A complete small molecule dataset from the protein data bank

AbstractA complete set of 6300 small molecule ligands was extracted from the protein data bank, and deposited online in PubChem as data source ‘SMID’. This set’s major improvement over prior methods is the inclusion of cyclic polypeptides and branched polysaccharides, including an unambiguous nomenclature, in addition to normal monomeric ligands. Only the best available example of each ligand structure is retained, and an additional dataset is maintained containing co-ordinates for all examples of each structure. Attempts are made to correct ambiguous atomic elements and other common errors, and a perception algorithm was used to determine bond order and aromaticity when no other information was available

Domain-based small molecule binding site annotation

BACKGROUND: Accurate small molecule binding site information for a protein can facilitate studies in drug docking, drug discovery and function prediction, but small molecule binding site protein sequence annotation is sparse. The Small Molecule Interaction Database (SMID), a database of protein domain-small molecule interactions, was created using structural data from the Protein Data Bank (PDB). More importantly it provides a means to predict small molecule binding sites on proteins with a known or unknown structure and unlike prior approaches, removes large numbers of false positive hits arising from transitive alignment errors, non-biologically significant small molecules and crystallographic conditions that overpredict ion binding sites. DESCRIPTION: Using a set of co-crystallized protein-small molecule structures as a starting point, SMID interactions were generated by identifying protein domains that bind to small molecules, using NCBI's Reverse Position Specific BLAST (RPS-BLAST) algorithm. SMID records are available for viewing at . The SMID-BLAST tool provides accurate transitive annotation of small-molecule binding sites for proteins not found in the PDB. Given a protein sequence, SMID-BLAST identifies domains using RPS-BLAST and then lists potential small molecule ligands based on SMID records, as well as their aligned binding sites. A heuristic ligand score is calculated based on E-value, ligand residue identity and domain entropy to assign a level of confidence to hits found. SMID-BLAST predictions were validated against a set of 793 experimental small molecule interactions from the PDB, of which 472 (60%) of predicted interactions identically matched the experimental small molecule and of these, 344 had greater than 80% of the binding site residues correctly identified. Further, we estimate that 45% of predictions which were not observed in the PDB validation set may be true positives. CONCLUSION: By focusing on protein domain-small molecule interactions, SMID is able to cluster similar interactions and detect subtle binding patterns that would not otherwise be obvious. Using SMID-BLAST, small molecule targets can be predicted for any protein sequence, with the only limitation being that the small molecule must exist in the PDB. Validation results and specific examples within illustrate that SMID-BLAST has a high degree of accuracy in terms of predicting both the small molecule ligand and binding site residue positions for a query protein

IM-UFF: extending the Universal Force Field for interactive molecular modeling

International audienceThe universal force field (UFF) is a broadly applicable classical force field that contains parameters for almost every atom type of the periodic table. This force field is non-reactive, i.e. the topology of the system under study is considered as fixed and no creation or breaking of covalent bonds is possible. This paper introduces interactive modeling-UFF (IM-UFF), an extension of UFF that combines the possibility to significantly modify molecular structures (as with reactive force fields) with a broad diversity of supported systems thanks to the universality of UFF. Such an extension lets the user easily build and edit molecular systems interactively while being guided by physics based inter-atomic forces. This approach introduces weighted atom types and weighted bonds, used to update topologies and atom parameterizations at every time step of a simulation. IM-UFF has been evaluated on a large set of benchmarks and is proposed as a self-contained implementation integrated in a new module for the SAMSON software platform for computational nanoscience available at http://www.samson-connect.net

Fixed-parameter algorithms for some combinatorial problems in bioinformatics

Fixed-parameterized algorithmics has been developed in 1990s as an approach to solve NP-hard problem optimally in a guaranteed running time. It offers a new opportunity to solve NP-hard problems exactly even on large problem instances. In this thesis, we apply fixed-parameter algorithms to cope with three NP-hard problems in bioinformatics: Flip Consensus Tree Problem is a combinatorial problem arising in computational phylogenetics. Using the formulation of the Flip Consensus Tree Problem as a graph-modification problem, we present a set of data reduction rules and two fixed-parameter algorithms with respect to the number of modifications. Additionally, we discuss several heuristic improvements to accelerate the running time of our algorithms in practice. We also report computational results on phylogenetic data. Weighted Cluster Editing Problem is a graph-modification problem, that arises in computational biology when clustering objects with respect to a given similarity or distance measure. We present one of our fixed-parameter algorithms with respect to the minimum modification cost and describe the idea of our fastest algorithm for this problem and its unweighted counterpart. Bond Order Assignment Problem asks for a bond order assignment of a molecule graph that minimizes a penalty function. We prove several complexity results on this problem and give two exact fixed-parameter algorithms for the problem. Our algorithms base on the dynamic programming approach on a tree decomposition of the molecule graph. Our algorithms are fixed-parameter with respect to the treewidth of the molecule graph and the maximum atom valence. We implemented one of our algorithms with several heuristic improvements and evaluate our algorithm on a set of real molecule graphs. It turns out that our algorithm is very fast on this dataset and even outperforms a heuristic algorithm that is usually used in practice

Optimization in bioinformatics

In this work, we present novel optimization approaches for important bioinformatical problems. The rst part deals mainly with the local optimization of molecular structures and its applications to molecular docking, while the second part discusses discrete global optimization. In the rst part, we present a novel algorithm to an old task: nd the next local optimum into a given direction on a molecular potential energy function (line search). We show that replacing a standard line search method with the new algorithm reduced the number of function/gradient evaluations in our test runs down to 47.7% (down to 85% on average) . Then, we include this method into our novel approach for locally optimizing exible ligands in the presence of their receptors, which we describe in detail, avoiding the singularity problem of orientational parameters. We extend this approach to a full ligand-receptor docking program using a Lamarckian genetic algorithm. Our validation runs show that we gained an up to tenfold speedup in comparison to other tested methods. Then, we further incorporate side chain exibility of the receptor into our approach and introduce limited backbone exibility by interpolating between known extremal conformations using spherical linear extrapolation. Our results show that this approach is very promising for exible ligand-receptor docking. However, the drawback is that we need known extremal backbone conformations for the interpolation. In the last section of the rst part, we allow a loop region to be fully exible. We present a new method to nd all possible conformations using the Go-Scheraga ring closure equations and interval arithmetic. Our results show that this algorithm reliably nds alternative conformations and is able to identify promising loop/ligand complexes of the studied example. In the second part of this work, we describe the bond order assignment problem for molecular structures. We present our novel linear 0-1-programming formulation for the very efficient computation of all optimal and suboptimal bond order assignments and show that our approach does not only outperform the original heuristic approach of Wang et al. but also commonly used software for determining bond orders on our test set considering all optimal results. This test set consists of 761 thoroughly prepared drug like molecules that were originally used for the validation of the Merck Molecular Force Field. Then, we present our lter method for feature subset selection that is based on mutual information and uses second order information. We show our mathematically well motivated criterion and, in contrast to other methods, solve the resulting optimization problem exactly by quadratic 0-1-programming. In the validation runs, our method could achieve in 18 out of 21 test scenarios the best classification accuracies. In the last section, we give our integer linear programming formulation for the detection of deregulated subgraphs in regulatory networks using expression proles. Our approach identies the subnetwork of a certain size of the regulatory network with the highest sum of node scores. To demonstrate the capabilities of our algorithm, we analyzed expression proles from nonmalignant primary mammary epithelial cells derived from BRCA1 mutation carriers and epithelial cells without BRCA1 mutation. Our results suggest that oxidative stress plays an important role in epithelial cells with BRCA1 mutations that may contribute to the later development of breast cancer. The application of our algorithm to already published data can yield new insights. As expression data and network data are still growing, methods as our algorithm will be valuable to detect deregulated subgraphs in different conditions and help contribute to a better understanding of diseases.In der vorliegenden Arbeit präsentieren wir neue Optimierungsansätze für wichtige Probleme der Bioinformatik. Der erste Teil behandelt vorwiegend die lokale Optimierung von Molekülen und die Anwendung beim molekularen Docking. Der zweite Teil diskutiert diskrete globale Optimierung. Im ersten Teil präsentieren wir einen neuartigen Algorithmus für ein altes Problem: finde das nächste lokale Optimum in einer gegebenen Richtung auf einer Energiefunktion (Liniensuche, "line search"). Wir zeigen, dass die Ersetzung einer Standardliniensuche mit unserer neuen Methode die Anzahl der Funktions- und Gradientauswertungen in unseren Testläufen auf bis zu 47.7% reduzierte (85% im Mittel). Danach nehmen wir diese Methode in unseren neuen Ansatz zur lokalen Optimierung von flexiblen Liganden im Beisein ihres Rezeptors auf, den wir im Detail beschreiben. Unser Verfahren vermeidet das Singularitätsproblem von Orientierungsparametern. Wir erweitern diese Methode zu einem vollständigen Liganden-Rezeptor-Dockingprogramm, indem wir einen Lamarck'schen genetischen Algorithmus einsetzen. Unsere Validierungsläufe zeigen, dass wir im Vergleich zu anderen getesteten Methoden einen bis zu zehnfachen Geschwindigkeitszuwachs erreichen. Danach arbeiten wir in unseren Ansatz Seitenketten- und begrenzte Backbone exibilität ein, indem wir zwischen bekannten Extremkonformationen mittels sphärischer linearer Extrapolation interpolieren. Unsere Resultate zeigen, dass unsere Methode sehr viel versprechend für flexibles Liganden-Rezeptor-Docking ist. Dennoch hat dieser Ansatz den Nachteil, dass man bekannte Extremkonformationen des Backbones für die Interpolation benötigt. Im letzten Abschnitt des ersten Teils behandeln wir eine Loopregion voll flexibel. Wir zeigen eine neue Methode, die die Go-Scheraga Ringschlussgleichungen und Intervalarithmetik nutzt, um alle möglichen Konformationen zu nden. Unsere Resultate zeigen, dass dieser Algorithmus zuverlässig in der Lage ist, alternative Konformationen zu nden. Er identiziert sehr vielversprechende Loop-Ligandenkomplexe unseres Testbeispiels. Im zweiten Teil dieser Arbeit beschreiben wir das Bindungsordnungszuweisungsproblem von Molekülen. Wir präsentieren unsere neuartige Formulierung, die auf linearer 0-1-Programmierung basiert. Dieser Ansatz ist in der Lage sehr effizient alle optimalen und suboptimalen Bindngsordnungszuweisungen zu berechnen. Unsere Methode ist nicht nur besser als der ursprüngliche Ansatz von Wang et al., sondern auch weitverbreiteter Software zur Bindungszuordnung auf unserem Testdatensatz überlegen. Dieser Datensatz besteht aus 761 sorgfältig präparierten, arzneimittelähnlichen Molekülen, die ursprünglich zur Validierung des Merck-Kraftfeldes eingesetzt wurden. Danach präsentieren wir unsere Filtermethode zur "Feature Subset Selection", die auf "Mutual Information" basiert und Informationen zweiter Ordnung nutzt. Wir geben unser mathematisch motiviertes Kriterium an und lösen das resultierende Optimierungsproblem global optimal im Gegensatz zu anderen Ansätzen. In unseren Validierungsläufen konnte unsere Methode in 18 von 21 Testszenarien die beste Klassizierungsrate erreichen. Im letzten Abschnitt geben wir unsere, auf linearer 0-1-Programmierung basierende Formulierung zur Berechnung von deregulierten Untergraphen in regulatorischen Netzwerken an. Die Basisdaten für diese Methode sind Expressionsprole. Unser Ansatz identiziert die Unternetze einer gewissen Größe mit der höchsten Summe der Knotenscores. Wir analysierten Expressionsprole von nicht bösartigen Brustepithelzellen von BRCA1 Mutationsträgern und Epithelzellen ohne BRCA1 Mutation, um die Fähigkeiten unseres Algorithmuses zu demonstrieren. Unsere Resultate legen nahe, dass oxidativer Stress eine wichtige Rolle bei Epithelzellen mit BRCA1 Mutation spielt, der zur späteren Entwicklung von Brustkrebs beitragen könnte. Die Anwendung unseres Ansatzes auf bereits publizierte Daten kann zu neuen Erkenntnissen führen. Da sowohl Expressions- wie auch Netzwerkdaten ständig anwachsen, sind es Methoden wie unser Algorithmus die wertvoll sein werden, um deregulierte Subgraphen in verschiedenen Situationen zu entdecken. Damit trägt unser Ansatz zu einem besseren Verständnis von Krankheiten und deren Verlauf bei

Novel approaches for bond order assignment and NMR shift prediction

Molecular modelling is one of the cornerstones of modern biological and pharmaceutical research. Accurate modelling approaches easily become computationally overwhelming and thus, different levels of approximations are typically employed. In this work, we develop such approximation approaches for problems arising in structural bioinformatics. A fundamental approximation of molecular physics is the classification of chemical bonds, usually in the form of integer bond orders. Many input data sets lack this information, but several problems render an automated bond order assignment highly challenging. For this task, we develop the BOA Constructor method which accounts for the non-uniqueness of solutions and allows simple extensibility. Testing our method on large evaluation sets, we demonstrate how it improves on the state of the art. Besides traditional applications, bond orders yield valuable input for the approximation of molecular quantities by statistical means. One such problem is the prediction of NMR chemical shifts of protein atoms. We present our pipeline NightShift for automated model generation, use it to create a new prediction model called Spinster, and demonstrate that it outperforms established, manually developed approaches. Combining Spinster and BOA Constructor, we create the Liops-model that for the first time allows to efficiently include the influence of non-protein atoms. Finally, we describe our work on manual modelling techniques, including molecular visualization and novel input paradigms.Methoden des molekularen Modellierens gehören zu den Grundpfeilern moderner biologischer und pharmazeutischer Forschung. Akkurate Modelling-Methoden erfordern jedoch enormen Rechenaufwand, weshalb üblicherweise verschiedene Näherungsverfahren eingesetzt werden. Im Promotionsvortrag werden solche im Rahmen der Promotion entwickelten Näherungen für verschiedene Probleme aus der strukturbasierten Bioinformatik vorgestellt. Eine fundamentale Näherung der molekularen Physik ist die Einteilung chemischer Bindungen in wenige Klassen, meist in Form ganzzahliger Bindungsordnungen. In vielen Datensätzen ist diese Information nicht enthalten und eine automatische Zuweisung ist hochgradig schwierig. Für diese Problemstellung wird die BOA Constructor-Methode vorgestellt, die sowohl mit uneindeutigen Lösungen umgehen kann als auch vom Benutzer leicht erweitert werden kann. In umfangreichen Tests zeigen wir, dass unsere Methode dem bisherigen Stand der Forschung überlegen ist. Neben klassischen Anwendungen liefern Bindungsordnungen wertvolle Informationen für die statistische Vorhersage molekularer Eigenschaften wie z.B. der chemischen Verschiebung von Proteinatomen. Mit der von uns entwickelten NightShift-Pipeline wird ein Verfahren zur automatischen Generierung von Vorhersagemodellen präsentiert, wie z.B. dem Spinster-Modell, das den bisherigen manuell entwickelten Verfahren überlegen ist. Die Kombination mit BOA Constructor führt zum sogenannten Liops-Modell, welches als erstes Modell die effiziente Berücksichtigung des Einflusses von nicht-Proteinatomen erlaubt

Ein systematischer, linear skalierender Fragmentansatz für das Elektronenstrukturproblem

Das Elektronenstrukturproblem bezeichnet eine Familie von Gleichungen, abgeleitet von der Schrödingergleichung, welche das Verhalten von Elektronen im Potential der Atomkerne beschreiben. Zu ihr gehören die Hartree-Fock- (HF) oder auch die Kohn-Sham-Gleichung. Wir werden in dieser Arbeit den Ansatz, der in der Chemie unter dem Begriff Fragmentierung oder auch Additivität bekannt ist, systematisch untersuchen. Dabei wird ein molekulares System mit chemischer Intuition in einzelne Teile, sogenannte Fragmente, zerlegt, um mittels bekannter Eigenschaften der Teile auf die Eigenschaften des Ganzen zu schließen. Größtenteils unverstanden ist, wieso dieser Ansatz funktioniert. In jüngster Zeit steht dieser Ansatz auch besonders im Fokus, da mit ihm leicht Näherungsverfahren möglich sind, deren Rechenkosten nur linear von der Anzahl der Atomkerne abhängen. Diese systematische Untersuchung liefert, ausgehend von der Schrödingergleichung, das Verständnis, warum Fragmentansätze gute Näherungen liefern können. Da die Schrödingergleichung eine hochdimensionale Integro-Differential-Gleichung beschreibt, scheiterten außer bei sehr kleinen Systeme bisherige analytische und direkte numerische Lösungsversuche. Deswegen sind zwei Näherungsansätze geläufig: Entweder wird der zugehörige Operator modifiziert oder die gesuchte Lösung wird eingeschränkt. Wir leiten im Rahmen des zweiten Ansatzes mittels einer sogenannten Korrelationsentwicklung die elektronische Schrödingergleichung und die Hartree-Fock-Gleichung her. Dabei schließt ein Dekorrelator pro Term der Entwicklung einen Anteil der Korrelation aus der gewünschten Lösung aus. Dieser fungiert als Gegenstück zum bekannten Anregungsoperator. Zum Zweck einer linear skalierenden Methode untersuchen wir die Ursachen der hohen Laufzeitkomplexität der HF-Methode. Dabei ist eine nicht-lineare Eigenwertgleichung über die Fockmatrix zu lösen, deren Aufstellung allgemein O(n4) Kosten mit der Anzahl der Basisfunktionen n verursacht. Wir definieren den Begriff der Lokalität mittels exponentiell abfallender Funktionen und zeigen ein Verfahren, um in linearer Zeit die Matrix zu negativen Eigenvektoren einer hermiteschen Matrix aus deren in gewissen Grenzen bekannter Dünnbesetztheitsstruktur zu ermitteln. Dabei wird diese Strukturinformation am Ende heuristisch aus dem Bindungsgraphen des Systems gewonnen, der in alle verbundenen Teilgraphen bis zu einer vorgegebenen Menge an Kernen pro Teilgraph zerlegt wird, der Fragmentierung. Durch eine unter dem Namen ANOVA-Entwicklung bekannte Summation können wir elegant die Grundzustandsenergie des Ganzen aus den unabhängigen Systemen zu diesen Teilgraphen berechnen. Mit einer Behandlung der langreichweitigen Wechselwirkung durch Lösen der zugehörigen Poisson-Gleichung erhalten wir schließlich ein linear skalierendes Näherungsverfahren. Wir haben die Methode im Rahmen dieser Arbeit vollständig und parallel implementiert, wobei kein chemisches Wissen seitens des Nutzers notwendig ist. Wir belegen ausführlich die sehr guten Approximations- und Skalierungseigenschaften. So liegt der Crossover-Punkt bei 20 Kernen. Wir untersuchen die Berechnung der langreichweitigen Wechselwirkung mit einer hochskalierenden Mehrgittermethode und betrachten, wie fehlende Korrelationsenergie in Møller-Plesset-Störtheorie 2. Ordnung ermittelt werden kann. Schließlich belegen wir die Möglichkeit der schnellen und genauen Berechnung großer Molekülsysteme mit bis zu 6000 Atomen

Structural Diversity of Biological Ligands and their Binding Sites in Proteins

The phenomenon of molecular recognition, which underpins almost all biological processes, is dynamic, complex and subtle. Establishing an interaction between a pair of molecules involves mutual structural rearrangements guided by a highly convoluted energy landscape, the accurate mapping of which continues to elude us. The analysis of interactions between proteins and small molecules has been a focus of intense interest for many years, offering as it does the promise of increased insight into many areas of biology, and the potential for greatly improved drug design methodologies. Computational methods for predicting which types of ligand a given protein may bind, and what conformation two molecules will adopt once paired, are particularly sought after. The work presented in this thesis aims to quantify the amount of structural variability observed in the ways in which proteins interact with ligands. This diversity is considered from two perspectives: to what extent ligands bind to different proteins in distinct conformations, and the degree to which binding sites specific for the same ligand have different atomic structures. The first study could be of value to approaches which aim to predict the bound pose of a ligand, since by cataloguing the range of conformations previously observed, it may be possible to better judge the biological likelihood of a newly predicted molecular arrangement. The findings show that several common biological ligands exhibit considerable conformational diversity when bound to proteins. Although binding in predominantly extended conformations, the analysis presented here highlights several cases in which the biological requirements of a given protein force its ligand to adopt a highly compact form. Comparing the conformational diversity observed within several protein families, the hypothesis that homologous proteins tend to bind ligands in a similar arrangement is generally upheld, but several families are identified in which this is demonstrably not the case. Consideration of diversity in the binding site itself, on the other hand, may be useful in guiding methods which search for binding sites in uncharacterised protein structures: identifying those regions of known sites which are less variable could help to focus the search only on the most important features. Analysis of the diversity of a non-redundant dataset of adenine binding sites shows that a small number of key interactions are conserved, with the majority of the fragment environment being highly variable. Just as ligand conformation varies between protein families, so the degree of binding site diversity is observed to be significantly higher in some families than others. Taken together, the results of this work suggest that the repertoire of strategies produced by nature for the purposes of molecular recognition are extremely extensive. Moreover, the importance of a given ligand conformation or pattern of interaction appears to vary greatly depending on the function of the particular group of proteins studied. As such, it is proposed that diversity analysis may form a significant part of future large-scale studies of ligand-protein interactions