феноксиметил)-4-R-1,2,4-триазол-3-тионов (R=H, C2H5, C6H5) с использованием реакций электрофильного и нуклеофильного замещения при нагревании. Строение синтезированных соединений подтверждено комплексным использованием современных фи- зико-химических методов: ИК-спектрофотометрии, 1Н ЯМР-спектрометрии, элементного анализа, а их индивидуальность – ультравысокоэффективной жидкостной хромато-масс-спектрометрии. Про- должается работа по установлению показателей острой токсичности и биологической активности.З розвитком науково-технічного прогресу зростає кількість нових різноманітних захворювань, на подолання яких у медицині не існує на сьогодні ефективних методів лікування. На світовому фармацевтичному ринку існує численна кількість різних фармакотерапевтичних груп лікарських засобів, але не всі вони доступні українському споживачу. Тому основним завданням вітчизняних науковців у галузі фармацевтичного синтезу є пошук нових біологічно активних речовин та подальше їх впровадження у лікарську практику в якості нових, малотоксичних, оригінальних лікарських препаратів українського виробництва за доступною ціною. Метою нашого дослідження є синтез нового класу біологічно активних речовин – 2-((5-(феноксиметил)-4-R-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етан-1-олів та їх похідних. Всі отримані сполуки були синтезовані на основі 5-(феноксиметил)-4-R-1,2,4-триазол-3-тіонів (R = H, C2H5, C6H5) з використанням реакцій електрофільного та нуклеофільного заміщення при нагріванні. Будова синтезованих сполук підтверджена комплексним використанням сучасних фізико-хімічних методів: ІЧ-спектрофотометрії, 1Н ЯМР-спектрометрії та елементного аналізу, а їх індивідуальність – ультрависокоефективною рідинною хромато-мас-спектрометрією. Продовжується робота зі встановлення показників гострої токсичності та біологічної активності

Синтез та взаємодія з альдегідами 4-аміно- 5-(хінолін-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу

Aim. To synthesize 4-amino-5-(quinolin-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol and study its reactivity in the reactionwith aldehydes.Results and discussion. 4-Amino-5-(quinolin-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol was synthesized, and a number of 4-(ethyl, aryl)idenamino derivatives were obtained on its basis.Experimental part. Using a series of four successive reactions based on quinoline-2-carboxylic acid, 4-amino-5-(quinolin-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol was synthesized; its interaction with aldehydes allowed to obtain a number of 4-(ethyl, aryl)idenamino derivatives. The structure of all compounds synthesized was confrmed by IR and 1H NMR spectroscopy, as well as by elemental analysis, and their purity by thin layer chromatography.Conclusions. 4-Amino-5-(quinolin-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol has been synthesized. It has been found that its interaction with aldehydes leads to the formation of new 4-((ethyl, aryl)idenamino)-5-(quinolin-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiols.Key words: 5-(quinolin-2-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol; 4-arylidenamino derivatives; quinaldic acid; biologicalactivityМета. Синтезувати 4-аміно-5-(хінолін-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол та дослідити його реакційну здатність у взаємодії з альдегідами.Результати та їх обговорення. Синтезовано 4-аміно-5-(хінолін-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол та на його основі одержано ряд 4-(етил, арил)іденамінопохідних.Експериментальна частина. За допомогою серії з чотирьох послідовних реакцій на основі хінолін-2-карбонової кислоти синтезовано 4-аміно-5-(хінолін-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол, взаємодія якого з альдегідами дозволила одержати ряд 4-(етил, арил)іденамінопохідних. Структуру всіх синтезованих сполук підтверджено за допомогою ІЧ- та 1Н ЯМР-спектроскопії, а також даними елементного аналізу, а їх індивідуальність – за допомогою тонкошарової хроматографії.Висновки. Синтезовано 4-аміно-5-(хінолін-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол та виявлено, що його взаємодія з альдегідами призводить до утворення нових 4-((етил, арил)іденаміно)-5-(хінолін-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолів.Ключові слова: 5-(хінолін-2-іл)-1,2,4-триазол-3-тіол; 4-ариліденамінопохідні; кислота хінальдинова;біологічна активніст

Hepatoprotective activity of 1,2,4-triazole-3-thione derivatives, which contains on c5-atomic carbon hydroxy(phenyl)methyl dependent

Relevance of pharmaceuticals with high efficiency and low cost for the prevention and treatment of diseases of the digestive system is unquestionable. It would be appropriate to mention that we carried out an analysis of a number of studies in which hepatoprotective effects of 1,2,4-triazole derivatives were carried out, and showed high hepatoprotective effects. Therefore, the search for hepatoprotectors in the series of 1,2,4-triazole derivatives has not only theoretical but also practical significance. The aim of our work was to study the first synthesized derivatives of 1,2,4-triazole-3-thione, which was containing substituents on C5 by carbon atom in conditions of tetrachormethane hepatitis. To model toxic hepatitis, a hepatotoxic xenobiotic, carbon tetrachloride, was used. The study of biochemical indicators of liver status was carried out 24 hours after the last injection of carbon tetrachloride. The ability of the test compounds to restore the integrity of hepatocyte membranes was determined by the anti-cytolytic effect (decrease in the activity of Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartate Aminotransferase (AST)). According to the results of the study, it was found that among 43 test compounds, 5 are able to prevent survival at 85.71%. Thus, among the substances studied, compound 2c, which contributed 85.71% of the survival of the experimental animals and decrease 33.43% in ALT and 34.33% in AST. In this case, a very weak inverse dependence of the above indices was observed (r = -0.31). Some regularities of the chemical structure of the hepatoprotective action of 1,2,4-triazole derivatives have been established, so the survival of the experimental animals decreased with the introduction of a phenyl substituent of the starting thiones with N4

Гепатопротекторна активність похідних 1,2,4-тріазол-3-тіону, які містять за с5 атомом вуглецю гідрокси(феніл)метильний замісник

Topicality. Actually it is very important to create highly effective but relatively inexpensive medications for the prevention and treatment the digestive system diseases. It would be appropriate to mention that we carried out an analysis of studies and examined hepatoprotective effects of 1,2,4-triazole derivatives, high rates of hepatoprotective effects were detected. Therefore, the search for hepatoprotectors in the series of 1,2,4-triazole derivatives has not only theoretical but also practical significance.Aim. To study the first synthesized derivatives of 1,2,4-triazole-3-thione, containing substituents on C5 by carbon atom in conditions of tetrachormethane hepatitis.Materials and methods. To model toxic hepatitis, a hepatotoxic xenobiotic, carbon tetrachloride, was used. The study of liver biochemical indicators was carried out in 24 hours later after the last injection of carbon tetrachloride. The ability of test compounds to restore the integrity of hepatocyte membranes was determined by anti-cytolytic effect (Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartate Aminotransferase (AST) activity decrease). According to the results of the study, it was found that among 43 test compounds, 5 are able to prevent survival at 85.71 %.Results and discussion. Thus, among the substances studied, compound 2c, which contributed 85.71 % of the survival of the experimental animals and decrease 33.43 % in ALT and 34.33 % in AST. In this case a very weak inverse dependence of the above was observed (r = -0.31).Conclusions. As a result, some chemical structure patterns of the hepatoprotective action of 1,2,4-triazole derivatives were established, so the survival of the experimental animals decreased with the introduction of a phenyl substituent of the starting thiones with N4.Актуальность. Актуальность создания лекарственных средств с высокой эффективностью и низкой стоимостью для профилактики и лечения заболеваний пищеварительной системы является бесспорной. Нами проведен анализ ряда работ, в которых проводились исследования гепатопротекторного действия производных 1,2,4-триазола, и поэтому поиск гепатопротекторов в ряду производных 1,2,4-триазола имеет не только теоретическую, но и практическую значимость.Цель работы. Целью нашей работы было исследование впервые синтезированных производных 1,2,4-триазол-3-тиона, содержащих по С5 атому углерода заместители в условиях тетрахлорметанового гепатита.Материалы и методы. Для моделирования токсического гепатита был использован гепатотоксический ксенобиотик – тетрахлорметан. Изучение биохимических показателей состояния печени проводили через 24 ч после последнего введения тетрахлорметана. Способность исследуемых соединений к восстановлению целостности мембран гепатоцитов определяли по антицитолитическому действию (снижение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ)).Результаты и их обсуждение. По результатам исследования было установлено, что среди 43 исследуемых соединений 5 способны содействовать выживанию на уровне 85,71 %. Таким образом, среди исследуемых веществ эффективным следует считать соединение 2c, которое способствовало 85,71 % выживаемости подопытных животных и снижению уровня АлАТ на 33,33 % и АсАТ на 34,33 % соответственно. При этом наблюдалась очень слабая обратная зависимость вышеуказанных показателей (r = -0,31).Выводы. В ходе исследования установлены некоторые закономерности химического строения, зависящие от гепатопротекторного действия производных 1,2,4-триазола; так выживаемость подопытных животных снижалась при введении с N4 атомом азота фенильного заместителя исходных тионов.Актуальність створення лікарських засобів з високою ефективністю і низькою вартістю для профілактики і лікування захворювань травневої системи є безперечною. Нами проведено аналіз ряду робіт, в яких проводилися дослідження гепатопротекторної дії похідних 1,2,4-тріазолу, і проявляли високі показники гепатозахисної дії. Тому пошук гепатопротекторів в ряду похідних 1,2,4-тріазолу має не тільки теоретичну, а й практичну значимість.Метою нашої роботи було дослідження вперше синтезованих похідних 1,2,4-тріазол-3-тіонів, що містять по С5 атому вуглецю замісники в умовах тетрахорметанового гепатиту.Для моделювання токсичного гепатиту був використаний гепатотоксичний ксенобіотик – Тетрахлорметан. Вивчення біохімічних показників стану печінки проводили через 24 години після останнього введення тетрахлорметана. Здатність досліджуваних сполук до відновлення цілісності мембран гепатоцитів визначали по антіцітолітічному дії (зниження активності аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатмінотрансферази (АСТ)).За результатами дослідження було встановлено, що серед 43 досліджуваних сполуки 5 здатні попереджати виживання на рівні 85,71%.Таким чином серед досліджуваних речовин ефективною слід вважати сполуку 2c, яка сприяло 85,71% виживання піддослідних тварин і зниження рівня АлАТ на 33,33% і АсАТ на 34,33% відповідно. При цьому спостерігалася дуже слабка зворотня залежність вищевказаних показників (r = – 0.31).В ході дослідження встановлено деякі закономірності хімічної будови від гепатопротекторної дії похідних 1,2,4-тріазолу, так виживаність піддослідних тварин знижувалася при введенні з N4 атомому азоту фенильного замісника вихідних тіонів