Generic object classification for autonomous robots

Un dels principals problemes de la interacció dels robots autònoms és el coneixement de l'escena. El reconeixement és fonamental per a solucionar aquest problema i permetre als robots interactuar en un escenari no controlat. En aquest document presentem una aplicació pràctica de la captura d'objectes, de la normalització i de la classificació de senyals triangulars i circulars. El sistema s'introdueix en el robot Aibo de Sony per a millorar-ne la interacció. La metodologia presentada s'ha comprobat en simulacions i problemes de categorització reals, com ara la classificació de senyals de trànsit, amb resultats molt prometedors.Uno de los principales problemas de la interacción de los robots autónomos es el conocimiento de la escena. El reconocimiento es fundamental para solventar este problema y permitir a los robots interactuar en un escenario no controlado. En este documento, presentamos una aplicación práctica de captura del objeto, normalización y clasificación de señales triangulares y circulares. El sistema es introducido en el robot Aibo de Sony para mejorar el comportamiento de la interacción del robot. La metodología presentada ha sido testeada en simulaciones y problemas de categorización reales, como es la clasificación de señales de tráfico, con resultados muy prometedores.One of the main problems of autonomous robots interaction is the scene knowledge. Recognition is concerned to deal with this problem and to allow robots to interact in uncontrolled environments. In this paper, we present a practical application for object fitting, normalization and classification of triangular and circular signs. The system is introduced in the Aibo robot of Sony to increase the robot interaction behaviour. The presented methodology has been tested in real simulations and categorization problems, as the traffic signs classification, with very promising results.Nota: Aquest document conté originàriament altre material i/o programari només consultable a la Biblioteca de Ciència i Tecnologia

Face recognition by means of advanced contributions in machine learning

Face recognition (FR) has been extensively studied, due to both scientific fundamental challenges and current and potential applications where human identification is needed. FR systems have the benefits of their non intrusiveness, low cost of equipments and no useragreement requirements when doing acquisition, among the most important ones. Nevertheless, despite the progress made in last years and the different solutions proposed, FR performance is not yet satisfactory when more demanding conditions are required (different viewpoints, blocked effects, illumination changes, strong lighting states, etc). Particularly, the effect of such non-controlled lighting conditions on face images leads to one of the strongest distortions in facial appearance. This dissertation addresses the problem of FR when dealing with less constrained illumination situations. In order to approach the problem, a new multi-session and multi-spectral face database has been acquired in visible, Near-infrared (NIR) and Thermal infrared (TIR) spectra, under different lighting conditions. A theoretical analysis using information theory to demonstrate the complementarities between different spectral bands have been firstly carried out. The optimal exploitation of the information provided by the set of multispectral images has been subsequently addressed by using multimodal matching score fusion techniques that efficiently synthesize complementary meaningful information among different spectra. Due to peculiarities in thermal images, a specific face segmentation algorithm has been required and developed. In the final proposed system, the Discrete Cosine Transform as dimensionality reduction tool and a fractional distance for matching were used, so that the cost in processing time and memory was significantly reduced. Prior to this classification task, a selection of the relevant frequency bands is proposed in order to optimize the overall system, based on identifying and maximizing independence relations by means of discriminability criteria. The system has been extensively evaluated on the multispectral face database specifically performed for our purpose. On this regard, a new visualization procedure has been suggested in order to combine different bands for establishing valid comparisons and giving statistical information about the significance of the results. This experimental framework has more easily enabled the improvement of robustness against training and testing illumination mismatch. Additionally, focusing problem in thermal spectrum has been also addressed, firstly, for the more general case of the thermal images (or thermograms), and then for the case of facialthermograms from both theoretical and practical point of view. In order to analyze the quality of such facial thermograms degraded by blurring, an appropriate algorithm has been successfully developed. Experimental results strongly support the proposed multispectral facial image fusion, achieving very high performance in several conditions. These results represent a new advance in providing a robust matching across changes in illumination, further inspiring highly accurate FR approaches in practical scenarios.El reconeixement facial (FR) ha estat àmpliament estudiat, degut tant als reptes fonamentals científics que suposa com a les aplicacions actuals i futures on requereix la identificació de les persones. Els sistemes de reconeixement facial tenen els avantatges de ser no intrusius,presentar un baix cost dels equips d’adquisició i no la no necessitat d’autorització per part de l’individu a l’hora de realitzar l'adquisició, entre les més importants. De totes maneres i malgrat els avenços aconseguits en els darrers anys i les diferents solucions proposades, el rendiment del FR encara no resulta satisfactori quan es requereixen condicions més exigents (diferents punts de vista, efectes de bloqueig, canvis en la il·luminació, condicions de llum extremes, etc.). Concretament, l'efecte d'aquestes variacions no controlades en les condicions d'il·luminació sobre les imatges facials condueix a una de les distorsions més accentuades sobre l'aparença facial. Aquesta tesi aborda el problema del FR en condicions d'il·luminació menys restringides. Per tal d'abordar el problema, hem adquirit una nova base de dades de cara multisessió i multiespectral en l'espectre infraroig visible, infraroig proper (NIR) i tèrmic (TIR), sota diferents condicions d'il·luminació. En primer lloc s'ha dut a terme una anàlisi teòrica utilitzant la teoria de la informació per demostrar la complementarietat entre les diferents bandes espectrals objecte d’estudi. L'òptim aprofitament de la informació proporcionada pel conjunt d'imatges multiespectrals s'ha abordat posteriorment mitjançant l'ús de tècniques de fusió de puntuació multimodals, capaces de sintetitzar de manera eficient el conjunt d’informació significativa complementària entre els diferents espectres. A causa de les característiques particulars de les imatges tèrmiques, s’ha requerit del desenvolupament d’un algorisme específic per la segmentació de les mateixes. En el sistema proposat final, s’ha utilitzat com a eina de reducció de la dimensionalitat de les imatges, la Transformada del Cosinus Discreta i una distància fraccional per realitzar les tasques de classificació de manera que el cost en temps de processament i de memòria es va reduir de forma significa. Prèviament a aquesta tasca de classificació, es proposa una selecció de les bandes de freqüències més rellevants, basat en la identificació i la maximització de les relacions d'independència per mitjà de criteris discriminabilitat, per tal d'optimitzar el conjunt del sistema. El sistema ha estat àmpliament avaluat sobre la base de dades de cara multiespectral, desenvolupada pel nostre propòsit. En aquest sentit s'ha suggerit l’ús d’un nou procediment de visualització per combinar diferents bandes per poder establir comparacions vàlides i donar informació estadística sobre el significat dels resultats. Aquest marc experimental ha permès més fàcilment la millora de la robustesa quan les condicions d’il·luminació eren diferents entre els processos d’entrament i test. De forma complementària, s’ha tractat la problemàtica de l’enfocament de les imatges en l'espectre tèrmic, en primer lloc, pel cas general de les imatges tèrmiques (o termogrames) i posteriorment pel cas concret dels termogrames facials, des dels punt de vista tant teòric com pràctic. En aquest sentit i per tal d'analitzar la qualitat d’aquests termogrames facials degradats per efectes de desenfocament, s'ha desenvolupat un últim algorisme. Els resultats experimentals recolzen fermament que la fusió d'imatges facials multiespectrals proposada assoleix un rendiment molt alt en diverses condicions d’il·luminació. Aquests resultats representen un nou avenç en l’aportació de solucions robustes quan es contemplen canvis en la il·luminació, i esperen poder inspirar a futures implementacions de sistemes de reconeixement facial precisos en escenaris no controlats.Postprint (published version

Reconeixement d'actors en una escena mitjançant visió per computador

En aquest projecte s'analitzaran i implementaran diferents tècniques relacionades amb la Visió per Computador i l'Aprenentatge Automàtic amb l'objectiu de crear un sistema fiable i ràpid que sigui capaç de reconèixer tots els actors i actrius que apareguin en una imatge o vídeo.This project will analyze and implement different techniques related to Computer Vision and Machine Learning in order to create a reliable and fast system that is able to recognize all the actors and actresses that appear on an image or a video

Lidar-based scene understanding for autonomous driving using deep learning

With over 1.35 million fatalities related to traffic accidents worldwide, autonomous driving was foreseen at the beginning of this century as a feasible solution to improve security in our roads. Nevertheless, it is meant to disrupt our transportation paradigm, allowing to reduce congestion, pollution, and costs, while increasing the accessibility, efficiency, and reliability of the transportation for both people and goods. Although some advances have gradually been transferred into commercial vehicles in the way of Advanced Driving Assistance Systems (ADAS) such as adaptive cruise control, blind spot detection or automatic parking, however, the technology is far from mature. A full understanding of the scene is actually needed so that allowing the vehicles to be aware of the surroundings, knowing the existing elements of the scene, as well as their motion, intentions and interactions. In this PhD dissertation, we explore new approaches for understanding driving scenes from 3D LiDAR point clouds by using Deep Learning methods. To this end, in Part I we analyze the scene from a static perspective using independent frames to detect the neighboring vehicles. Next, in Part II we develop new ways for understanding the dynamics of the scene. Finally, in Part III we apply all the developed methods to accomplish higher level challenges such as segmenting moving obstacles while obtaining their rigid motion vector over the ground. More specifically, in Chapter 2 we develop a 3D vehicle detection pipeline based on a multi-branch deep-learning architecture and propose a Front (FR-V) and a Bird’s Eye view (BE-V) as 2D representations of the 3D point cloud to serve as input for training our models. Later on, in Chapter 3 we apply and further test this method on two real uses-cases, for pre-filtering moving obstacles while creating maps to better localize ourselves on subsequent days, as well as for vehicle tracking. From the dynamic perspective, in Chapter 4 we learn from the 3D point cloud a novel dynamic feature that resembles optical flow from RGB images. For that, we develop a new approach to leverage RGB optical flow as pseudo ground truth for training purposes but allowing the use of only 3D LiDAR data at inference time. Additionally, in Chapter 5 we explore the benefits of combining classification and regression learning problems to face the optical flow estimation task in a joint coarse-and-fine manner. Lastly, in Chapter 6 we gather the previous methods and demonstrate that with these independent tasks we can guide the learning of higher challenging problems such as segmentation and motion estimation of moving vehicles from our own moving perspective.Con más de 1,35 millones de muertes por accidentes de tráfico en el mundo, a principios de siglo se predijo que la conducción autónoma sería una solución viable para mejorar la seguridad en nuestras carreteras. Además la conducción autónoma está destinada a cambiar nuestros paradigmas de transporte, permitiendo reducir la congestión del tráfico, la contaminación y el coste, a la vez que aumentando la accesibilidad, la eficiencia y confiabilidad del transporte tanto de personas como de mercancías. Aunque algunos avances, como el control de crucero adaptativo, la detección de puntos ciegos o el estacionamiento automático, se han transferido gradualmente a vehículos comerciales en la forma de los Sistemas Avanzados de Asistencia a la Conducción (ADAS), la tecnología aún no ha alcanzado el suficiente grado de madurez. Se necesita una comprensión completa de la escena para que los vehículos puedan entender el entorno, detectando los elementos presentes, así como su movimiento, intenciones e interacciones. En la presente tesis doctoral, exploramos nuevos enfoques para comprender escenarios de conducción utilizando nubes de puntos en 3D capturadas con sensores LiDAR, para lo cual empleamos métodos de aprendizaje profundo. Con este fin, en la Parte I analizamos la escena desde una perspectiva estática para detectar vehículos. A continuación, en la Parte II, desarrollamos nuevas formas de entender las dinámicas del entorno. Finalmente, en la Parte III aplicamos los métodos previamente desarrollados para lograr desafíos de nivel superior, como segmentar obstáculos dinámicos a la vez que estimamos su vector de movimiento sobre el suelo. Específicamente, en el Capítulo 2 detectamos vehículos en 3D creando una arquitectura de aprendizaje profundo de dos ramas y proponemos una vista frontal (FR-V) y una vista de pájaro (BE-V) como representaciones 2D de la nube de puntos 3D que sirven como entrada para entrenar nuestros modelos. Más adelante, en el Capítulo 3 aplicamos y probamos aún más este método en dos casos de uso reales, tanto para filtrar obstáculos en movimiento previamente a la creación de mapas sobre los que poder localizarnos mejor en los días posteriores, como para el seguimiento de vehículos. Desde la perspectiva dinámica, en el Capítulo 4 aprendemos de la nube de puntos en 3D una característica dinámica novedosa que se asemeja al flujo óptico sobre imágenes RGB. Para ello, desarrollamos un nuevo enfoque que aprovecha el flujo óptico RGB como pseudo muestras reales para entrenamiento, usando solo information 3D durante la inferencia. Además, en el Capítulo 5 exploramos los beneficios de combinar los aprendizajes de problemas de clasificación y regresión para la tarea de estimación de flujo óptico de manera conjunta. Por último, en el Capítulo 6 reunimos los métodos anteriores y demostramos que con estas tareas independientes podemos guiar el aprendizaje de problemas de más alto nivel, como la segmentación y estimación del movimiento de vehículos desde nuestra propia perspectivaAmb més d’1,35 milions de morts per accidents de trànsit al món, a principis de segle es va predir que la conducció autònoma es convertiria en una solució viable per millorar la seguretat a les nostres carreteres. D’altra banda, la conducció autònoma està destinada a canviar els paradigmes del transport, fent possible així reduir la densitat del trànsit, la contaminació i el cost, alhora que augmentant l’accessibilitat, l’eficiència i la confiança del transport tant de persones com de mercaderies. Encara que alguns avenços, com el control de creuer adaptatiu, la detecció de punts cecs o l’estacionament automàtic, s’han transferit gradualment a vehicles comercials en forma de Sistemes Avançats d’Assistència a la Conducció (ADAS), la tecnologia encara no ha arribat a aconseguir el grau suficient de maduresa. És necessària, doncs, una total comprensió de l’escena de manera que els vehicles puguin entendre l’entorn, detectant els elements presents, així com el seu moviment, intencions i interaccions. A la present tesi doctoral, explorem nous enfocaments per tal de comprendre les diferents escenes de conducció utilitzant núvols de punts en 3D capturats amb sensors LiDAR, mitjançant l’ús de mètodes d’aprenentatge profund. Amb aquest objectiu, a la Part I analitzem l’escena des d’una perspectiva estàtica per a detectar vehicles. A continuació, a la Part II, desenvolupem noves formes d’entendre les dinàmiques de l’entorn. Finalment, a la Part III apliquem els mètodes prèviament desenvolupats per a aconseguir desafiaments d’un nivell superior, com, per exemple, segmentar obstacles dinàmics al mateix temps que estimem el seu vector de moviment respecte al terra. Concretament, al Capítol 2 detectem vehicles en 3D creant una arquitectura d’aprenentatge profund amb dues branques, i proposem una vista frontal (FR-V) i una vista d’ocell (BE-V) com a representacions 2D del núvol de punts 3D que serveixen com a punt de partida per entrenar els nostres models. Més endavant, al Capítol 3 apliquem i provem de nou aquest mètode en dos casos d’ús reals, tant per filtrar obstacles en moviment prèviament a la creació de mapes en els quals poder localitzar-nos millor en dies posteriors, com per dur a terme el seguiment de vehicles. Des de la perspectiva dinàmica, al Capítol 4 aprenem una nova característica dinàmica del núvol de punts en 3D que s’assembla al flux òptic sobre imatges RGB. Per a fer-ho, desenvolupem un nou enfocament que aprofita el flux òptic RGB com pseudo mostres reals per a entrenament, utilitzant només informació 3D durant la inferència. Després, al Capítol 5 explorem els beneficis que s’obtenen de combinar els aprenentatges de problemes de classificació i regressió per la tasca d’estimació de flux òptic de manera conjunta. Finalment, al Capítol 6 posem en comú els mètodes anteriors i demostrem que mitjançant aquests processos independents podem abordar l’aprenentatge de problemes més complexos, com la segmentació i estimació del moviment de vehicles des de la nostra pròpia perspectiva

Deep Brain Stimulation lead reconstruction and computer simulation based on neuroimaging for patients with Parkinson’s disease

Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disease, the second most common age-related illness after Alzheimer’s disease. According to the Spanish Parkinson’s Federation, Parkinson’s affects 160.000 people in Spain and more than seven million people worldwide. Different types of treatment for this disease exist, all of them resulting in a reduction of Parkinson’s symptoms, but none of them are a cure. Deep brain stimulation (DBS) is one of them; it is a functional surgical technique used since the end of the 20th century that considerably improves the quality of life of patients, especially motor and non-motor fluctuations. PD is one of the main diseases to which the Movement Disorders Unit of the Neurology Service, belonging to the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, is specialized. The aim of this Unit is to improve the quality of life of these patients and, -in collaboration with the Neurology Service- perform DBS surgeries. For the success of this type of surgery, an adequate and precise placement of the leads in the target structures is essential, something demonstrated in different studies. Therefore, this project aimed to analyse in a cohort of 55 patients with DBS the relation between the location of the DBS leads and clinical improvements, using the Matlab toolboxes: Lead DBS and Lead Group. To demonstrate that, it was necessary to review the existing literature from PD and DBS. This was followed by a thorough analysis of Lead DBS software to understand all the options available in the toolbox. With Lead DBS, the leads of all the patients were reconstructed and compared with the gold-standard reconstructions (obtained with the program Brainlab Elements). The toolbox Lead Group was also studied in depth in order to obtain the anatomical regions, networks and white matter tracts that were related to symptoms improvements (sweetspot, network mapping and discriminative fiber analysis, respectively). Finally, the results obtained were compared with the literature, concluding that although the subthalamic nucleus (STN) -and more precisely, the dorsolateral area-, is the main target of the surgery, the patients who had the leads away from the STN but close to the white matter tracts emerging from the STN (the so-called hyperdirect pathway) also showed valuable clinical benefits

Dolphin and whale: development, evaluation and application of novel bioinformatics tools for metabolite profiling in high throughput 1H-NMR analysis

El perfilat de metabòlits es la tasca més difícil dins l'anàlisi espectral de RMN. El seu objectiu es comprendre els processos biològics que tenen lloc en un moment concret mitjançant la identificació i quantificació dels metabòlits presents en mescles d' RMN complexes. Un espectre de RMN està compost per ressonàncies d'un gran nombre de metabòlits, i aquestes se solen solapar entre elles, canviar de posició depenent del pH de la mostra i poden quedar emmascarades per senyals de macromolècules. Tots aquests problemes compliquen la identificació i quantificació de metabòlits, pel que obtenir un perfil de metabòlits curat en una mostra pot ser un gran repte inclús per usuaris experts. En aquest context, la motivació d'aquesta tesi va néixer amb l'objectiu de donar automatismes i funcions fàcils de fer servir per al perfilat de metabòlits en RMN, millorant la qualitat dels resultats i reduint el temps d'anàlisi. Per fer-ho, es van implementar un conjunt d'algoritmes que van acabar empaquetats en dos programes, Dolphin i Whale.El perfilado de metabolitos es la tarea más difícil dentro del análisis espectral de RMN. Su objetivo es comprender los procesos biológicos que tienen lugar en un momento concreto a través de la identificación y cuantificación de los metabolitos presentes en mezclas de RMN complejas. Un espectro de RMN está compuesto por resonancias de un gran numero de metabolitos, y éstas a menudo se solapan entre ellas, cambian de posición dependiendo del pH de la muestra y pueden quedar enmascaradas por señales de macromoléculas. Todos estos problemas complican la identificación y cuantificación de metabolitos, por lo que obtener un perfilado de metabolitos curado en una muestra puede ser un gran reto incluso para usuarios expertos. En este contexto, la motivación de esta tesis nació con el objetivo de dar automatismos y funciones fáciles de usar para el perfilado de metabolitos en RMN, mejorando la calidad de los resultados y reduciendo el tiempo de análisis. Para hacerlo, se implementaron un conjunto de algoritmos que acabaron empaquetados en dos programas, Dolphin y Whale.Metabolite profiling is the most challenging approach in NMR spectral analysis. It aims to comprehend biological processes occurring in a certain moment through identifying and quantifying metabolites present in complex NMR mixtures. An NMR spectrum is composed by resonances of a huge number of metabolites, and these resonances often overlap between them, shift position depending on the sample pH and can be masked by macromolecules signals. All these drawbacks hinder metabolite identification and quantification, so obtaining a cured metabolite profile of a sample can be a very big issue even for expert users. In this context, the motivation of this thesis was born with the aim to provide automatisms and user-friendly interactive functions for NMR metabolite profiling, improving the quality of the results and reducing the time span of the analysis. To do so, several algorisms were implemented and embedded into two software packages, Dolphin and Whale

Dual role of CDK5 on cognitive deficits and striatal vulnerability in Huntington’s disease

[eng] Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by an autosomic mutation on the Huntingtin (HTT) coding gene. HD is mainly characterized by the appearance of motor symptoms or choreas, which are associated to the selective degeneration of striatal neurons, and by the presence of cognitive disturbances, which are attributed to alterations in corticostriatal connectivity and to hippocampal dysfunction. For this reason, finding targets involved both on striatal vulnerability and cognitive disturbances, might result in therapeutic strategies able to act simultaneously on HD’s motor and cognitive symptoms. In this Thesis we have focused on Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) as one of these putative targets. Cdk5 acts mainly in the central nervous system, where its activator p35 is expressed, and it plays a major role on synaptic plasticity regulation. In addition, altered Cdk5 activity has been described in several neurodegenerative disorders, including HD, where Cdk5 deregulation has been associated to increased striatal vulnerability to excitotoxicity. Moreover, alteration of Cdk5 activity and/or subcellular distribution has also been linked to neuronal cell cycle re-entry, which has been proposed as a possible mechanism leading to neuronal dysfunction and eventual death in several neurodegenerative conditions. Therefore, on one hand, we aimed to study Cdk5 involvement in cognitive deficits and synaptic plasticity alterations in HD. To this end, we generated a new double mutant mice model which expresses one copy of mutant HTT (mHTT) (knock-in or KI), and is conditionally heterozygous for Cdk5 (Cdk5+/). We described that double mutant mice (KI:Cdk5+/-) presented restored corticostriatal and hippocampal cognitive function when compared to their KI littermates. We also observed that preserved corticostriatal function correlated with recovery of corticostriatal NR2B surface levels, which were reduced in KI mice. Moreover, recovery of NR2B surface levels was associated to normalization of NR2B total levels and of the pSrc/pNR2B pathway in the cortex of KI:Cdk5+/- mice. On the other hand, preserved hippocampal cognitive function correlated with recovery of CA1 dendritic spine density, as well as, with increased Rac1 activity in KI:Cdk5+/- mice. Restoration of dendritic spine density was also observed in layer V cortical neurons, in a Rac1-independent manner. Finally, we described that KI mice showed reduced physiological p35 plasma membrane levels in the cortex, which was recovered in KI:Cdk5+/- mice, correlating with preferential alteration of Cdk5 substrates phosphorylation levels in this brain region. In sum, our results demonstrate Cdk5 complex and brain region-specific involvement in cognitive deficits appearance and in synaptic alterations in HD. On the other hand, we also assessed whether Cdk5 deregulation might cause cell cycle re-entry of striatal neurons in HD. Cdk5 forms a nuclear complex with p27 and E2F1 in differentiated neurons, thus preventing E2F1 from binding to its coactivator DP1 and from activating transcription of cell cycle progression genes. For this reason, we analysed nuclear levels of Cdk5 and p27, and we observed that KI mice showed reduced Cdk5 and p27 nuclear levels, which could induce neuronal cell cycle re-entry. In agreement, we also observed increased levels of CyclinD1 in the striatum of KI mice since early symptomatic stages, and increased Cdk4 levels at late disease stages. Finally, we observed that NMDA treatment of striatal primary cultures caused a general reduction of cell cycle proteins neuronal expression, and importantly, it altered their subcellular distribution, reducing nuclear localization of the cell cycle inhibitor p27 and inducing nuclear presence of cell cycle progression proteins, E2F1 and Cdk4. Our results also suggested that presence of mHTT might further potentiate NMDA-induced subcellular distribution alteration of cell cycle proteins. Therefore, we suggest that reduction of Cdk5 nuclear levels might induce cell cycle re-entry of striatal neurons, a process which could be favoured by alterations in NMDA receptors activation, present in HD.[cat] La malaltia de Huntington (MH) és un desordre neurodegeneratiu causat per una mutació al gen que codifica per la proteïna Huntingtina (HTT), i que consisteix principalment en l’aparició de dèficits motors, associats a la degeneració selectiva de l’estriat; i en l’aparició de dèficits cognitius, associats a una alteració en la connectivitat corticoestriatal i a una disfunció hipocampal. En aquesta Tesi, hem analitzat la implicació de la cinasa Cdk5, per una banda, en l’aparició dels dèficits cognitius; i per l’altre banda, en la reentrada neuronal al cicle cel·lular com a un possible mecanisme de susceptibilitat a la vulnerabilitat estriatal en la MH. Els nostres resultats han mostrat que la reducció genètica de Cdk5 en un model murí de la MH (KI), prevé l’aparició dels dèficits cognitius corticoestriatal i hipocampals. Aquesta millora cognitiva està associada a la recuperació dels nivells de membrana de NR2B a nivell corticoestriatal, i a la restauració de la densitat d’espines dendrítiques a l’hipocamp i a l’escorça, indicant una implicació de Cdk5, complexa i específica de regió cerebral, en les alteracions sinàptiques i l’aparició dels dèficits cognitius en la MH. D’altre banda, hem observat que els nivells nuclears de Cdk5 estan disminuïts a l’estriat dels ratolins KI, cosa que podria alterar la seva funció com a inhibidor de la progressió del cicle cel·lular en neurones diferenciades. En concordança amb aquesta hipòtesi, diferents proteïnes del cicle cel·lular presenten una alteració en els seus nivells proteics, tant en ratolins KI, com en mostres de pacients humans. A més, l’activació dels receptors NMDA en neurones estriatals porta a una alteració de la distribució subcel·lular de les proteïnes del cicle cel·lular prèviament analitzades, un efecte que podria ser potenciat per la presència de la HTT mutada. En conclusió, els resultats d’aquesta Tesi, mostren la complexa implicació de Cdk5 en l’aparició dels dèficits cognitius en la MH, i suggereixen que l’alteració de la localització nuclear de Cdk5 podria portar a la desregulació de diferents proteïnes del cicle cel·lular, un mecanisme que es podria veure afavorit per alteracions en l’activació dels receptors NMDA, presents en la MH

Evaluation of therapeutic targets for the treatment of behavioral alterations and neuropathology in Huntington’s disease. The role of histone deacetylase 3 and p75 neurotrophin receptor

[eng] Huntington’s disease (HD) is a rare genetic disorder caused by an aberrant expansion of a CAG trinucleotide in the huntingtin gene (Htt). The neuropathology of the disease is characterized by progressive neuronal dysfunction and degeneration in specific regions within the central nervous system, which causes a triad of symptoms including motor, cognitive and psychiatric features. Current treatments only alleviate some of these symptoms without preventing the inevitable neuropathological progression and, therefore, there is great need for finding new therapies that act at the root of the illness. Transcriptional dysregulation, somatic CAG repeat instability and neurotrophic signaling alterations appear early in HD and have been considered important underlying pathogenic mechanisms. Additionally, it has been recently suggested that HDAC3 and p75NTR could participate in some of these processes. Accordingly, the main aim of this thesis was to evaluate the potential therapeutic benefits of the pharmacological inhibition of HDAC3 and the genetic reduction of p75NTR in a knock-in mouse model of HD, termed HdhQ7/Q111. Our results have demonstrated that the selective inhibition of HDAC3 ameliorates cognitive deficits (motor learning and long-term memory alterations) in HdhQ7/Q111 mice by restoring the neuronal activity- dependent transcription of important memory-related genes, such as Arc and Nr4a2. This effect could be due to an increase in histone acetylation, leading to a relaxed DNA configuration, as well as an increase in CBP acetylation, potentially promoting its transcriptional activity. Besides, we have observed that chronic HDAC3 inhibition suppresses somatic CAG repeat expansions in Htt gene. Results of this thesis have shown that HDAC3 inhibition increases Msh2 acetylation at lysine 73, probably altering its DNA repair activity, which has been involved in promoting somatic CAG repeat length increases. Finally, our results have shown that p75NTR levels are increased in HdhQ7/Q111 mice from symptomatic stages. Interestingly, p75NTR normalization delays the onset of motor coordination alterations, several neuropathological HD hallmarks and the overall neurotrophic signaling imbalance in HdhQ7/Q111 mice, which comprise a reduction of the neurotrophin BDNF, a reduction and disrupted activation of its specific receptor, TrkB, and an overactivation of the p75NTR-dependent JNK signaling pathway. However, normalization of p75NTR levels at late disease stages is not able to prevent the loss of striatal integrity and motor coordination in KI mice. This might be the result of the unstoppable advance of other pathological mechanisms that do not depend on p75NTR expression. Therefore, a pharmacological strategy aimed to reduce the expression or activity of p75NTR in HD could provide some benefits at early stages of the disease but, as the pathogenic process progresses, the benefits would be limited. Collectively, our results have provided further insight into the contribution of transcriptional dysregulation, somatic CAG instability and neurotrophin signaling disturbances to HD neuropathological progression and highlight HDAC3 and p75NTR as promising therapeutic targets to correct these pathogenic mechanisms and ameliorate cognitive and motor behavioral impairments in HD.[cat] La malaltia de Huntington (MH) és un trastorn neurodegeneratiu i hereditari que es caracteritza per la presència d’alteracions motrius, cognitives i psiquiàtriques. Actualment no existeix cap tractament que aconsegueixi frenar la progressió d’aquesta patologia, de manera que l’avaluació de dianes terapèutiques esdevé de vital importància. La desregulació transcripcional, l’expansió somàtica del triplet CAG i l’alteració de la senyalització neurotròfica s’han descrit com importants mecanismes subjacents i s’ha determinat que les proteïnes HDAC3 i p75NTR podrien promoure alguns d’aquests processos. Per això, en aquesta tesi hem avaluat els possibles beneficis resultants de la inhibició farmacològica de la HDAC3 o de la reducció genètica del receptor p75NTR en un model de ratolí de la MH, anomenat HdhQ7/Q111. Els nostres resultats han demostrat que la inhibició de la HDAC3 en ratolins HdhQ7/Q111 aporta millores cognitives degut a la prevenció de les alteracions transcripcionals. Aquest efecte podria ser conseqüència d’un increment de l’acetilació d’histones, promovent una conformació més relaxada de l’ADN, i d’un increment de l’acetilació de la proteïna CBP, estimulant la seva activitat transcripcional. A més, hem demostrat que la inhibició de la HDAC3 suprimeix l’expansió somàtica del triplet CAG en el gen mutat de la proteïna huntingtina, possiblement degut a que s’incrementen els nivells d’acetilació de la proteïna Msh2 en un residu que podria alterar la seva activitat, la qual s’ha vist recentment implicada en l’allargament del tram CAG. Per últim, els nostres resultats han determinat que la normalització del receptor p75NTR en els ratolins HdhQ7/Q111 endarrereix l’aparició de les alteracions en coordinació motora, coincidint amb una millora de diferents característiques neuropatològiques de la MH i amb una recuperació de l’alterada senyalització neurotròfica. No obstant, en etapes avançades de la malaltia, l’efecte d’altres mecanismes patogènics que ocorren de forma progressiva en la MH acaben anul·lant els efectes positius de la reducció en els nivells de p75NTR. Les evidències experimentals recopilades permeten concloure que les proteïnes HDAC3 i p75NTR participen en l’aparició de mecanismes patològics clau per a la correcta funció neuronal en diferents regions cerebrals i, per tant, representen prometedores dianes terapèutiques per tractar la simptomatologia motora i cognitiva de la MH

Neuroimaging research on olfactory rehabilitation after COVID

Els estudis i les evidències dels avantatges que aporten les teràpies de rehabilitació en relació a la neuroplasticitat son cada vegada més abundants. En aquest projecte, amb col·laboració amb el laboratori LAIMBIO (Laboratori d’Anàlisi d’Imatge Mèdica i Biometria) de la Universitat Rey Juan Carlos, s’ha fet un estudi per investigar la rehabilitació olfactiva de pacients amb anòsmia després d’haver passat COVID-19. El TFM s'ha desenvolupat dins del projecte finançat per la URJC “Nova teràpia de rehabilitació olfactòria per al tractament de persones amb seqüeles a l'olfacte per afectació pel COVID-19”. El problema principal és que la malaltia del COVID-19 és molt recent i encara es desconeixen molts dels seus efectes a nivell neuronal. En aquest projecte s’utilitzen tècniques de neuroimatge per veure l’efecte a nivell cerebral. Es comparen imatges del cervell dels pacients abans de fer teràpia de rehabilitació olfactiva, i després de fer-la. En aquest estudi s’ha treballat amb imatges de ressonància magnètica funcional (fMRI) obtingudes a l’Hospital Universitari Quironsalud Madrid. S'han inclòs quatre subjectes a l'estudi i s'han aconseguit identificar les zones cerebrals amb activació abans de fer la teràpia olfactiva i després de fer-la. Per últim, s’han obtingut resultats de les imatges a nivell de preprocessat, anàlisi estadístic (de primer i segon nivell) i anàlisis ROI (region of interest). Aquests resultats han estat interpretats i s’han extret les respectives conclusionsLos estudios y las evidencias de las ventajas que aportan las terapias de rehabilitación en relación con la neuroplasticidad son cada vez más abundantes. En este proyecto, en colaboración con el laboratorio LAIMBIO (Laboratorio de Análisis de Imagen Médica y Biometría) de la Universidad Rey Juan Carlos, se ha realizado un estudio para investigar la rehabilitación olfativa de pacientes con anosmia después de haber pasado COVID-19. El TFM se ha desarrollado dentro del proyecto financiado por la URJC “Nueva terapia de rehabilitación olfatoria para el tratamiento de personas con secuelas en el olfato por afectación por el COVID-19”. El principal problema es que la enfermedad del COVID-19 es muy reciente y todavía se desconocen muchos de sus efectos a nivel neuronal. En este proyecto se utilizan técnicas de neuroimagen para ver el efecto a nivel cerebral. Se comparan imágenes del cerebro de los pacientes antes de realizar terapia de rehabilitación olfativa, y después de realizarla. En este estudio se ha trabajado con imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) obtenidas en el Hospital Universitario Quironsalud Madrid. Se han incluido cuatro sujetos en el estudio y se ha conseguido identificar las zonas cerebrales con activación antes de hacer la terápia olfativa y después de hacerla. Por último, se han obtenido resultados de las imágenes a nivel de preprocesado, análisis estadístico (de primer y segundo nivel) y análisis ROI (region of interest). Estos resultados han sido interpretados y se han extraído las respectivas conclusionesObjectius de Desenvolupament Sostenible::3 - Salut i Benesta