Effects of novelly synthesized nucleolipides on different tumor cell lines (HT29, HepG2, Panc-1, RenCa) with special respect to glioma cell lines (BT4Ca, GOS3, G28, G112, U251, U87) of human or other species

Today cancer is the second leading cause of death around the world. The World Health Organization predicts an increase from 9.6 million in 2018 up to 16.4 million cancer deaths in 2040. Although tumors of the brain and the nervous system are rather unusual among adults (2 %), they are the second most common diagnosed types of cancer in childhood. Gliomas and meningiomas are the most frequent types of brain tumors and account for 30 % of all tumors in the brain and central nervous system as well as for 80 % of all malignant intra-cranial tumors. Usually surgical excision is the first step in the treatment of cancer followed by radio- and chemotherapy. Due to the mainly intracranial location of gliomas, surgical interventions are extremely risky. Therefore, the use of radiation and chemotherapeutic agents become more important. 5-Fluorouracil (5-FU) is a well-known drug, usually used as chemotherapeutic agent in the standard treatment of fast proliferating cancer cells. Unfortunately, it carries along a wide range of unpleasant side effects in multiple organ systems. To improve the passage through the blood-brain-barrier and the cell membrane penetration thereby gaining a higher efficiency, our cooperation partners Prof. Dr. Rosemeyer and his colleagues from the Institute of Chemistry and Materials of the University of Osnabrück synthesized more than 120 novel nucleolipids. These molecules have been designed based on the 5-FU derivative 5-Fluorouridine (5-FUrd) or the nucleosides adenosine, cladribin, formycin, guanosine, inosine and others. The derivatives are modified at several positions and have different additional chemical side groups to mainly influence the hydrophilicity and lipophilicity and thus, to consequently improve the permeability across the blood-brain-barrier as well as the uptake into the cells. At first we screened the impact of 5-FUrd and the 120 novelly synthesized derivatives on the viability of rat BT4Ca and human GOS3 glioma cells as well as differentiated human macro-phages (THP1). Five derivatives (S.18, 19, 38, 98 and 101), which show low cytotoxic effects on the macrophages and are effective against both, the rat BT4Ca and the human GOS3 glioma cells, were selected to be further analyzed. Although we screened 120 derivatives consisting of purines and pyrimidines, it is remarkable that all five selected, most effective derivatives (S.18, 19, 38, 98 and 101) belong to the group of pyrimidines. Comparing the chemical structure of the selected derivatives, the position of the attached farnesyl chain seems to be of high importance for the effectiveness of the most efficient derivative (S.98) against rat as well as human glioma cell lines. We were able to show that the selected derivatives, derived out of the nucleosides adenosine (S.38), formycin (S.98) and inosine (S.18, 19 and 101) are able to keep up with or even overcome the cytostatic/cytotoxic effects of the well-known chemotherapeutic agent 5-FU on further human glioma cell lines (G28, G112, U251 and U87) and several other tumor entities (HT29, HepG2, Panc-1 and RenCa). Certainly, these effects depend on the applied derivative as well as its concentration and vary among the specific cell type analyzed. Furthermore, using the rat BT4Ca glioma cells as a model of fast proliferating glioblastomas, we studied several intracellular mechanisms, possibly responsible for the examined cytotoxic effects of the selected derivatives (S.18, 19, 38, 98 and 101). Our results indicate that the treatment of the rat BT4Ca glioma cells with each derivative lead to a concentration-dependent increase of the apoptotic cell rate. At concentrations 25 and 50 µM each of the selected derivatives led to a distinct activation of the caspase 3, confirming the induction of apoptosis. We also observed an increase of the necrotic cell rate with ascending concentration (12.5, 25 and 50 µM) of each derivative presumably due to secondary necrosis. Beside the loss of cell mass due to apoptosis, we detected lower levels of PCNA after the treatment with any selected derivative (12.5 and 25 µM) indicating a reduced cell proliferation of the rat BT4Ca glioma cells. In contrast, the treatment of the rat BT4Ca glioma cells with 5-FUrd did not affect the amount of PCNA. Thus, at our experimental conditions 5-FUrd showed no impact on the proliferation rate consistent with its cytostatic effects. Moreover, we determined a tremendous accumulation of ROS per cell after the treatment with each derivative (50 µM). Especially the treatment with the derivatives S.18, 38 and 98 caused high oxidative stress in the rat BT4Ca glioma cells. But regarding the ratio of rGSH/GSSG only the derivative S.98 showed an explicit effect on the glutathione antioxidant system by lowering the rGSH/GSSG ratio. Nevertheless, the activation of NFκB, through the translocation of the subunit p65 from the cytoplasm to the nucleus, was not triggered by the treatment with any selected derivative or 5-FUrd. For a validation of the effects of the derivatives on the migratory capacity of the rat BT4Ca glioma cells during the treatment, further experiments need to be done with a more accurate method. The results indicate that our five selected derivatives S.18, 19, 38, 98 and 101 bear fundamen-tal attributes, which are beneficial for the treatment of malignant cancer cells. These proper-ties and the broad range of cytotoxicity as well as the inhibition of the cell proliferation make the five derivatives, especially S.19 and S.98, highly interesting as prospects against several tumor entities for the use as possible novel drugs with a high potential as chemotherapeutic agent.Aktuell gehört Krebs zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Die Welt-Gesundheits-Organisation prognostiziert einen Anstieg von 9,5 Millionen Krebs assoziierten Todesfällen im Jahre 2018 auf 16,4 Millionen im Jahre 2040. Obwohl Tumore des Gehirns und des zentralen Nervensys-tems bei Erwachsenen eher selten vorkommen (2 %), sind sie bei Kindern die am zweithäufigsten diagnostizierte Krebsart. Gliome und Meningiome stellen 30 % aller Tumore des Gehirns und Zent-ralen Nervensystems sowie 80 % aller bösartigen intrakranialen Tumore. Die Standardtherapie beginnt im Regelfall mit der operativen Entfernung, gefolgt von Radio- und Chemotherapie. Auf Grund der intrakranialen Lokalisation von Gliomen sind chirurgische Maßnahmen jedoch sehr ris-kant, wodurch Bestrahlungen und chemotherapeutische Behandlungen an Bedeutung gewinnen. 5-Fluorouracil (5-FU) ist ein seit vielen Jahren genutzter Wirkstoff, das als Chemotherapeutikum gegen schnell wachsende Krebszellen eingesetzt wird. Bedauerlicherweise bringt er auch ein breites Spektrum an unerwünschten Nebeneffekten für einige Organsysteme mit sich. Um die Passage durch die Blut-Hirn-Schranke und die Aufnahme in die Zelle und damit die Effektivität solcher Sub-stanzen zu verbessern, entwickelten und synthetisierten unsere Kooperationspartner Prof. Dr. Ro-semeyer und seine Kollegen am Institut für Chemie und Materialien der Universität Osnabrück über 120 neue Nukleolipidderivate. Die Struktur dieser Nukleolipide beruht auf dem 5-FU Derivat 5-Fluorouridine (5-FUrd) oder den Nukleosiden Adenosin, Cladribin, Formycin, Guanosin, Inosin und weiteren. Die Derivate dieser Grundsubstanzen sind an mehreren Positionen verändert und tragen zusätzlich verschiedene chemische Seitenketten um ihre Wasser- und Fettlöslichkeit zu beeinflus-sen. Durch diese Modifikationen soll der Übergang durch die Blut-Hirn-Schranke sowie die Aufnahme in die Zelle erleichtert werden. Zu Beginn der Studie untersuchten wir den Einfluss von 5-FUrd und den 120 neu synthetisierten Derivaten auf die Viabilität der aus Ratten stammenden BT4Ca und humanen GOS3 Gliom Zellen sowie differenzierten humanen Makrophagen (THP1). Fünf Derivate (S.18, 19, 38, 98 und 101), die keine oder nur eine geringe schädliche Wirkung für die Makrophagen zeigten, gleichzeitig jedoch effektiv gegen beide Gliom Zelllinien (BT4Ca und GOS3) wirkten, wurden ausgewählt und weiter analysiert. Bemerkenswert ist, dass trotz der Anzahl von 120 getesteten Substanzen, die sowohl Purine als auch Pyrimidine einschlossen, alle fünf ausgewählten Derivate zur Gruppe der Pyrimidine gehören. Vergleicht man die chemische Struktur der ausgewählten Derivate, spielt die Position der angehängten Farnesylkette offenbar eine wichtige Rolle für die Effektivität (S.98 versus S.18, 38 und 101). Wir zeigen, dass die ausgewählten Derivate, deren Grundlage Adenosin (S.38), Formycin (S.98) und Inosin (S.18, 19, 101) bilden, einen vergleichbaren oder sogar stärkeren zytostati-schen/zytotoxischen Effekt wie das bekannte chemotherapeutische Mittel 5-FU haben. Auch bei weiteren untersuchten humanen Gliom Zellen (G28, G112, U251 und U87) und anderen Tumorenti-täten (HT29, HepG2, Panc-1 und RenCa) können wir diese Effekte beobachten. Diese sind abhängig vom eingesetzten Derivat sowie dessen Konzentration und des verwendeten, spezifischen Zelltyps. Für weiterführende Versuche wurden die Ratten BT4Ca Gliom Zellen exemplarisch als Model für schnellwachsende Glioblastomzellen verwendet. Wir analysierten unterschiedliche intrazelluläre Mechanismen, die möglicherweise an den bereits beobachteten zytotoxischen Wirkungen der fünf ausgewählten Derivate (S.18, 19, 38, 98 und 101) beteiligt sind. Unsere Versuchsergebnisse dokumentieren, dass die Behandlung der Ratten BT4Ca Gliom Zellen mit einem dieser fünf Derivate zu einem konzentrationsabhängigen Anstieg der apoptotischen Zellzahl führt. In den Konzentrationen 25 und 50 µM löst jedes der ausgewählten Derivate eine deutliche Steigerung der Capspase 3 Aktivität aus, wodurch die beobachtete Induktion der Apoptose bestätigt wird. Mit steigenden Konzentrationen (12.5, 25 und 50 µM) sehen wir allerdings auch einen erhöhten Anteil an nekrotischen Zellen. Dieser Anstieg ist vermutlich auf den Prozess der sekundär-Nekrose zurückzuführen. Neben dem Zelltod durch Apoptose, detektieren wir nach der Behandlung mit den jeweiligen Derivaten auch ein verringertes Level des Proteins PCNA, wodurch die Zellteilung der Ratten BT4Ca Zellen zusätzlich vermindert wird. Im Gegensatz zu den Derivaten hat die Behandlung mit 5-FUrd keinen Einfluss auf die gemessene Menge von PCNA. Demnach hat 5-FUrd unter unseren experimentellen Bedingungen keinen Einfluss auf die Zellteilungsrate der Ratten BT4Ca Zellen, was den beobachteten zytostatischen Effekt von 5-FUrd erklärt. Darüber hinaus beobachten wir nach der Behandlung der Ratten BT4Ca Zellen mit den Derivaten (50 µM) eine enorme Anhäufung von Sauerstoff Radikalen (ROS) pro Zelle. Besonders der Einsatz der Derivate S.18, 38 und 98 verursacht hohen oxidativen Stress für die Ratten BT4Ca Zellen. Allerdings führt nur die Behandlung mit Derivat S.98 zu einer eindeutigen Verringerung des rGSH/GSSG Verhältnisses und beeinflusst damit die physiologisch zur Verfügung stehende Menge des Antioxidans Glutathion. Keines der fünf ausgewählten Derivate führt zur Translokation der NFκB-Untereinheit p65 vom Zytoplasma in den Zellkern und damit zur Aktivierung von NFκB in den Ratten BT4Ca Zellen. Der Einfluss der Derivate auf die Migration der Ratten BT4Ca Zellen muss durch weitere Untersu-chungen validiert werden. Die bisherigen Analysen zeigen, dass die Derivate S.18, 19, 38, 98 und 101 grundlegende Eigenschaften aufweisen, wodurch sie für die Behandlung von diversen bösarti-gen Krebszellen geeignet sind. Die fünf ausgewählten Derivate, besonders, S.19 und S.98, tragen durch ihr breites zytotoxisches Wirkungsspektrum und die Hemmung der Zellteilungsrate ein hohes Potential gegen mehrere, unterschiedliche Tumorentitäten als neue Wirkstoffe im Bereich der Chemotherapie Verwendung zu finden

Reststoffe für Bioenergie nutzen

RESTSTOFFE FÜR BIOENERGIE NUTZEN Reststoffe für Bioenergie nutzen / Mühlenhoff, Jörg (Rights reserved) ( -

Jahresbericht 2022 des Forschungszentrums Migration, Integration und Asyl

Der Jahresbericht gibt einen Überblick über die Arbeitsschwerpunkte des Forschungszentrums des Bundesamts für Migration und Flüchtlinge (BAMF-FZ) im Jahr 2022. Es werden sowohl die laufenden und abgeschlossenen Forschungsprojekte dargestellt als auch Publikationen präsentiert. Hervorzuheben ist zunächst das Projekt "Geflüchtete aus der Ukraine". Unmittelbar nach Beginn des Krieges gegen die Ukraine im Frühjahr 2022 hat das BAMF-FZ gemeinsam mit drei weiteren Kooperationspartnern (SOEP, BiB und IAB) ein gemeinsames Forschungsprojekt zu Geflüchteten aus der Ukraine begonnen. Ziel ist, Flucht, Ankommen und Teilhabe der Geflüchteten in Deutschland zu untersuchen und damit Grundlagen für politische Entscheidungsprozesse zu schaffen. Erste Ergebnisse konnten bereits im Dezember 2022 in der Bundespressekonferenz vorgestellt werden und stießen auf großes Interesse in den Medien. Ebenso erwähnenswert ist die Studie zu (Spät-)Aussiedlerinnen und (Spät-)Aussiedlern. Die Ende März 2022 veröffentlichte Studie "Integration gelungen?" entstand in einem Kooperationsprojekt zwischen dem wissenschaftlichen Stab des Sachverständigenrats für Integration und Migration (SVR) und dem BAMF-FZ. Sie stieß auf reges Presseinteresse und wurde in mehreren Veranstaltungen mit Interessenvertretenden und Stakeholdern aus Verwaltung, Politik und Wissenschaft sowie Mitarbeitenden des BAMF diskutiert. Von großer Bedeutung ist die IAB-BAMF-SOEP-Befragung von Geflüchteten, eine seit 2016 laufende bundesweite Längsschnittbefragung von Personen, die von 2013 bis einschließlich 2019 nach Deutschland gekommen sind und hier einen Asylantrag gestellt haben. Das umfangreiche Befragungsprogramm erlaubt eine umfassende Analyse der Entwicklung der Lebensumstände der Geflüchteten über die Zeit. 2022 standen die Wohnsituation von Geflüchteten und die Entwicklungen während der COVID-19-Pandemie im Fokus der Forschung des BAMF-FZ. Ein weiteres Highlight war die erste Jubiläumssitzung unseres Forschungsdatenzentrums (FDZ) mit vielen Vertretern anderer FDZ. Bereits nach einem Jahr ist das BAMF-FDZ gut vernetzt und positioniert. Dadurch, dass hier Strukturen neu aufgebaut werden, dient das BAMF-FDZ in einigen Prozessen sogar schon als Vorbild für andere

Das Johannisstift in der Osnabrücker Neustadt:ein westfälisches Kollegiatstift und seine Stellung in der Welt zwischen 1011 und dem Beginn des 15. Jahrhunderts

Ziel der Arbeit ist die möglichst dicht dokumentierte Erfassung der Kanoniker und Dignitäten des Stifts St. Johann. Es sollen die erreichbaren Quellen zur Ausbildung, Pfründen an anderen Institutionen, die Tätigkeit im Kapitel, in der diözesanen Gerichtsbarkeit, im bürgerlichen Leben sowie zur Familie erfasst werden. Die Arbeit stellt die Bedeutung des Stifts für die Bistumsverwaltung heraus. Dazu wird die Tätigkeit der Archidiakone sowie der Offiziale betrachtet. Deutlich hervorgehoben wird die Leistung von Stiftsangehörigen in überlokalen Netzwerken, insbesondere in der päpstlichen delegierten Gerichtsbarkeit sowie als Exekutoren. Die gesammelten Quellen erlauben Aussagen über den Stellenwert des Notariats im Lebenslauf von Klerikern, da bei Kanonikern in der Regel die Notarstätigkeit nur transitorisch ist. Die Arbeit stellt die Kontakte des Stifts zur Stadt Osnabrück anhand der Memorialüberlieferung sowie der bürgerlichen Altarstiftungen zusammen

Potenziale der teilflächenspezifischen Kalkversorgung von Grünland

Gegenstand war der Erhalt einer optimalen Boden-Acidität im Grünland. Ziele des Vorhabens waren: (i) Entwicklung, Tests und Bewertungen von pH-Sensorsystemen, (ii) Entwicklung von Auswertungsmethoden für die sensorgestützte Bodenkartierung sowie von sen-sorgestützen Entscheidungsunterstützungsalgorithmen zur adaptiven Kalkung, (iii) Ermittlungen der Bodenvariabilität durch Bodensensoren und ihr Zusammenhang mit wesentlichen Eigenschaften des Grünlands. Im Projektverlauf gab es Schwierigkeiten: Budgetkürzungen, Fachkräftemangel, technische Probleme und Schäden, Trockenphasen sowie ein Arbeitsunfall beeinflussten Projektziele und Zeitplanung. Eine Verlängerung und Aufstockung des Projektes kam nicht zustande. Die Ergebnisse wurden nicht voll-ständig erreicht. Erster Untersuchungsgegenstand war die Verletzung der Grasnarbe infolge des mechanischen Bodenkontaktes der Sensoren. Sensoranordnungen sowie Lösungen zum Schließen der Furchen wurden untersucht: Radwalzen, ein modifiziertes Pflugschar sowie im Zuge der Entwicklung alternativer Lösungen zur automatisierten Probeentnahme eine durch den Boden gezogene Kettensäge, ein Kern-bohrgerät und ein schmalerer Messschuh. Im Ergebnis wurde entschieden, ein alternatives absätziges Messverfahren mit Kernbohrgerät zu favorisieren. Weiterer Untersuchungsschwerpunkt war die Zuverlässigkeit des Veris MSP Systems. Nach Störungen in der Software, bei der Datenaufzeichnung, einem Kabelbrand sowie Neubau der Stromversorgung wird der Einsatz im Grünland nicht empfohlen. Es wurde notwendig alternative Messverfahren mit handgehaltenen Sensorsystemen entwickelt. Dies ist durch die absehbare Verfügbarkeit autonomer Mobile gerechtfertigt, mit denen eine absätzige Kartierung möglich wird. Ergebnis ist ein pH-Modul auf Basis von Antimon-pH-Elektroden. Mit der Entwicklung eines Spektrometer-Moduls wurde begonnen. Untersuchungen zur Variabilität und zum Kalkbedarf belegen die kleinräumige Variation von Grünlandvegetation und Boden-pH, engmaschige Beprobungen sind notwendig. Der Boden-pH wirkt neben anderen Faktoren ertragslimitierend und beeinflusst die Artenzusammensetzung. Primär besteht daher großer Entwicklungsbedarf für robuste Sensorlösungen zur engräumigen Bodenuntersuchung auf Grünland

Critical Friends zu einer kritischen (?) Freundschaft: Forschung und Entwicklung am Oberstufen-Kolleg: Forschungs- und Entwicklungsplan der Wissenschaftlichen Einrichtung Oberstufen-Kolleg für das Jahr 2018

In diesem Beitrag wird das aktuelle Forschungs- und Entwicklungsmodell für das Oberstufen-Kolleg dargelegt. Dies geschieht sowohl vor dem Hintergrund der aktuellen Kritik an der empirischen Bildungsforschung als auch der Ergebnisse eines externen Peer-Reviews, das im Jahr 2016 gemeinsam für die Versuchsschule und die Wissenschaftliche Einrichtung Oberstufen-Kolleg stattgefunden hat. Es wird deutlich, wie die Fragen des internen Transfers, der Verzahnung von Forschung und Schulentwicklung sowie der stärkeren Einbindung von Schüler*innen des Oberstufen-Kollegs in die Forschung und Entwicklung bearbeitet werden sollen

Gesellschaftspsychologie einer Revolution

Die Oskar-Halecki-Vorlesung 2014 des Leibniz-Instituts für Geschichte und Kultur des östlichen Europa (GWZO) widmet sich dem politischen und erinnerungskulturellen Vermächtnis der Gewerkschaft Solidarnosc in Polen. Der neoliberale Transformationskurs von führenden Mitgliedern der Solidarnosc der 1990er Jahre wird den ursprünglichen politischen und gesellschaftlichen Zielsetzungen der oppositionellen Massenbewegung von 1980–1981 gegenübergestellt. Der Text ist ein starkes Plädoyer für soziale Gerechtigkeit und dokumentiert die zeithistorische Perspektive eines der Vorkämpfer der politischen Opposition gegen die Polnische Vereinigte Arbeiterpartei und späteren Kritikers des nach der Wende eingeschlagenen Reformwegs