QSAR studies on a number of pyrrolidin-2-one antiarrhythmic arylpiperazinyls

The activity of a number of 1-[3-(4-arylpiperazin-1-yl)propyl]pyrrolidin-2-one antiarrhythmic (AA) agents was described using the quantitative structure–activity relationship model by applying it to 33 compounds. The molecular descriptors of the AA activity were obtained by quantum chemical calculations combined with molecular modeling calculations. The resulting model explains up to 91% of the variance and it was successfully validated by four tests (LOO, LMO, external test, and Y-scrambling test). Statistical analysis shows that the AA activity of the studied compounds depends mainly on the PCR and JGI4 descriptors

The Rücker–Markov invariants of complex bio-systems: applications in parasitology and neuroinformatics

[Abstract] Rücker's walk count (WC) indices are well-known topological indices (TIs) used in Chemoinformatics to quantify the molecular structure of drugs represented by a graph in Quantitative structure–activity/property relationship (QSAR/QSPR) studies. In this work, we introduce for the first time the higher-order (kth order) analogues (WCk) of these indices using Markov chains. In addition, we report new QSPR models for large complex networks of different Bio-Systems useful in Parasitology and Neuroinformatics. The new type of QSPR models can be used for model checking to calculate numerical scores S(Lij) for links Lij (checking or re-evaluation of network connectivity) in large networks of all these fields. The method may be summarized as follows: (i) first, the WCk(j) values are calculated for all jth nodes in a complex network already created; (ii) A linear discriminant analysis (LDA) is used to seek a linear equation that discriminates connected or linked (Lij = 1) pairs of nodes experimentally confirmed from non-linked ones (Lij = 0); (iii) The new model is validated with external series of pairs of nodes; (iv) The equation obtained is used to re-evaluate the connectivity quality of the network, connecting/disconnecting nodes based on the quality scores calculated with the new connectivity function. The linear QSPR models obtained yielded the following results in terms of overall test accuracy for re-construction of complex networks of different Bio-Systems: parasite–host networks (93.14%), NW Spain fasciolosis spreading networks (71.42/70.18%) and CoCoMac Brain Cortex co-activation network (86.40%). Thus, this work can contribute to the computational re-evaluation or model checking of connectivity (collation) in complex systems of any science field.Programa Iberoamericano de Ciencia y Tecnología para el Desarrollo; Ibero-NBIC, 209RT-0366Ministerio de Ciencia e Innovación; TIN2009-0770

Exploring Complex Networks with Graph Investigator Research Application

This paper describes Graph Investigator, the application intended for analysis of complex networks. A rich set of application functions is briefly described including graph feature generation, comparison, visualization and edition. The program enables to analyze global and local structural properties of networks with the use of various descriptors derived from graph theory. Furthermore, it allows to quantify inter-graph similarity by embedding graph patterns into low-dimensional space or distance measurement based on feature vectors. The set of available graph descriptors includes over eighty statistical and algebraic measures. We present two examples of real-world networks analysis performed with Graph Investigator: comparison of brain vasculature with structurally similar artificial networks and analysis of vertices importance in a macaque cortical connectivity network. The third example describes tracking parameters of artificial vascular network evolving in the process of angiogenesis, modelled with the use of cellular automata

Screening virtual basado en topología molecular: una nueva metodología en el descubrimiento de agentes anticonvulsivos

La presente tesis se dividirá en dos partes. La primera de ellas, de carácter introductoria, versará sobre las motivaciones y los fundamentos del trabajo de tesis, describiendo la epilepsia y el estado actual de su terapéutica y proporcionando el marco teórico para comprender las bases y los alcances de los estudios QSAR, la Topología Molecular y las técnicas de Screening Virtual (SV). En la segunda se expondrán los resultados obtenidos mediante aplicación de estas metodologías en la búsqueda de nuevos fármacos anticonvulsivos.Facultad de Ciencias Exacta

Herramientas informáticas y de inteligencia artificial para el meta-análisis en la frontera entre la bioinformática y las ciencias jurídicas

[Resumen] Los modelos computacionales, conocidos por su acrónimo en idioma Inglés como QSPR (Quantitative Structure-Property Relationships) pueden usarse para predecir propiedades de sistemas complejos. Estas predicciones representan una aplicación importante de las Tecnologías de la Información y la Comunicación (TICs). La mayor relevancia es debido a la reducción de costes de medición experimental en términos de tiempo, recursos humanos, recursos materiales, y/o el uso de animales de laboratorio en ciencias biomoleculares, técnicas, sociales y/o jurídicas. Las Redes Neuronales Artificiales (ANNs) son una de las herramientas informáticas más poderosas para buscar modelos QSPR. Para ello, las ANNs pueden usar como variables de entrada (input) parámetros numéricos que cuantifiquen información sobre la estructura del sistema. Los parámetros conocidos como Índices Topológicos (TIs) se encuentran entre los más versátiles. Los TIs se calculan en Teoría de Grafos a partir de la representación de cualquier sistema como una red de nodos interconectados; desde moléculas a redes biológicas, tecnológicas, y sociales. Esta tesis tiene como primer objetivo realizar una revisión y/o introducir nuevos TIs y software de cálculo de TIs útiles como inputs de ANNs para el desarrollo de modelos QSPR de redes bio-moleculares, biológicas, tecnológico-económicas y socio-jurídicas. En ellas, por una parte, los nodos representan biomoléculas, organismos, poblaciones, leyes tributarias o concausas de delitos. Por otra parte, en la interacción TICs-Ciencias Biomoleculares- Derecho se hace necesario un marco de seguridad jurídica que permita el adecuado desarrollo de las TICs y sus aplicaciones en Ciencias Biomoleculares. Por eso, el segundo objetivo de esta tesis es revisar el marco jurídico-legal de protección de los modelos QSAR/QSPR de sistemas moleculares. El presente trabajo de investigación pretende demostrar la utilidad de estos modelos para predecir características y propiedades de estos sistemas complejos.[Resumo] Os modelos de ordenador coñecidos pola súas iniciais en inglés QSPR (Quantitative Structure-Property Relationships) poden prever as propiedades de sistemas complexos e reducir os custos experimentais en termos de tempo, recursos humanos, materiais e/ou o uso de animais de laboratorio nas ciencias biomoleculares, técnicas, e sociais. As Redes Neurais Artificiais (ANNs) son unha das ferramentas máis poderosas para buscar modelos QSPR. Para iso, as ANNs poden facer uso, coma variables de entrada (input), dos parámetros numéricos da estrutura do sistema chamados Índices Topolóxicos (TIs). Os TI calcúlanse na teoría dos grafos a partir da representación do sistema coma unha rede de nós conectados, incluíndo tanto moléculas coma redes sociais e tecnolóxicas. Esta tese ten como obxectivo principal revisar e/ou desenvolver novos TIs, programas de cálculo de TIs, e/ou modelos QSPR facendo uso de ANNs para predicir redes bio-moleculares, biolóxicas, económicas, e sociais ou xurídicas onde os nós representan moléculas biolóxicas, organismos, poboacións, ou as leis fiscais ou as concausas dun delito. Ademais, a interacción das TIC con as ciencias biolóxicas e xurídicas necesita dun marco de seguridade xurídica que permita o bo desenvolvemento das TIC e as súas aplicacións en Ciencias Biomoleculares. Polo tanto, o segundo obxectivo desta tese é analizar o marco xurídico e legal de protección dos modelos QSPR. O presente traballo de investigación pretende demostrar a utilidade destes modelos para predicir características e propiedades destes sistemas complexos.[Abstract] QSPR (Quantitative Structure-Property Relationships) computer models can predict properties of complex systems reducing experimental costs in terms of time, human resources, material resources, and/or the use of laboratory animals in bio-molecular, technical, and/or social sciences. Artificial Neural Networks (ANNs) are one of the most powerful tools to search QSPR models. For this, the ANNs may use as input variables numerical parameters of the system structure called Topological Indices (TIs). The TIs are calculated in Graph Theory from a representation of any system as a network of interconnected nodes, including molecules or social and technological networks. The first aim of this thesis is to review and/or develop new TIs, TIs calculation software, and QSPR models using ANNs to predict bio-molecular, biological, commercial, social, and legal networks where nodes represent bio-molecules, organisms, populations, products, tax laws, or criminal causes. Moreover, the interaction of ICTs with Biomolecular and law Sciences needs a legal security framework that allows the proper development of ICTs and their applications in Biomolecular Sciences. Therefore, the second objective of this thesis is to review the legal framework and legal protection of QSPR techniques. The present work of investigation tries to demonstrate the usefulness of these models to predict characteristics and properties of these complex systems

Diseño por Topología molecular y ensayos farmacológicos de nuevos inhibidores frente a WNT/β-CATENINA Y PI3K/Akt/mTOR

El cáncer colorrectal y el de próstata causan una elevadísima tasa de muerte a nivel mundial. Por lo que, cualquier estrategia para detener o al menos reducir su desarrollo y progresión sería una importante contribución en la investigación actual. Por todo ello, el objetivo principal de la presente Tesis es la identificación de nuevos agentes quimiopreventivos frente al cáncer, que actúen modulando dos de las vías más implicadas en su desarrollo: PI3K/Akt/mTOR y Wnt/β-catenina. Hoy en día, existen diferentes enfoques para el descubrimiento de nuevos hits and leads, pero esta Tesis se centra en la metodología de la Topología Molecular, que ya ha demostrado su extraordinaria eficacia en este campo, especialmente en la identificación de nuevos tratamientos contra el cáncer. Esta metodología utiliza el formalismo de la teoría de gráfos para caracterizar numéricamente la estructura de moléculas a través de los índices topológicos. Una vez obtenido un framework específico, se construyen modelos matemáticos complejos que se emplean para predecir propiedades físico-químicas o biológicas de los compuestos. En resumen, se ha aplicado la Topología Molecular para la construcción de modelos matemáticos con el fin de identificar y seleccionar nuevos agentes antitumorales, a través de la inhibición de los mediadores Akt y β-catenina. Para la construcción de los modelos se emplearon distintas técnicas estadísticas: análisis linear discriminante, análisis de regresión multilinear y análisis por redes neuronales. Una vez obtenidos los distintos modelos cualitativos y cuantitativos, se validaron siguiendo técnicas de validación externa e interna. La validación externa consistió en reservar el 20% de la data disponible para la elaboración del modelo y pedir al modelo que la clasifique, de este modo el modelo debe clasificar correctamente a estos compuestos que no han sido empleados para su construcción. Por otro lado, se llevaron a cabo distintos métodos de validación interna como por ejemplo el test de estabilidad y de aleatoriedad. Finalmente, estos modelos se usaron para rastrear la base de datos Specs®, constituida por aproximadamente 280.000 moléculas. Se seleccionaron seis compuestos, uno de ellos de origen natural, que fueron sometidos a ensayos experimentales in vitro para confirmar su actividad farmacológica. Dos de estos seis compuestos (4 y 6), un derivado de tipo tiazolpirimidinona e un indólico, inhibieron sustancialmente el crecimiento de dos líneas celulares humanas tumorales de colon (HT-29) y próstata (PC3). Estos compuestos, de acuerdo con lo predicho en los modelos, fueron capaces de inhibir las vías de señalización de la Wnt/β-catenin y de la PI3K/Akt/mTOR. Además, inhibieron significativamente la activación de la ciclina D1, responsable de la progresión del ciclo celular. Finalmente, el compuesto 4, fue seleccionado para su ensayo in vivo, primero en un modelo de colitis ulcerosa, inducida por dextrán sulfato sódico (DSS) en ratones, con el fin de determinar su actividad antiinflamatoria y sucesivamente en un modelo de cáncer de colorrectal, asociado a colitis ulcerosa en ratones, inducido por azoximetano (AOM)/DSS. A pesar de su notable efecto antiinflamatorio en el modelo de colitis ulcerosa inducida por DSS, el producto no pudo detener la aparición de tumores de colon a la dosis utilizada, a pesar de que disminuyó el número y tamaño de los mismos

Development of a Predictive Equation of State for Equilibrium and Volumetric Properties of Diverse Molecules and Their Mixtures

Accurate prediction of the phase equilibrium and volumetric properties of pure fluids and their mixtures is essential for chemical process design and related applications. Although experiments provide accurate data at specific phase conditions, such data are limited and do not meet the ever-expanding industrial needs for process design and development. Therefore, a need exists for models that can provide accurate predictions of a wide range of thermodynamic properties. Cubic equations of state (CEOS) are widely used for calculations of thermodynamic properties; however, they often require experimental data for system-specific model tuning. An attractive alternative is to develop predictive equations of state that can estimate these properties based solely on the molecular structure - the most basic information that is generally available. In this work, the Peng-Robinson (PR) EOS is the focus of such development.The two main objectives of this study are to (1) develop improved generalized models for critical properties, acentric factor and vapor-liquid equilibria (VLE) property predictions using a theory-framed quantitative structure-property relationship (QSPR) modeling approach and (2) develop a new volume-translation function with a scaling-law correction to predict liquid density for pure fluids and mixtures of diverse molecules.To facilitate model development, a comprehensive databases of experimental measurements was assembled for pure-fluid critical properties, acentric factors, and liquid densities as well as VLE and liquid densities of binary mixtures. QSPR models were then developed to provide a priori predictions for the critical properties, acentric factor and VLE properties. The newly developed QSPR models for the critical properties provided predictions within twice the experimental errors. Similarly for VLE predictions, the QSPR models resulted in approximately twice the errors obtained through the data regression analyses of the VLE systems considered. Also, a new volume-translation method for the PR EOS was developed. The volume-translation function parameter was generalized in terms of molecular properties of each fluid. Then, the volume-translated PR EOS was extended to predict liquid densities of diverse mixtures employing EOS conventional mixing rules. The volume-translation approach developed in this work has been shown capable of providing accurate predictions of liquid densities in the saturated as well as single-phase regions for pure fluids and mixtures over large ranges of pressure and temperature. Specifically, the new volume-translated PR EOS yielded errors that are three to six times lower than the corresponding predictions from the untranslated model.Chemical Engineerin