Desenvolvimento tecnológico de comprimidos orodispersíveis contendo cetoprofeno

Orientador: Prof. Dr. Fábio Seigi MurakamiCoorientador: Prof. Dr. Itamar Francisco AndreazzaDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa : Curitiba, 23/02/2018Inclui referências: p.83-92Resumo: Cetoprofeno (KTP) é um fármaco que pertence à classe dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), apresenta ação anti-inflamatória, antitérmica e também é efetivo na prevenção do estímulo doloroso. Portanto, é indicado para tratamento de osteoartrite de dores leves a moderadas e está disponível comercialmente na forma de cápsulas, xarope, comprimidos de liberação modificada, entre outras. Contudo, durante a farmacoterapia alguns pacientes apresentam particularidades, como idosos e crianças, os quais requerem uma maior adequação do medicamento quanto à dosagem e a administração. Deste modo, faz-se necessário o desenvolvimento de uma nova forma farmacêutica, neste caso, Comprimidos Orodipsersíveis (COD) como mais uma possibilidade, para suprir necessidades de pacientes que possuem dificuldade na deglutição. Para o desenvolvimento de formulações e a produção de COD, é relevante a combinação de excipientes que viabilizem a formulação com características de rápida desintegração, sem interferir na atividade farmacológica do KTP. Sendo assim, este trabalho teve início com a caracterização das propriedades físicoquímicas da matéria-prima e dos excipientes no estado sólido, através de diversas metodologias analíticas (análise térmica e técnicas de espectroscopia e microscopia). Observou-se por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), que o KTP é termoestável até 96,37 ºC e por análise cinética não-isotérmica, foi possível determinar, que quando ocorre processo de granulação com solução 70% (v / v) de etanol, o KTP tem sua Energia de Ativação (Ea) aumentada (KTP + Etanol: Ea= 77,30 ± 0,25 kJ mol-1, sendo portanto, mais estável que a forma de KTP puro: Ea= 54,69 ± 1,53 kJ mol-1. Ainda neste estudo, foi confirmada a compatibilidade fármaco-excipiente e foi realizada a caracterização química intrínseca do KTP por meio de técnicas de espectroscopia e microscopia. Subsequentemente, metodologias analíticas foram validadas para realização do ensaio de doseamento e do estudo dissolução do Cetoprofeno nos COD desenvolvidos. Os parâmetros avaliados foram aquelesestabelecidos pela RDC nº 166 de 2017 e pela Internacional Conference Harmonization (ICH). Os métodos foram considerados validados quando os resultados de cada parâmetro avaliado, apresentaram Teor (%) e Desvio Padrão Relativo (DPR%) dentro dos limites estabelecidos, e a significância desses valores foram calculadas por análise estatística de variância, confirmando a confiabilidade, robustez e reprodutibilidade dos métodos analíticos delinenados. Em seguida, os comprimidos orodispersíveis foram formulados apresentando duas variáveis: os métodos de produção (granulação por via úmida seguida de compressão ou moldagem seguida de liofilização) e a utilização de três superdesintegrantes (croscarmelose, crospovidona e amido glicolato) nas mesmas concentrações. Três formulações foram propostas para cada método de produção buscando a obtenção de um comprimido de qualidade com rápida desintegração. A qualidade, dos COD produzidos, foi avaliada através de ensaios analíticos estabelecidos em compêndios oficiais. Dentre os ensaios realizados, a uniformidade de conteúdo por variação de peso e a análise do perfil de dissolução, foram avaliadas através das metodologias analíticas validadas. Todo o processo de desenvolvimento possibilitou produzir comprimidos orodispersíveis com qualidade, contribuindo com uma nova forma farmacêutica de cetoprofeno via oral. Palavras-Chave: Comprimidos orodispersíveis, cetoprofeno, análise térmica diferencial calorimétrica, controle de qualidade, validação de metodologia.Abstract: Ketoprofen (KTP) is a drug that belongs to the class of non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs), has an anti-inflammatory, anti-thermal action and is also effective in preventing painful stimuli. Therefore, it is indicated for the treatment of osteoarthritis of mild to moderate pain and is commercially available in the form of capsules, syrup, modified release tablets, among others. However, during pharmacotherapy some patients have particularities, such as the elderly and children, which require a greater suitability of the medicine for dosage and administration. Thus, it is necessary to develop a new pharmaceutical form, in this case Orodipsertable Tablets (COD) as a further possibility, to meet the needs of patients who have difficulties in swallowing. For the development of formulations and the production of COD, the combination of excipients that enable the formulation with characteristics of rapid disintegration, without interfering in the pharmacological activity of KTP, is relevant. Thus, this work began with the characterization of the physical-chemical properties of the raw material and excipients in the solid state, through several analytical methodologies (thermal analysis and spectroscopy and microscopy techniques). It was observed by Differential Exploration Calorimetry (DSC) that KTP is thermostable up to 96.37 ºC and by non-isothermal kinetic analysis, it was possible to determine that when granulation process occurs with 70 % (v/v) solution of ethanol , KTP has its Enhancement Energy (Ea) increased (KTP + Ethanol: Ea = 77.30 ± 0.25 kJ mol -1, thus being more stable than the KTP pure: Ea = 54.69 ± 1 , 53 kJ mol-1, and the drug-excipient compatibility was confirmed, and the intrinsic chemical characterization of KTP was performed by means of spectroscopy and microscopy techniques, and analytical methodologies were subsequently validated to perform the assay and dosing assay. The methods evaluated were those established by the RDC nº 166 of 2017 and by the International Conference Harmonization (ICH) .The methods were considered validated when the results of each parameter a (%) and Relative Standard Deviation (DPR%) within the established limits, and the significance of these values were calculated by analysis statistic of variance, confirming the reliability, robustness and reproducibility of the delineated analytical methods. Then the orodispersible tablets were formulated with two variables: production methods (wet granulation followed by compression or molding followed by lyophilization) and the use of three super-disintegrators (croscarmellose, crospovidone and starch glycolate) at the same concentrations. Three formulations were proposed for each production method seeking to obtain a quality tablet with rapid disintegration. The quality of COD produced was evaluated through analytical tests established in official compendia. Among the tests performed, the uniformity of content by weight variation and analysis of the dissolution profile, were evaluated through validated analytical methodologies. The entire development process made it possible to produce orodispersible tablets with quality, contributing to a new pharmaceutical form of oral ketoprofen. Key-words: Orodispersible tablets, ketoprofen, calorimetry differential thermal analysis, quality control, validation of methodology

Solubility enhancement, physicochemical characterization and formulation of fast-dissolving tablet of nifedipine-betacyclodextrin complexes

Este estudo teve por objetivo principal incrementar a dissolução do nifedipino, fármaco pouco solúvel em água, por meio de sua complexação com β-ciclodextrina e estudar o efeito do método de preparação sobre o perfil de dissolução in vitro. A razão estequiométrica, determinada por ensaio de solubilidade de fase, para a complexação de nifedipino por inclusão em β-ciclodextrina foi 1:1. O complexo binário foi preparado por diferentes métodos, sendo caracterizado utilizando-se difratometria de raios X (XRD), calorimetria diferencial de varredura (DSC) e espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR). Realizou-se estudo de solubilidade de saturação para avaliar o incremento da solubilidade do nifedipino. O complexo otimizado foi formulado em comprimidos de dissolução rápida preparados por compressão direta, nos quais se utilizaram os superdesintegrantes Doshion P544, amido pré-gelatinizado, crospovidona, amidoglicolato de sódio e croscarmelose sódica. Os comprimidos, que foram avaliados quanto à friabilidade, dureza, variação de peso, desintegração e dissolução in vitro, apresentaram taxa de dissolução superior à do nifedipino pura.The main objective of the study was to enhance the dissolution of nifedipine, a poorly water soluble drug by betacyclodextrin complexation and to study the effect of the preparation method on the in vitro dissolution profile. The stoichiometric ratio determined by phase solubility analysis for inclusion complexation of nifedipine with β-cyclodextrin was 1:1. Binary complex was prepared by different methods and was further characterized using XRD, DSC and FT-IR. A saturation solubility study was carried out to evaluate the increase in solubility of nifedipine. The optimized complex was formulated into fast-dissolving tablets by using the superdisintegrants Doshion P544, pregelatinized starch, crospovidone, sodium starch glycolate and croscarmellose sodium by direct compression. Tablets were evaluated for friability, hardness, weight variation, disintegration and in vitro dissolution. Tablets showed an enhanced dissolution rate compared to pure nifedipine

Formulation and evaluation of orally disintegrating clopidogrel tablets

Recent advances in drug delivery systems have aimed to achieve better patient compliance. One of these advances is the formulation of orally disintegrating tablets (ODTs) that dissolve instantaneously, releasing drugs within a few seconds without the need of water. The main objective of this paper was to prepare and develop ODTs of clopidogrel. The ODTs were prepared by direct compression. The effect of three superdisintegrants, namely crospovidone, croscarmellose sodium, and sodium starch glycolate, using three different disintegration times on the dissolution rate was investigated. The prepared tablets were evaluated for hardness, friability, disintegration time and in vitro drug release. Furthermore, the interaction of clopidogrel with the formulation excipients was studied using differential scanning calorimetry (DSC). DSC studies revealed that there were no interactions between the drug and the excipients used. All tablets had hardness values in the range 4.0-5.2 kp and friability lower than 1%. The weight and drug content uniformity of all formulations was within official limits according to BP. In vitro drug release studies of the ODTs showed that more than 90% of the drug was released within ten minutes. A palatability test in human volunteers showed acceptable taste and mouth feel. Thus, the obtained results conclusively demonstrated successful rapid disintegration of the formulated tablets and acceptable palatability.Recentes avanC'os em sistemas de liberaC'C#o de fC!rmacos novos visam C obtenC'C#o de melhor adesC#o do paciente. Um destes avanC'os C) a formulaC'C#o de comprimidos de desintegraC'C#o oral (ODTs), que se dissolvem instantaneamente, liberando o fC!rmaco, em alguns segundos, sem a necessidade de C!gua. O principal objetivo deste trabalho foi preparar e desenvolver ODTs de clopidogrel. Os ODTs foram preparados pelo mC)todo de compressC#o direta. Estudou-se o efeito de vC!rias concentraC'C5es de diferentes agentes de desintegraC'C#o, tais como super-crospovidona, croscarmelose de sC3dio, glicolato de amido de sC3dio no tempo de desintegraC'C#o e velocidade de dissoluC'C#o. Os comprimidos preparados foram avaliados quanto C dureza, C friabilidade, ao tempo de desintegraC'C#o e C liberaC'C#o do fC!rmaco in vitro. AlC)m disso, estudou-se a interaC'C#o de clopidogrel com os excipientes de formulaC'C#o, utilizando calorimetria de varredura diferencial (DSC). Estudos de DSC revelaram nC#o haver interaC'C#o entre o fC!rmaco e os excipientes utilizados. Todos os comprimidos possuC-am dureza na faixa de 4,0-5,2 kp e a friabilidade inferior a 1%. A variaC'C#o de peso e o teor de fC!rmaco de todas as formulaC'C5es mostraram-se dentro do limite oficial, de acordo com a BP. O estudo de liberaC'C#o do fC!rmaco in vitro de comprimidos ODTs mostrou que mais de 90% do fC!rmaco foram liberados em10 minutos. O teste de palatabilidade em voluntC!rios humanos mostrou sabor e sensaC'C#o na boca aceitC!veis. Assim, os resultados obtidos demonstraram, conclusivamente, a rC!pida e bem-sucedida desintegraC'C#o dos comprimidos formulados e a palatabilidade aceitC!vel

Formulation and in vitro evaluation of taste-masked oro-dispersible dosage form of diltiazem hydrochloride

O cloridrato de diltiazem é bloqueador do canal de cálcio geralmente indicado para o tratamento de angina e de hipertensão e é extensamente biotransformado devido ao metabolismo hepático. A formulação do cloridrato de diltiazem em orodispersão pode prover rápida liberação com maior biodisponibilidade. O sabor amargo do fármaco deve ser mascarado para ser formulado em forma palatável. No presente trabalho tentou-se mascarar o sabor pela técnica de complexação, com uma orodispersão, usando superdesintegrantes, como Doshio P544, crospivodina (CP) e glicolato de amido sódico (SSG). Os complexos de cloridrato de diltiazem com β-CD (razão molar 1:1) foram preparados por mistura, coevaporação, comoagem, liofilização e métodos de fusão. A solubilidade de fase mostrou estabilidade constante de 819,13 M-1. Os complexos de inclusão preparados foram avaliados com relação ao mascaramento do sabor e caracterizados por IV, Difração de Raios X e DSC. Empregando-se o fármaco complexado com β-CD, prepararam-se comprimidos dispersíveis e avaliaram-se os mesmos quanto à dureza, friabilidade, variação de peso, espessura, tempo de desintegração (DT), taxa de dissolução e sabor. Formulações com 4% de Doshion, 8% de CP e 4% de SSG mostraram DT de 0,54, 0,35 e 1,23 minutos, respectivamente.Diltiazem hydrochloride is a calcium channel blocker generally indicated for the treatment of angina and hypertension, and it is extensively metabolized due to the hepatic metabolism. Formulation of diltiazem hydrochloride into an oro-dispersible dosage form can provide fast relief with higher bioavailability. The bitter taste of the drug should be masked to formulate it in a palatable form. In the present work, an attempt was made to mask the taste by complexation technique, with a formulation into an oro-dispersible dosage form, using superdisintegrants Doshion P544, crospovidone (CP) and sodium starch glycolate (SSG). The complexes of diltiazem hydrochloride with β-CD (1:1 molar ratio) were prepared by kneading, co-evaporation, co-grounding, freeze-drying and melting methods. Phase solubility showed stability constant 819.13M-1. Prepared inclusion complexes were evaluated for taste masking and characterized by I.R, XRD, DSC. Using the drug β-CD complex, oro-dispersible tablets were prepared and evaluated for hardness, friability, weight variation, thickness, disintegrating time (DT), dissolution rate and taste. Formulations with 4 % Doshion, 8 % CP and 4 % SSG showed DT of 0.54, 0.35 and 1.23 minutes, respectively

Diseño y elaboración de lote piloto de un comprimido con extracto de milenrama (Achillea millefolium L.) por compresión directa

78 páginas : gráficasLa formulación de un comprimido a partir de un material vegetal en extracto seco representa un desafío, debido a que estos son materias primas que contienen cantidades variables de compuestos primarios y secundarios que influyen considerablemente en las propiedades farmacotécnicas de las mezclas para compresión y en el desempeño del producto final, por esta razón esta tesis se orientó/propone a diseñar y fabricar un comprimido a partir del extracto seco de Achillea millefolium L, utilizando 2 tipos de coprocesados (Pharmaburst y Emdex) y dos superdesintegrates Kollidon CL y Vivasol, con el fin de determinar mediante un diseño experimental cual combinación de excipientes ofrece mejores características al comprimido final. Existen varios procesos que se pueden aplicar para la elaboración de comprimidos; sin embargo, para la presente estudio se utilizó un método más apropiado para el uso de coprocesado como es la compresión directa. Las formulaciones se evaluaron realizando pruebas farmacotécnicas como: espesor, diámetro, peso, dureza, friabilidad, desintegración y tiempo de humectación. De las formulaciones propuestas la que mostró mejor desempeño en las pruebas de control de calidad fue la formulación 2B la cual contiene Pharmaburst y Kollidon CL. Se espera que el desarrollo de este producto fitoterapéutico sea un aporte beneficioso para un grupo poblacional que busque alternativas de tratamiento natural para procesos antiinflamatorios, trastornos digestivos y estimulante del apetito, según uso aprobado por el INVIMA.The formulation of a tablet from a dry extract plant material represents a challenge, because these are raw materials that contain varying amounts of primary and secondary compounds that greatly influence the pharmaco-technical properties of the mixtures for compression and performance. Of the final product, for this reason this thesis was oriented / proposed to design and manufacture a tablet from the dried extract of Achillea millefolium L, using 2 types of coprocessed (Pharmaburst and Emdex) and two super-disintegrates Kollidon CL and Vivasol, in order to determine by means of an experimental design which combination of excipients offers better characteristics to the final tablet. There are several processes that can be applied for the elaboration of tablets; however, for the present study a more appropriate method for the use of coprocessing was used, such as direct compression. The formulations were evaluated by carrying out pharmaceutical tests such as: thickness, diameter, weight, hardness, friability, disintegration and wetting time. Of the proposed formulations, the one that showed the best performance in the quality control tests was the 2B formulation which contains Pharmaburst and Kollidon CL. The development of this phytotherapeutic product is expected to be a beneficial contribution for a population group that seeks natural treatment alternatives for anti-inflammatory processes, digestive disorders and appetite stimulants, according to use approved by INVIMA.Incluye bibliografíaPregradoQuímico(a) Farmacéutic

Desenvolvimento de comprimidos de liberação entérica contendo omeprazol

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2010Omeprazol é um inibidor seletivo da secreção de ácido gástrico, considerado um dos fármacos mais prescritos em nível mundial. Devido à sua instabilidade em meio ácido, sua absorção deve ocorrer obrigatoriamente no intestino delgado. Baseado em estudos anteriormente realizados pelo Laboratório de Controle de Qualidade da UFSC, foram propostas formulações na forma de comprimidos gastro-resistentes como alternativas farmacotécnicas para o fármaco. A caracterização das matérias-primas foi realizada através de técnicas microscópicas, por métodos espectroscópicos e termoanalíticos, além da determinação do tamanho e da distribuição de partículas. Um estudo de pré-formulação foi desenvolvido a fim de elucidar as propriedades das formulações, considerando a determinação das densidades aparente e de compactação, Índice de Carr e Fator de Hausner, ângulo de repouso e tempo de escoamento. A possibilidade de incompatibilidade entre o fármaco e excipientes foi investigada através da análise térmica. De acordo com os resultados, foi possível evidenciar o deslocamento do evento exotérmico característico da degradação do omeprazol sódico e constatou-se interação com o polímero de revestimento Acryl-eze®, confirmando a necessidade de um pré-revestimento. Núcleos contendo 20 mg de omeprazol foram produzidos seguidos de aplicação de revestimento entérico com 10 % de ganho de peso teórico. Durante e após a fabricação dos comprimidos, parâmetros de controle de qualidade foram determinados. Para verificação do comportamento gastro-resistente do revestimento foi realizado estudo de resistência ácida com captação de imagens, onde foi observada a manutenção das características físicas dos núcleos em meio ácido com posterior solubilização do polímero entérico e desintegração dos comprimidos frente ao meio alcalino. O perfil de dissolução foi avaliado e a quantidade de fármaco liberada determinada por CLAE. Os resultados foram promissores uma vez que menos de 1 % da substância ativa foi liberada no primeiro estágio e, na maioria das formulações, mais de 75 % liberada em menos de 45 minutos no segundo estágio, conforme preconizado pela Farmacopéia Americana.Omeprazole is a selective inhibitor of gastric acid secretion and one of the most drugs prescribed worlwide. Due to its instability in acid medium, the omeprazole must be absorved in the small intestine. Based on previous studies carried out by Quality Control Laboratory at UFSC, formulations in gastro-resistant tablets form were proposed as an alternative. The characterization of raw materials was carried out using microscopic techniques, spectroscopic and thermoanalytical methods, as well as the determination of size and particle distribution. A pre-formulation study was developed to elucidate the properties of the formulations providing dates of the determination of apparent density and compaction, the Carr Index and Hausner Factor, angle of repose and flow through an orifice. The possibility of incompatibility between the drug and excipients was investigated by thermal analysis. According to the results, was possible to observe the displacement of exothermic event characteristic of the degradation related to omeprazole sodium and was found an interaction with the polymer coating Acryl-eze®, confirming the requirement for pre-coating. Tablets containing 20 mg of omeprazole were produced and submitted to film coating with 10% of theoretical weight gain. During and after the manufacture of tablets, parameters of quality control were determined. Investigation of the gastro-resistant behaviour of the coating was performed by studies of acid-resistance, whereby was possible to observe the maintenance of physical characteristics of the tablets in the acidic medium, with subsequent dissolution of the enteric polymer and the disintegration of the tablets in the alkaline medium. The dissolution profile was evaluated and the amount of drug released was determined by HPLC. The results were promising once less than 1% of the drug was released in the first stage and in the most formulations more than 75% released in less than 45 minutes in the second stage, as recommended by the United States Pharmacopeia

Application of hydroxypropylated crosslinked starch from the grains of Oryza sativa L. as potential disintegrant in compressed solid dosage form.

Context: The modification of starch from the grains of NSICRc222 rice variety may provide a new material with enhanced disintegrating functionality in compressed solid dosage forms. Aims: To synthesize hydroxypropylated crosslinked rice starch that may possess characteristics of a good disintegrant. Methods: Starch was isolated by the wet milling method. The crosslinking was performed using trisodium trimetaphosphate as crosslinking agent, and successively hydroxypropylated by using phosphorous oxychloride. The evidences of chemical modifications were determined by FTIR, TGA, and DSC. The application of modified rice starch as a disintegrant was evaluated by determining the dissolution profile, and was compared to the performance of commercially available disintegrants. The compatibility of modified rice starch was employed using FTIR, and the stability of the formulation was subjected to an accelerated stability study. Results: The changes in infrared spectra and thermogram confirmed successful chemical modification of rice starch. Allopurinol and modified starch mixture staged from 0 to 3 months showed no significant changes in the infrared spectra, which suggest compatibility of HCR with allopurinol. The dissolution rate of allopurinol tablets at pH 1.2, pH 4.5, and pH 6.8 with various superdisintegrants were comparable to the dissolution rate that utilized hydroxypropylated crosslinked rice starch as disintegrant. The accelerated stability study showed no significant changes from 0th to 3rd month, and no degradation products were detected in the HPLC analysis. Conclusions: The chemical modification of rice starch through crosslinking and hydroxypropylation yielded a novel material comparable to the commercially available superdisintegrants

Preparación de comprimidos de desintegración rápida de clorhidrato de ondansetrón mediante el método de compresión directa

To make rapidly disintegrating tablets containing 8 mg ondansetron hydrochloride with suffi cient mechanical integrityas well as a pleasant taste, microcrystalline cellulose (MCC), lactose anhydrous, mannitol and croscarmellose wereformulated. Tablets were prepared by a direct compression method. Tablets properties such as tensile strength, disintegrationtime, wetting time and friability were determined. The two-factor spherical second order composite experimentaldesign was used for the preparation of preliminary batches and the desirability function was employed for theoptimization of preliminary batches. For preparation of the rapidly disintegrating tablets, simplex lattice design withconstraints on the proportion of excipients was utilized. In later design, tensile strength and disintegration time wereselected as dependent variables and concentration of microcrystalline cellulose, concentration of lactose anhydrous andconcentration of mannitol were selected as controlling factors. Mathematical equations and contour plots were usedto relate independent variables with tensile strength and disintegration time. Furthermore, the composite index which considers a positive or negative deviation from an ideal value was calculated for the optimization of the formulation.Contour plots of tensile strength and disintegration time were superimposed to fi nd out the optimized region at whichtablets with an acceptable crushing strength and disintegration time can be produced. The concept of similarity factorsf2 and Sd were used to prove similarity of dissolution in distilled water and simulated saliva (pH 6.8). Rapidly disintegratingtablets with durable structure and desirable taste could be prepared by selecting proper level of MCC, lactoseanhydrous, mannitol, croscarmellose and compression force.Para elaborar comprimidos de desintegración rápida con un contenido de 8 mg de clorhidrato de ondansetrón, consufi ciente integridad mecánica y buen sabor, se preparó una formulación de celulosa microcristalina (CM), lactosaanhidra, manitol y croscarmelosa. Los comprimidos se elaboraron mediante el método de compresión directa. Sedeterminaron propiedades tales como la resistencia a la fractura, el tiempo de desintegración, el tiempo de humidificación y la friabilidad. Para la preparación de los primeros lotes se utilizó el diseño experimental de compuestode segundo orden esférico de dos factores, y para su optimización se empleó la función de deseabilidad. Para lapreparación de los comprimidos de desintegración rápida se utilizó un diseño en retículos simple con restriccionesen la proporción de los excipientes. En un diseño posterior, se seleccionaron como variables independientesla resistencia a la fractura y la concentración de celulosa microcristalina, de lactosa anhidra y de manitol. Pararelacionar las variables independientes con la resistencia a la fractura y el tiempo de desintegración, se utilizaronecuaciones matemáticas y representaciones gráfi cas. Además, para optimizar la formulación, se calculó el índicesintético que considera una desviación positiva o negativa a partir de un valor ideal. Se superpusieron las representacionesgráfi cas de la resistencia a la fractura y el tiempo de desintegración para encontrar la región optimizadaen la que se pueden producir comprimidos con resistencia al aplastamiento y tiempos de desintegración aceptables.Para demostrar la similitud de la disolución en agua destilada y saliva simulada (pH 6,8) se utilizó el concepto delos factores de similitud f2 y Sd. Se podrían preparar comprimidos de desintegración rápida con una estructuraduradera y un sabor agradable si se selecciona el nivel adecuado de CM, lactosa anhidra, manitol, croscarmelosay fuerza de compresión