In silico approaches in the study of traditional Chinese herbal medicine

Ph.DDOCTOR OF PHILOSOPH

Network Pharmacology Approaches for Understanding Traditional Chinese Medicine

Traditional Chinese medicine (TCM) has obvious efficacy on disease treatments and is a valuable source for novel drug discovery. However, the underlying mechanism of the pharmacological effects of TCM remains unknown because TCM is a complex system with multiple herbs and ingredients coming together as a prescription. Therefore, it is urgent to apply computational tools to TCM to understand the underlying mechanism of TCM theories at the molecular level and use advanced network algorithms to explore potential effective ingredients and illustrate the principles of TCM in system biological aspects. In this thesis, we aim to understand the underlying mechanism of actions in complex TCM systems at the molecular level by bioinformatics and computational tools. In study Ⅰ, a machine learning framework was developed to predict the meridians of the herbs and ingredients. Finally, we achieved high accuracy of the meridians prediction for herbs and ingredients, suggesting an association between meridians and the molecular features of ingredients and herbs, especially the most important features for machine learning models. Secondly, we proposed a novel network approach to study the TCM formulae by quantifying the degree of interactions of pairwise herb pairs in study Ⅱ using five network distance methods, including the closest, shortest, central, kernel, as well as separation. We demonstrated that the distance of top herb pairs is shorter than that of random herb pairs, suggesting a strong interaction in the human interactome. In addition, center methods at the ingredient level outperformed the other methods. It hints to us that the central ingredients play an important role in the herbs. Thirdly, we explored the associations between herbs or ingredients and their important biological characteristics in study III, such as properties, meridians, structures, or targets via clusters from community analysis of the multipartite network. We found that herbal medicines among the same clusters tend to be more similar in the properties, meridians. Similarly, ingredients from the same cluster are more similar in structure and protein target. In summary, this thesis intends to build a bridge between the TCM system and modern medicinal systems using computational tools, including the machine learning model for meridian theory, network modelling for TCM formulae, as well as multipartite network analysis for herbal medicines and their ingredients. We demonstrated that applying novel computational approaches on the integrated high-throughput omics would provide insights for TCM and accelerate the novel drug discovery as well as repurposing from TCM.Perinteinen kiinalainen lääketiede (TCM) on ilmeinen tehokkuus taudin hoidoissa ja on arvokas lähde uuden lääkkeen löytämiseen. TCM: n farmakologisten vaikutusten taustalla oleva mekanismi pysyy kuitenkin tuntemattomassa, koska TCM on monimutkainen järjestelmä, jossa on useita yrttejä ja ainesosia, jotka tulevat yhteen reseptilääkkeeksi. Siksi on kiireellistä soveltaa Laskennallisia työkaluja TCM: lle ymmärtämään TCM-teorioiden taustalla oleva mekanismi molekyylitasolla ja käyttävät kehittyneitä verkkoalgoritmeja tutkimaan mahdollisia tehokkaita ainesosia ja havainnollistavat TCM: n periaatteita järjestelmän biologisissa näkökohdissa. Tässä opinnäytetyössä pyrimme ymmärtämään monimutkaisten TCM-järjestelmien toimintamekanismia molekyylitasolla bioinformaattilla ja laskennallisilla työkaluilla. Tutkimuksessa kehitettiin koneen oppimiskehystä yrttien ja ainesosien meridialaisista. Lopuksi saavutimme korkean tarkkuuden meridiaaneista yrtteistä ja ainesosista, mikä viittaa meridiaaneihin ja ainesosien ja yrtteihin liittyvien molekyylipiirin välillä, erityisesti koneen oppimismalleihin tärkeimmät ominaisuudet. Toiseksi ehdoimme uuden verkon lähestymistavan TCM-kaavojen tutkimiseksi kvantitoimisella vuorovaikutteisten yrttiparien vuorovaikutuksen tutkimuksessa ⅱ käyttämällä viisi verkkoetäisyyttä, mukaan lukien lähin, lyhyt, keskus, ydin sekä erottaminen. Osoitimme, että ylä-yrttiparien etäisyys on lyhyempi kuin satunnaisten yrttiparien, mikä viittaa voimakkaaseen vuorovaikutukseen ihmisellä vuorovaikutteisesti. Lisäksi Center-menetelmät ainesosan tasolla ylittivät muut menetelmät. Se vihjeitä meille, että keskeiset ainesosat ovat tärkeässä asemassa yrtteissä. Kolmanneksi tutkimme yrttien tai ainesosien välisiä yhdistyksiä ja niiden tärkeitä biologisia ominaisuuksia tutkimuksessa III, kuten ominaisuudet, meridiaanit, rakenteet tai tavoitteet klustereiden kautta moniparite-verkoston yhteisön analyysistä. Löysimme, että kasviperäiset lääkkeet samoilla klusterien keskuudessa ovat yleensä samankaltaisia ominaisuuksissa, meridiaaneissa. Samoin saman klusterin ainesosat ovat samankaltaisempia rakenteissa ja proteiinin tavoitteessa. Yhteenvetona tämä opinnäytetyö aikoo rakentaa silta TCM-järjestelmän ja nykyaikaisten lääkevalmisteiden välillä laskentatyökaluilla, mukaan lukien Meridian-teorian koneen oppimismalli, TCM-kaavojen verkkomallinnus sekä kasviperäiset lääkkeet ja niiden ainesosat Osoitimme, että uusien laskennallisten lähestymistapojen soveltaminen integroidulle korkean suorituskyvyttömiehille tarjosivat TCM: n näkemyksiä ja nopeuttaisivat romaanin huumeiden löytöä sekä toistuvat TCM: stä

The Yin-Yang Property of Chinese Medicinal Herbs Relates to Chemical Composition but Not Anti-Oxidative Activity: An Illustration Using Spleen-Meridian Herbs

“Yin-Yang” and “Five Elements” theories are the basis theories of Traditional Chinese Medicine (TCM). To probe and clarify the theoretical basis of these ancient Chinese wisdoms, extensive efforts have been taken, however, without a full success. In the classification of TCM herbs, hot, cold and neutral herbs are believed to possess distinct profile of chemical compositions of which the compounds should have different polarity and mass: this view provides a new perspective for further illustration. To understand the chemical properties of TCMs in the classification of “Yin-Yang” and “Five Elements,” 15 commonly used herbs attributed to spleen-meridian were selected for analyses. Chemically standardized water extracts, 50% ethanol extracts and 90% ethanol extracts were prepared and subjected to different analytic measurements. Principle component analysis (PCA) of full spectrum of HPLC, NMR and LC-MS of the extracts were established. The results revealed that the LC-MS profile showed a strong correlation with the “Yin-Yang” classification criterion. The Yang-stimulating herbs generally contain more compounds with lower molecular weight and less polar property. Additionally, a comprehensive anti-oxidative profiles of selected herbs were developed, and the results showed that its correlation with cold and hot properties of TCM, however, was rather low. Taken together, the “Yin-Yang” nature of TCM is closely related to the physical properties of the ingredients, such as polarity and molecular mass; while such classification has little correlation with anti-oxidative property. Therefore, the present results provide a new direction in probing the basic principle of TCM classification

Investigating the chemical space and metabolic bioactivation of natural products and cross-reactivity of chemical inhibitors in CYP450 phenotyping

Includes bibliographical references.Natural products have been exploited by humans as the most consistently reliable source of medicines for hundreds of years. Owing to the great diversity in chemical scaffolds they encompass, these compounds provide an almost limitless starting point for the discovery and development of novel semi-synthetic or wholly synthetic drugs. In Africa, and many other parts of the world, natural products in the form of herbal remedies are still used as primary therapeutic interventions by populations far removed from conventional healthcare facilities. However, unlike conventional drugs that typically undergo extensive safety studies during development, traditional remedies are often not subjected to similar evaluation and could therefore harbour unforeseen risks alongside their established efficacy. A comparison of the ‘drug-like properties’ of 335 natural products from medicinal plants reported in the African Herbal Pharmacopoeia with those of 608 compounds from the British Pharmacopoeia 2009 was performed using in silico tools. The data obtained showed that the natural products differed significantly from conventional drugs with regard to molecular weight, rotatable bonds and H-bond donor distributions but not with regard to lipophilicity (cLogP) and H-bond acceptor distributions. In general, the natural products were found to exhibit a higher degree of deviation from Lipinski’s ‘Rule-of-Five’. Additionally, these compounds possessed a slightly greater number of structural alerts per molecule compared to conventional drugs, suggesting a higher likelihood of undergoing metabolic bioactivation

Integration of In Silico and In Vitro ADMET properties in lead identification and optimization of compounds for the treatment of parasitic diseases

Parasitic infections are the major causes of illness and death in tropical regions especially in Africa. The main parasitic diseases include leishmaniasis, filariasis, malaria, river blindness, Chagas disease and schistosomiasis. With the absence of vaccines, treatment relies mainly on chemotherapy hence the need for efficacious and safe medicines. Many of the medicines currently used have low efficacy and cause side effects. Some are also being lost to drug resistance. To address the inadequacy of treatment options for infectious diseases, a number of initiatives have been started to promote drug discovery and development in Africa. In parallel they have been collaboration between African institutions and leading pharmaceutical companies as well as other relevant R & D organizations. This has led to the need to modernize African approaches to drug discovery and development with respect to the integration of medicinal chemistry, pharmacology and pharmacokinetics as reflected in the processes of Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity (ADMET). However, scientific and technological expertise in pharmacokinetics for drug discovery is under developed in Africa

Digitalization of industrial downstream processing : Mechanistic and structure-based modeling

Monoklonale Antikörper (mAbs) und andere biologische Therapien kommen Millionen von Patienten zugute, die unter schwerwiegenden Krankheiten leiden. Das Spektrum der therapeutischen Bereiche, in denen Biologika eingesetzt werden, umfasst die Onkologie, die Hämatologie, Entzündungskrankheiten und neuerdings auch Infektionskrankheiten wie die Coronavirus-Disease 2019 (COVID-19). Die Herstellung und Materialbereitstellung für präklinische und klinische Studien ist ein wichtiger Baustein in der Entwicklung eines therapeutischen Antikörpers. MAbs und komplexe Antikörperformate werden in Zellkulturprozessen, dem sogenannten Upstream Processing (USP), hergestellt. Das anschließende Downstream Processing (DSP) zielt darauf ab, das Zielprotein aus der heterogenen Zellkulturflüssigkeit abzutrennen und zu reinigen. Das DSP von mAbs basiert auf dem Plattformkonzept. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten der verschiedenen mAb-Produkte erfolgt deren Aufreinigung in einer standardisierten Abfolge von Prozessschritten mit antikörperspezifischer Anpassung von Prozessparametern. Hier wird häufig die Kationenaustauschchromatographie (CEX) als Polishing-Schritt eingesetzt, da sie in der Lage ist, produktbezogene Verunreinigungen, wie Größen- und Ladungsvarianten des mAb-Produkts, zu entfernen. Die Adsorption von Proteinen an chromatographischen Medien hängt von der Zusammensetzung der mobilen Phase, der Ligandenstruktur und der Struktur des Zielproteins ab. Während die präparative Chromatographie eine einzigartige Selektivität bei der Abreicherung von produkt- und prozessbedingten Verunreinigungen bietet, widerspricht die komplexe und zeitaufwändige Prozessentwicklung der ursprünglichen Idee des Plattformkonzepts. Das Streben nach einer standardisierten Aufreinigung verschiedener Antikörperprodukte wird zusätzlich durch bispezifische und multispezifische Antikörperformate erschwert, die die strukturelle Heterogenität der biopharmazeutischen Entwicklungspipelines erhöhen. Aufgrund der unbekannten Beziehungen zwischen Proteinstruktur und Adsorptionsverhalten stützen sich aktuelle Entwicklungsstrategien für die präparative Chromatographie auf Hochdurchsatz-Experimente (HTE) und statistische Versuchsplanung (DoE). Miniaturisierte HTE-Methoden ermöglichen die Untersuchung eines großen Parameterraums innerhalb eines kurzen Zeitrahmens, aber ihre Vergleichbarkeit mit dem Produktionsmaßstab ist begrenzt. In den frühen Phasen der DSP-Entwicklung schränkt der ständige Mangel an Zeit und Proteinmaterial den Einsatz experimenteller Methoden weiter ein. In vielen Fällen sind DoE-Studien in Verbindung mit empirischer Response-Surface-Modellierung nicht in der Lage, die hochgradig nichtlinearen Beziehungen in der präparativen Chromatographie zu erfassen. Aufgrund der Vielzahl von Parametern, die sich potenziell auf die Produktqualität auswirken können, werden die in DoE-Studien untersuchten Prozessparameter häufig auf der Grundlage von Expertenwissen und einer unzureichenden Datenmenge ausgewählt. Eine falsche Auswahl von Prozessparametern kann zu unnötigen Experimenten führen, die die Prozessentwicklung verzögern, oder schlimmer, zu einem schlecht kontrollierten Herstellungsprozess, der nicht in der Lage ist, eine konstante Produktqualität zu gewährleisten. Mit der Quality by Design (QbD) Initiative fordern die Zulassungsbehörden ein klares Verständnis der Zusammenhänge zwischen Prozessparametern und Produktqualität. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) und andere Aufsichtsbehörden unterstützen ausdrücklich die Verwendung mathematischer Modelle zur Entwicklung gut verstandener Herstellungsprozesse, die eine robuste Produktqualität und eine effiziente Marktversorgung ermöglichen. In den letzten Jahren wurden computergestützte Methoden auf der Grundlage von Homologiemodellierung, quantitativen Struktur-Eigenschafts-Beziehungen (QSPR), maschinellem Lernen und mechanistischer Chromatographiemodellierung entwickelt, um vielseitige Aufgaben in der biopharmazeutischen Forschung und Entwicklung zu unterstützen. Mechanistische Chromatographiemodelle sind in der Lage, nichtlineare Beziehungen zwischen Prozessparametern und kritischen Qualitätsattributen (CQAs) vorherzu-sagen. Die Proteinstruktur ist jedoch die eigentliche Ursache für die Funktionalität eines biologischen Arzneimittels. Diese Arbeit zielt darauf ab die Zusammenhänge zwischen der Proteinstruktur und dem makroskopischen Prozessverhalten zu verstehen, um die strukturbasierte Vorhersage von CQAs für eine verbesserte Herstellung von biologischen Arzneimitteln zu ermöglichen. Die vorliegende Arbeit besteht aus fünf Manuskripten, die sich mit der Erstellung von strukturbasierten und mechanistischen Modellen für die rationalisierte DSP Entwicklung von therapeutischen Antikörpern befassen. Dies erfordert ein verbessertes Verständnis der Beziehungen zwischen der Proteinstruktur und den makroskopischen Parametern der Adsorptionsisotherme. Lernalgorithmen sollen mit einem umfassenden Datensatz trainiert und validiert werden, der strukturelle Deskriptoren und Isothermenparameter von therapeutischen Antikörpern enthält, die für biopharmazeutische Entwicklungspipelines re-präsentativ sind. Es sollen effiziente Methoden zur Modellkalibrierung, -validierung und \textit{in silico} Prozesscharakterisierung entwickelt werden, die den QbD-Richtlinien gerecht werden. Die Kombination von Homologiemodellierung, QSPR-Modellierung und mechanistischer Chromatographiemodellierung in einem holistischen \textit{in silico}-Werkzeug soll den Weg von der Aminosäuresequenz des Antikörperkandidaten zu einem robusten Produktionsprozess weisen. Das erste Manuskript dieser Arbeit untersuchte den Einfluss von Aminosäuresubstitutionen in der Complementary Determining Region (CDR) eines IgG1 mAb auf sein Elutionsverhalten in der präparativen CEX Chromatographie. Die Aminosäuresubstitutionen wurden eingeführt, um die biophysikalischen Eigenschaften des mAb zu beeinflussen, indem oberflächenexponierte hydrophobe und geladene Bereiche verändert wurden. Zusätzliche positiv geladene Gruppen in den CDR der leichten Kette (L) und der schweren Kette (H) der mAb-Varianten führten zu einem erhöhten Retentionsvolumen bei der linearen Salzgradientenelution im Vergleich zum ursprünglichen Antikörper. Die Substitution von Tryptophan durch Lysin in der H-CDR3 erhöhte die Ladungsheterogenität des Produkts und führte zu einer signifikanten Erhöhung des Elutionspoolvolumens. Eine multiskalige \textit{in silico}-Analyse, bestehend aus Homologiemodellierung, Proteinoberflächenanalyse und mechanistischer Chromatographiemodellierung, entschlüsselte die qualitativen Zusammenhänge zwischen Struktureigenschaften und Parametern der Steric Mass Action Isotherme (SMA). Die gewonnenen Erkenntnisse über die Bindungsorientierung und die Proteinadsorption an starke CEX-Medien bilden das theoretische Fundament für QSPR-Modelle, die Isothermenparameter auf der Grundlage von Antikörperstrukturinformationen vorhersagen. Im zweiten Manuskript wurde eine QSPR Modellierungsmethode zur Vorhersage von Stoichiometric Displacement Model (SDM) Parametern von therapeutischen mAbs vorgestellt. Das Modell nutzt Proteindeskriptoren, die aus Homologiemodellen abgeleitet wurden und experimentelle Daten mehrerer Antikörperformate, einschließlich IgG1 mAbs, IgG4 mAbs, Fabs sowie bispezifische Antikörper, um Chromatogramme von zwei mAbs vorherzusagen, die aus dem Trainingsdatensatz entfernt wurden. Die Berücksichtigung von zwei diskreten Konformationen bei der Homologiemodellierung von IgG4 mAbs lieferte eine mögliche Erklärung für Split-Peak-Chromatogramme. Mit Hilfe der Gaußprozess-Regression wurde eine quantitative Beziehung zwischen den Proteindeskriptoren und den makroskopischen Parametern der SDM-Isotherme hergestellt. Durch rekursive Feature-Eliminierung wurden Proteindeskriptoren innerhalb der variablen Region von mAbs identifiziert, die für die Vorhersage der thermodynamischen Gleichgewichtskonstante relevant sind. Im Gegensatz dazu, war der charakteristische Ladungsparameter der SDM-Isotherme hauptsächlich von der Gesamtnettoladung der untersuchten Antikörper abhängig. Die ersten beiden Manuskripte zeigten, wie Homologiemodellierung, QSPRs und mechanistische Modellierung die Frühphasen-Entwicklung für ein neues Biopharmazeutikum unterstützen können, auch ohne anfängliches Prozesswissen und Proteinmaterial für Laborversuche. Die Manuskripte drei, vier und fünf bilden eine Publikationsreihe, die darauf abzielt, die Verwendung der mechanistischen Chromatographiemodellierung als QbD-Werkzeug in der Spätphasen-Entwicklung zu fördern. Daher werden in den folgenden Manuskripten optimierte Methoden zur Modellkalibrierung, -validierung und -anwendung vorgestellt. Im dritten Manuskript wurde eine Methode für die Kalibrierung von multikomponenten SMA Chromatographiemodellen entwickelt. Die mechanistische Modellierung ist eine vielversprechende Technologie für die digitale Bioprozessentwicklung, aber die komplexe und zeitaufwändige Modellkalibrierung hemmt noch immer ihre Anwendung in der biopharmazeutischen Industrie. Für die \textit{in silico}-Prozesscharakterisierung und andere komplexe DSP-Anwendungen müssen Kalibrierungs- und Validierungstechniken zu einer Modellsicherheit führen, die den Anforderungen des QbD-Konzepts gerecht wird. In dieser Studie wurde eine pH-abhängige, multikomponenten SMA-Isotherme verwendet, um einen CEX-Chromatographieprozess zu modellieren, der drei mAb-Ladungsvarianten sowie eine Aggregatspezies beinhaltet. Die Modellkalibrierungsmethode basierte auf der systematischen Reduktion unbekannter Modellparameter durch Anwendung grundlegender Kenntnisse über präparative Chromatographie in Kombination mit der inversen Schätzung von Modellparametern unter Verwendung repräsentativer Experimente. Die Parameter, die den linearen Bereich der SMA-Isotherme definieren, wurden anhand einer Reihe von linearen Gradientenelutionsversuchen ohne Fraktionssammlung bestimmt, was den analytischen Aufwand für die Quantifizierung der Ladungs- und Größenvarianten drastisch reduzierte. Außerdem konnten mit dieser Methode lokale Minima bei der heuristischen Schätzung der übrigen Modellparameter vermieden werden. Die Anreicherung der Aggregatspezies im Ausgangsmaterial reduzierte die Modellunsicherheit für diese niedrig konzentrierte Verunreinigung. Die Modellvalidierung wurde unter Prozessbedingungen durchgeführt, die außerhalb der vorgesehenen Parameterbereiche des CEX-Prozesses lagen. Mit dieser Arbeit wurde eine standardisierte Methode zur Kalibrierung von mechanistischen Chromatographiemodellen eingeführt, die in einem industriellen Umfeld eingesetzt werden kann. Als Alternative zu experimentellen Scale-Down Modellen (ScDM) wurde im vierten Manu-skript das zuvor vorgestellte mechanistische Chromatographiemodell als digitale Repräsentation des Prozesses im Produktionsmaßstab validiert. Experimentelle ScDMs von Chromatographieprozessen ermöglichen eine wirtschaftliche Prozesscharakterisierung und Ursachenforschung im Labormaßstab. Die Vergleichbarkeit zwischen ScDM Säulen und größeren Maßstäben hängt jedoch von systemspezifischen Dispersionseffekten, der Variabilität der Ligandendichte sowie der Variabilität in der Zusammensetzung des Feed-Materials und der Beladungsdichte ab. Darüber hinaus verlangen die Aufsichtsbehörden, dass mathematische Modelle die Auswirkungen der Prozessvariabilität erfassen, die bei der Herstellung im Großmaßstab zu erwarten sind, wenn das Modell zur Festlegung einer Kontrollstrategie für den kommerziellen Herstellungsprozess verwendet wird. Der Vergleich zwischen simulierten und gemessenen Chromatogrammen und Elutionspooldaten vom Labor- bis zum Produktionsmaßstab ermöglichte die frühzeitige Identifizierung von Unterschieden zwischen den Maßstäben, z.~B. Systemdispersionseffekte oder Variabilität der Ionenkapazität. Es wurde eine mehrstufige Modellvalidierungsmethode eingeführt, um die Modellqualität zu messen und die Grenzen des Modells in verschiedenen Maßstäben zu verstehen. Das experimentelle ScDM und das \textit{in silico}-Modell wurden mit Hilfe des identischen statistischen Äquivalenztestverfahrens als repräsentative Darstellung des Produktionsmaßstabs validiert. Das mechanistische Chromatographiemodell umging die Limitierungen des experimentellen ScDM, indem es die Auswirkungen von Betthöhe, Beladungsdichte, Feed-Zusammensetzung und Eigenschaften der mobilen Phase erfasste. Die Ergebnisse zeigen die Anwendbarkeit mechanistischer Chromatographiemodelle als mögliche Alternative zu konventionellen ScDM-Ansätzen und ermöglichen ihre Verwendung für komplexe Aufgaben in der Spätphasen-Entwicklung. Das fünfte und letzte Manuskript demonstriert die Anwendung des zuvor veröffentlichten mechanistischen Chromatographiemodells auf die Prozesscharakterisierung (PCS) eines Aufreinigungsschritts. Studien zur Prozesscharakterisierung stellen die umfangreichsten und zeitaufwändigsten Arbeitspakete während der DSP-Entwicklung eines mAbs dar. Im Allgemeinen besteht das Ziel der PCS in der Identifizierung von Korrelationen zwischen Prozessparametern und CQAs, was die Etablierung einer robusten Prozesskontrollstrategie ermöglichen soll. Aufgrund der Komplexität der präparativen Chromatographie und einer Vielzahl von potenziell kritischen Prozessparametern erfordert eine traditionelle PCS auf der Grundlage statistischer DoEs Dutzende von Laborexperimenten sowie zeitintensive Offline-Messungen. Die in dieser Arbeit vorgestellte Modellierungsmethode deckt die Hauptaufgaben traditioneller PCS-Studien nach den QbD-Prinzipien ab, einschließlich der Bewertung der Kritikalität von 11 Prozessparametern und der Festlegung ihrer Kontrollbereiche. Die Analyse der Auswirkungen eines multivariaten Samplings von Prozessparametern auf das Aufreinigungsergebnis ermöglichte die Identifizierung der Edge-of-Failure. Die experimentelle Validierung der \textit{in silico}-Ergebnisse erforderte etwa 75\% weniger Experimente im Vergleich zu einer rein auf Laborexperimenten basierenden PCS. Monte-Carlo-Simulationen wurden unter Berücksichtigung der gemessenen Varianzen der Prozessparameter und der Zusammensetzung des Feed-Materials im Produktionsmaßstab eingesetzt, um die Fähigkeit des Prozesses abzuschätzen, die Akzeptanzkriterien für CQAs und Prozessausbeute zu erfüllen. Der hier vorgestellte Arbeitsablauf ermöglicht die Implementierung digitaler Zwillinge als QbD-Werkzeug für eine verbesserte Entwicklung biopharmazeutischer Herstellungsprozesse. In der vorliegenden Arbeit wurden mehrere Hindernisse auf dem Weg von der Primärstruktur zur Etablierung eines robusten Downstream-Prozesses beseitigt. Die multiskalige Modellierung mehrerer Biologika in der CEX-Chromatographie führte zu einem tiefen Verständnis der zugrundeliegenden Adsorptionsmechanismen. Die vorgestellten QSPR-Modelle zur Vorhersage von SDM-Isothermen Parametern ermöglichten einen frühen Start der Prozessentwicklung, bevor Proteinmaterial für Laborexperimente zur Verfügung steht. Um die Lücke zwischen der Frühphasen- und Spätphasen-Entwicklung zu schließen, können erste Chromatographiemodelle, die auf Proteinstrukturinformationen aufbauen, mit Hilfe experimenteller Daten weiter verfeinert werden. Im Kontext der QbD-Richtlinien tragen standardisierte und wissenschaftlich fundierte Methoden zur Modellkalibrierung, Validierung und \textit{in silico}-Prozesscharakterisierung zu einer effizienteren und wirtschaftlicheren DSP-Entwicklung bei und erhöhen gleichzeitig die Prozessrobustheit und Produktqualität. Die in dieser Arbeit vorgestellten Werkzeuge haben das Potenzial, die Akzeptanz gegenüber der mechanistischen Modellierung in der Industrie und bei den Aufsichtsbehörden zu erhöhen

The Future of Medicine: Frontiers in Integrative Health and Medicine

Contemporary healthcare trends indicate that many chronic and communicable diseases are related to lifestyle, stress, personal choices and systemic factors. In response to the shortfalls of modern medicine regarding the prevention of these diseases and the promotion of whole-person health, providers and consumers worldwide are exploring integrative, natural and complementary approaches to prevention, treatment and health promotion. These trends harbor the future of medicine. The issues of clinician burnout, high rates of adverse effects, high cost, and lack of rigorous methods to promote individual and collective immunity are addressed by leading physicians and scientists from around the world. The original research and reviews in this volume investigate efficacy, molecular mechanisms and hypotheses that suggest that traditional systems of medicine and health, e.g., Ayurveda, yoga, traditional Chinese medicine, and mind–body–lifestyle medicine, may offer preventive and cost-effective solutions to contemporary health care challenges. Integrating innovative health approaches with conventional medicine offers a whole system of medicine that encompasses the individual, family, community and environment—from single person to planetary health

Natural Medicinal Plants

This book, Natural Medicinal Plants is a comprehensive overview of drugs derived from medicinal plants and their use in treating human illnesses such as cancer. Chapters include scientific evidence on flora rich in active ingredients

Promising Detoxification Strategies to Mitigate Mycotoxins in Food and Feed

This book is a printed edition of the Special Issue Promising Detoxification Strategies to Mitigate Mycotoxins in Food and Feed that was published in Toxin