Linfangiectasia intestinal primaria y su relación con otros trastornos del sistema linfático como base del diagnóstico y tratamiento

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría. Fecha de lectura: 02-07-201

Port-folio de prácticas

37 páginas.Trabajo Fin de Máster Universitario en Ecografía Clínica (2018/19). Tutor: Gonzalo García Casasola. El trabajo consiste en hacer una descripción de 10 de los casos presenciados durante los periodos de prácticas del máster de Ecografía Clínica‖, con objeto de llevar a cabo una mini-revisión bibliográfica centrada en los hallazgos ecográficos que suelen caracterizar las patologías encontradas en esos casos. El trabajo se realiza con el objetivo de revisar la evidencia actual de la que disponen determinados signos ecográficos en el diagnóstico de ciertas patologías, pudiendo servir de apoyo al clínico en el proceso diagnóstico como un complemento a una adecuada anamnesis y una minuciosa exploración física.The project consists of describing 10 of the cases witnessed during the practicum in the “Clinical Ecography” master's degree, in order to carry out a short bibliographic review focused on the ultrasound findings that usually characterize the pathologies found in those cases. The project is carried out with the aim of reviewing the current evidences that certain ultrasound signs have in the diagnosis of certain pathologies, being able to support the clinician in the diagnostic process as a complement to an adequate anamnesis and a thorough physical examination

Linfangioleiomiomatosis y trasplante pulmonar

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara que afecta predominantemente a la mujer, sobre todo en edad fértil. Se caracteriza por una proliferación anormal de células musculares lisas inmaduras, células LAM, que crecen de una manera aberrante en la vía aérea, parénquima, linfáticos y vasos sanguíneos pulmonares, lo que determina una evolución progresiva hacia la insuficiencia respiratoria que condiciona el fallecimiento de las pacientes. Tiene carácter multisistémico afectando asimismo a ganglios linfáticos y produciendo tumores abdominales, angiomiolipomas (AML), sobre todo a nivel renal (Taveira-DaSilva y cols., 2006) (McCormack, 2008) (Hohman y cols., 2008) (Johnson y cols., 2010). Dada su escasa prevalencia, la dificultad de establecer un diagnóstico precoz, la ausencia de un tratamiento curativo y la dificultad para obtener información acerca de su existencia, encuadran a la LAM dentro del capítulo de las denominadas Enfermedades Raras, que si por definición son poco frecuentes, consideradas en su conjunto agrupan a más de mil enfermedades que afectan aproximadamente al 5% de la población de los países desarrollados. En nuestro país afectan a unos tres_millones de habitantes, generando un problema sociosanitario de primera magnitud (Izquierdo Martinez y cols., 2004). Esta realidad explica el creciente interés en el estudio de este tipo de enfermedades, incluida la LAM. Este renovado interés ha determinado el establecimiento de registros de pacientes, lo que ha condicionado un crecimiento exponencial en los estudios acerca de la LAM, tanto a nivel clínico (Ryu y cols. 2006) (Antón y cols., 2009), como a nivel de su sustrato morfológico (Finlay, 2004) (Juvet y cols., 2007) (Krymskaya, 2008). Como hemos apuntado anteriormente, el deterioro progresivo de la función pulmonar marca el pronóstico de la LAM, siendo la insuficiencia respiratoria la causa más frecuente de muerte de estas pacientes. El trasplante pulmonar (TP), ideado en principio como único tratamiento ante la insuficiencia respiratoria severa e irreversible de enfermedades muy prevalentes como la fibrosis pulmonar o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), (Orens y cols., 2006), se ha consolidado también ante enfermedades pulmonares catalogadas como raras, caso de la fibrosis quística (FQ) (Christie y cols., 2010). Sin embargo, y probablemente por su menor incidencia, hasta hace poco tiempo la experiencia acumulada en cuanto a la utilidad del TP en la LAM podría calificarse de anecdótica (Boehler y cols., 1996) (Collins y cols., 1999), y muchas de las aportaciones realizadas en la literatura centran su atención en la posible recidiva de la LAM en los pacientes trasplantados (Nine y cols., 1994) (O'Brien y cols., 1995) (Bittmann y cols., 2003) (Karbowniczek y cols., 2003) (Chen y cols., 2006). Recientemente, y consecuencia también del interés anteriormente apuntado, se han publicado series que agrupan un número considerable de pacientes trasplantados por LAM, con unos resultados equiparables a los de otras patologías pulmonares (Pechet y cols., 2004) (Kpodonu y cols., 2005) (Maurer y cols., 2007) (Reynaud-Gaubert y cols., 2008) (Benden y cols., 2009). En este sentido, la motivación de nuestro trabajo ha sido comprobar, en nuestra experiencia, el papel del TP en la LAM, comparándolo con los resultados obtenidos por otros grupos trasplantadores tanto desde una perspectiva global como exclusivamente en la LAM, y la posibilidad de recidiva tras el TP. Igualmente, hemos comparado la supervivencia de las pacientes trasplantadas por LAM con los trasplantados por patología séptica: FQ y bronquiectasias y no séptica: fibrosis pulmonar, EPOC e hipertensión pulmonar (HTP)

Estudio clínico-genético de patologías asociadas a malformaciones linfáticas: Síndrome CLAPO y anomalía linfática generalizada

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 15-03-2019Las malformaciones vasculares son anomalías congénitas que se clasifican en función del tipo de vaso afectado en: capilares, linfáticas, venosas y arteriovenosas. El Síndrome CLAPO (Capillary malformation of the lower lip, Lymphatic malformation predominant on the face and neck, Asymmetry, and Partial/generalized Overgrowth) y la Anomalía Linfática Generalizada o GLA (Generalized Lymphatic Anomaly), son dos enfermedades raras de etiologías desconocidas que presentan malformaciones linfáticas como una de sus características clínicas principales. Ambas enfermedades presentan un patrón segmentario de manifestaciones clínicas y una alta heterogeneidad fenotípica, que apuntan a la presencia de un mosaicismo somático (mutaciones post-cigóticas) como mecanismo patogénico. En la presente tesis, se evaluó clínica y molecularmente dos cohortes de pacientes con diagnóstico de CLAPO y GLA con el objetivo de ampliar el conocimiento clínico, describir su causa genética, y desarrollar un protocolo experimental para el estudio de patologías causadas por alteraciones en mosaico somático. Para ello, se llevó a cabo el estudio retrospectivo de los pacientes incluidos en la cohorte, y se analizaron muestras pareadas sangre/tejido de 11 pacientes con CLAPO y 9 pacientes con GLA, utilizando paneles de genes de secuenciación masiva y un algoritmo bioinformático específico para la detección de variantes en mosaico. Además, se desarrolló un protocolo para el aislamiento y caracterización de células endoteliales linfáticas (LECs), y se generó un modelo de ratón para el estudio específico de la patología GLA. La reevaluación fenotípica de los pacientes con CLAPO y GLA permitió definir mejor las características clínicas y criterios diagnósticos, así como establecer posibles pautas de seguimiento. Gracias a los estudios moleculares se identificaron por primera vez mutaciones patogénicas activantes, en forma de mosaicismo somático, en el gen PIK3CA, en el 64% de los pacientes con CLAPO y el 56% de los pacientes con GLA. El aislamiento y caracterización de LECs a partir de tejido linfático, así como la generación del primer modelo animal específico de GLA, permitió validar funcionalmente los resultados genéticos y proporcionar evidencia preclínica y clínica para apoyar el uso de Rapamicina, para el tratamiento en pacientes GLA. Por último, se desarrolló un protocolo experimental y bioinformático para el estudio genético de pacientes con patologías asociadas a malformaciones vasculares que pudo ser extrapolado tanto al diagnóstico asistencial, como a la investigación, de patologías causadas por mutaciones en forma de mosaicismo somático.Vascular malformations are congenital vascular defects produced during the embryological development of the vascular system. They can be divided according to the type of affected vessel into capillary, lymphatic, venous, and arteriovenous malformations. CLAPO syndrome (Capillary malformation of the lower lip, Lymphatic malformation predominant on the face and neck, Asymmetry, and Partial/generalized Overgrowth) and GLA (Generalized Lymphatic Anomaly), are two complex diseases that present lymphatic malformations as one of their main clinical features. The etiology of both diseases is unknown. However, the segmental pattern of clinical manifestations in addition to the high phenotypic heterogeneity observed, seem to point towards somatic mosaicism (post-zygotic alterations) as the pathogenic mechanism. In this project, two cohorts of patients with CLAPO and GLA were clinically and molecularly evaluated with the aim of expanding the clinical knowledge, describing their genetic cause, and developing an experimental protocol for the study of diseases caused by somatic mosaicism. Hence, we analyzed paired blood/tissue samples from 11 and 9 patients with CLAPO and GLA respectively, using custom high-throughput sequencing panels and an inhouse bioinformatic algorithm for the detection of mosaic variants. In addition, a specific protocol for the isolation of lymphatic endothelial cells (LECs) from lymphatic tissues was developed, and a mouse model was generated for the functional analysis of variants. The phenotypic re-evaluation of the patients with CLAPO and GLA allowed us to better define the clinical features and guided the development of follow-up guidelines. Molecular studies identified for the first time activating pathogenic mutations in the PIK3CA gene in 64% and 56% of patients with CLAPO and GLA respectively. All variants were detected in the form of somatic mosaicism. The isolation and characterization of LECs, as well as the generation of a specific animal model of GLA, allowed the functional validation of our genetic results, and provided preclinical and clinical evidences to support the use of rapamycin, a specific inhibitor of mTOR, for the treatment in GLA. Finally, a combined experimental and bioinformatic protocol for the genetic study of patients with pathologies associated with vascular malformations has been developed and tested, and it could be extrapolated to the study of somatic mosaicism disorders

Orígenes y desarrollo de la cardiología en España a través de las publicaciones originales de las primeras revistas especializadas (1920-2000).

RESUMEN La presente tesis doctoral pretende contribuir al conocimiento de los orígenes y desarrollo de la cardiología como especialidad médica en españa a través del análisis de los artículos originales publicados en las primeras revistas españolas especializadas entre los años 1920 y 2000. Siguiendo las líneas de investigación del departamento e instituto de historia de la ciencia y documentación (csic-universidad de valencia) se aborda el estudio a partir de las publicaciones y mediante el empleo de las técnicas bibliométricas. el material de estudio consiste en un total de 5.418 referencias bibliográficas de artículos originales publicados en archivos de cardiología y hematología (431 originales); archivos de las enfermedades del corazón y de los vasos (433 originales) y revista española de cardiología (4.554 originales). se han contabilizado 21.962 firmas que proceden de un total de 6.452 autores con índices de productividad que tienden a ajustarse a las leyes bibliométricas. Los autores que han tenido un mayor protagonismo cubren un período de desarrollo de la cardiología en españa que comienza a principios de la década de 1960 y se mantiene hasta final del siglo xx y son, por este orden: Jordi Soler Soler, Juan Luis Delcán Domínguez, Francisco J. Algarra Vidal, Enric Esplugas Oliveras, Vicente López Merino, Alberto Cabrera Duro, José Luis López Sendón, Manuel Quero Jiménez, José A. Sobrino Daza, Miguel M. Iriarte Ezcurdia, Jaume Candell Riera, Federico Vallés Belsué, Domingo G. Duán Arróm, José Calderón Montero, Felipe Moreno Granado, Javier Suárez de Lezo, Juan Cosín Aguilar, Ramiro Rivera López y F. Javier Chorro Gascó. Cada uno de estos autores ha constituido grupos de colaboración -los denominados colegios invisibles- que integran una media de 141 autores. Se ha encontrado un predominio en las tres revistas de artículos procedentes de instituciones españolas, siendo las áreas geográficas de las instituciones nacionales con mayor producción Madrid seguidas de Cataluña, Andalucía, Comunidad Valenciana y País Vasco. La mayor parte de las materias sobre las que tratan los artículos inventariados corresponden a cardiología en las tres revistas. Entre las materias, las que se corresponden con patología y clínica son las predominantes seguidas de las que se ocupan de terapéutica, siendo los grandes temas que constituyen cuantitativamente el núcleo de los artículos publicados a lo largo de la historia los siguientes: "enfermedades coronarias"; "terapéutica quirúrgica"; "síndromes eléctricos-arritmias"; "enfermedades congénitas"; "enfermedades del endocardio; "terapéutica intervencionista" y "técnicas de diagnóstico por la imagen". la especialización en materias de los autores, grupos de colaboración e instituciones se distribuye de forma diferente sin que exista en todos los casos una clara correspondencia entre ellos. __________________________________________________________________________________________________THE ORIGIN AND DEVELOPMENT OF THE CARDIOLOGY AS A MEDICAL SPECIALITY IN SPAIN THROUGH THE ANALYSIS OF THE ORIGINAL ARTICLES PUBLISHED IN THE FIRST SPANISH SPECIALIZED JOURNALS (1920-2000) THE CURRENT DOCTORAL THESIS TRIES TO CONTRIBUTE TO THE KNOWLEDGE OF THE BEGINNING AND THE DEVELOPMENT OF THE CARDIOLOGY AS A MEDICAL SPECIALITY IN SPAIN THROUGH THE ANALYSIS OF THE ORIGINAL ARTICLES PUBLISHED IN THE FIRST SPANISH SPECIALIZED JOURNALS BETWEEN 1920 AND 2000. FOLLOWING THE INVESTIGATION LINES OF THE SCIENCE HISTORY AND DOCUMENTATION DEPARTMENT OF THE UNIVERSITY OF VALENCIA, THE STUDY IS BASED ON THE PUBLICACIONS AND THROUGH THE USE OF BIBLIOMETRIC TECHNIQUES. THE MATERIAL OF THE STUDY INCLUDES A TOTAL OF 5418 BIBLIOGRAPHIC REFERENCES OF ORIGINAL ARTICLES PUBLISHED IN ARCHIVOS DE CARDIOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA (431 ORIGINAL ARTICLES); ARCHIVOS DE LAS ENFERMEDADES DEL CORAZÓN Y DE LOS VASOS (433 ORIGINAL ARTICLES) Y REVISTA ESPAÑOLA DE CARDIOLOGÍA (4.554 ORIGINAL ARTICLES). THERE ARE 21962 SIGNATURES THAT COME FROM A TOTAL OF 6452 AUTHORS WITH PRODUCTIVITY INDEXES THAT TEND TO FIT THE BIBLIOMETRIC RULES. THE AUTHORS WHO HAVE MORE IMPORTANCE FILL A PERIOD OF THE SPANISH CARDIOLOGY THAT STARTS AT THE BEGINING OF 1960 AND REMAINS UNTIL THE END OF THE 20TH CENTURY. THEY ARE, IN THIS ORDER: JORDI SOLER SOLER, JUAN LUIS DELCÁN DOMÍNGUEZ, FRANCISCO J. ALGARRA VIDAL, ENRIC ESPLUGAS OLIVERAS, VICENTE LÓPEZ MERINO, ALBERTO CABRERA DURO, JOSÉ LUIS LÓPEZ SENDÓN, MANUEL QUERO JIMÉNEZ, JOSÉ A. SOBRINO DAZA, MIGUEL M. IRIARTE EZCURDIA, JAUME CANDELL RIERA, FEDERICO VALLÉS BELSUÉ, DOMINGO G. DUÁN ARRÓM, JOSÉ CALDERÓN MONTERO, FELIPE MORENO GRANADO, JAVIER SUÁREZ DE LEZO, JUAN COSÍN AGUILAR, RAMIRO RIVERA LÓPEZ Y F. JAVIER CHORRO GASCÓ. EACH ONE OF THESE AUTHORS HAS CREATED COLABORATION GROUPS INVISIBLE COLLEGES- THAT ARE FORMED BY A MEAN OF 141 AUTHORS. A PREDOMINANCE OF SPANISH INSTITUTIONS HAS BEEN FOUND IN THE THREE JOURNALS, WHERE MADRID FOLLOWED BY CATALUÑA, ANDALUCÍA, COMUNIDAD VALENCIANA Y PAÍS VASCO ARE THE GEOGRAPHIC AREAS WITH THE HIGHER PRODUCTION. THE MOST COMMON SUBJECTS TREATED BY THE ARTICLES STUDIED ARE RELATED TO CARDIOLOGY IN THE THREE JOURNALS. BETWEEN THE SUBJECTS, THE MOST COMMON ARE THE ONES THAT FIT IN PATHOLOGY AND CLINICS FOLLOWED BY THE ONES THAT TREAT THERAPY. THE MOST IMPORTANT THEMES THAT FORM THE CENTRE OF THE PUBLISHED ARTICLES THROUGH THE HISTORY ARE THE FOLLOWING: CORONARY ARTERY DISEASES, SURGYCAL THERAPY, ELECTRICAL SYMDROMES, CONGENITAL HEART DISEASES, ENDOCARDIAL DISEASES, INTERVENTIONAL THERAPY AND IMAGE DIAGNOSIS. THE SUBJECT SPECIALIZATION OF THE AUTHORS, COLABORATION GROUPS AND INSTITUTION IS DISTRIBUTED IN A DIFFERENT FORM WITHOUT ANY CONNECTION BETWEEN THE