Über ausgewählte numerische Zugänge zu Zellgewebe

Different numerical approaches and algorithms arising in the context of modelling of cellular tissue evolution are discussed in this thesis. Being suited in particular to off-lattice agent-based models, the numerical tool of three-dimensional weighted kinetic and dynamic Delaunay triangulations is introduced and discussed for its applicability to adjacency detection. As there exists no implementation of a code that incorporates all necessary features for tissue modelling, algorithms for incremental insertion or deletion of points in Delaunay triangulations and the restoration of the Delaunay property for triangulations of moving point sets are introduced. In addition, the numerical solution of reaction-diffusion equations and their connection to agent-based cell tissue simulations is discussed. In order to demonstrate the applicability of the numerical algorithms, biological problems are studied for different model systems: For multicellular tumour spheroids, the weighted Delaunay triangulation provides a great advantage for adjacency detection, but due to the large cell numbers the model used for the cell-cell interaction has to be simplified to allow for a numerical solution. The agent-based model reproduces macroscopic experimental signatures, but some parameters cannot be fixed with the data available. A much simpler, but in key properties analogous, continuum model based on reaction-diffusion equations is likewise capable of reproducing the experimental data. Both modelling approaches make differing predictions on non-quantified experimental signatures. In the case of the epidermis, a smaller system is considered which enables a more complete treatment of the equations of motion. In particular, a control mechanism of cell proliferation is analysed. Simple assumptions suffice to explain the flow equilibrium observed in the epidermis. In addition, the effect of adhesion on the survival chances of cancerous cells is studied. For some regions in parameter space, stochastic effects may completely alter the outcome. The findings stress the need of establishing a defined experimental model to fix the unknown model parameters and to rule out further models.Diese Arbeit behandelt verschiedene numerische Verfahren zur Modellierung der Entwicklung von Zellgewebe. Das numerische Hilfsmittel der dreidimensionalen gewichteten, kinetischen und dynamischen, Delaunay-Triangulierung, welches insbesondere für gitterfreie agentenbasierte Modelle geeignet ist, wird eingeführt und auf seine Anwendbarkeit in der Nachbarschaftserkennung diskutiert. Da keine numerische Implementierung existiert, welche alle notwendigen Eigenschaften für die Gewebemodellierung beinhaltet, werden Algorithmen für das inkrementelle Einfügen und Löschen von Punkten in Delaunay-Triangulierungen und das Wiederherstellen der Delaunay-Eigenschaft für Mengen sich bewegender Punkte eingeführt. Weiterhin wird die numerische Lösung von Reaktions-Diffusions-Gleichungen und ihre Verbindung zu agentenbasierten Zellgewebesimulationen diskutiert. Um die Anwendbarkeit der numerischen Algorithmen zu demonstrieren, werden für verschiedene Modellsysteme biologische Probleme studiert: Für multizelluläre Tumorsphäroide stellt die gewichtete Delaunay-Triangulierung einen großen Vorteil für die Nachbarschaftserkennung dar, jedoch muss wegen der großen Zellzahlen das Modell für die Zell-Zell-Wechselwirkung deutlich vereinfacht werden, um eine numerische Lösung zu erlauben. Das agentenbasierte Modell reproduziert makroskopische experimentelle Signaturen, jedoch können nicht alle Parameter mit den verfügbaren Daten bestimmt werden. Ein deutlich einfacheres, aber in Schlüsseleigenschaften analoges Kontinuumsmodell, welches auf Reaktions-Diffusions-Gleichungen basiert, kann gleichfalls die experimentellen Daten reproduzieren. Beide Modellansätze machen jedoch verschiedene Aussagen über nicht-quantifizierte experimentelle Signaturen. Im Falle der Epidermis wird ein kleineres System behandelt, was eine vollständigere Behandlung der Bewegungsgleichungen ermöglicht. Insbesondere wird ein Kontrollmechanismus der Zellproliferation analysiert. Einfache Annahmen reichen aus, um das Fließgleichgewicht zu erklären, welches in der Epidermis beobachtet wird. Zusätzlich wird der Effekt der Adhäsion auf die Überlebenschancen von Krebszellen studiert. Für einige Regionen im Parameterraum können stochastische Effekte den Ausgang komplett verändern. Die Resultate unterstreichen die Notwendigkeit der Etablierung eines definierten experimentellen Modellsystems, um unbekannte Modellparameter zu fixieren und Modelle zu falsifizieren

Collection of abstracts of the 24th European Workshop on Computational Geometry

International audienceThe 24th European Workshop on Computational Geomety (EuroCG'08) was held at INRIA Nancy - Grand Est & LORIA on March 18-20, 2008. The present collection of abstracts contains the 63 scientific contributions as well as three invited talks presented at the workshop

Distance based heterogeneous volume modelling.

Natural objects, such as bones and watermelons, often have a heterogeneous composition and complex internal structures. Material properties inside the object can change abruptly or gradually, and representing such changes digitally can be problematic. Attribute functions represent physical properties distribution in the volumetric object. Modelling complex attributes within a volume is a complex task. There are several approaches to modelling attributes, but distance functions have gained popularity for heterogeneous object modelling because, in addition to their usefulness, they lead to predictability and intuitiveness. In this thesis, we consider a unified framework for heterogeneous volume modelling, specifically using distance fields. In particular, we tackle various issues associated with them such as the interpolation of volumetric attributes through time for shape transformation and intuitive and predictable interpolation of attributes inside a shape. To achieve these results, we rely on smooth approximate distance fields and interior distances. This thesis deals with outstanding issues in heterogeneous object modelling, and more specifically in modelling functionally graded materials and structures using different types of distances and approximation thereof. We demonstrate the benefits of heterogeneous volume modelling using smooth approximate distance fields with various applications, such as adaptive microstructures, morphological shape generation, shape driven interpolation of material properties through time and shape conforming interpolation of properties. Distance based modelling of attributes allows us to have a better parametrization of the object volume and design gradient properties across an object. This becomes more important nowadays with the growing interest in rapid prototyping and digital fabrication of heterogeneous objects and can find practical applications in different industries

Modeling transport properties and electrochemical performance of hierarchically structured lithium-ion battery cathodes using resistor networks and mathematical half-cell models

Hierarchisch strukturierte Aktivmaterialien in Elektroden von Lithium-Ionen-Batterien (LIB) mit porösen Sekundärpartikeln sind vielversprechende Kandidaten zur Erhöhung der gravimetrischen Energiedichte und der Ratenabhängigkeit der Zelle. Es gibt jedoch immer noch Aspekte dieser Technologie, die noch nicht vollständig verstanden sind. Um ein tieferes Verständnis darüber zu erlangen, wie die Kathodenstruktur und -morphologie die Zellperformanz beeinflusst, ist das Ziel dieser Arbeit die Entwicklung effizienter Werkzeuge zur Berechnung effektiver Transporteigenschaften für granulare Kathodenstrukturen, die in Zellmodelle importiert werden können, um die elektrochemische Zellleistung von LIBs zu bewerten. Auf der einen Seite wird die Widerstandsnetzwerkmethode (RN)---ein Werkzeug zur effizienten Berechnung der effektiven Transporteigenschaften von Partikelsystemen---hinsichtlich des Transports durch die Fest- und die Porenphase von granularen Medien, die durch Kugelpackungen mit polydisperser Größenverteilung dargestellt werden, erweitert. Was die Festphase anbelangt, so wird der Transport durch das Volumen der Partikel, über deren Oberfläche oder ein Mix aus beiden betrachtet. Für alle Fälle werden geeignete analytisch hergeleitete Formeln aus der Literatur verwendet oder entsprechend kombiniert, sodass der Widerstand zwischen zwei Einzelpartikeln beschrieben wird. Schließlich werden diese Einzelkontaktmodelle im Rahmen der RN verwendet, um effektive Transporteigenschaften zu berechnen. Alle vorgeschlagenen Modelle---sowohl die Einzelkontakt- als auch die effektiven Transportmodelle---werden mit Finite-Elemente-Methoden (FEM) verifiziert. Im Hinblick auf die Porenphase wird eine neuartige Methode zur Berechnung der effektiven Transporteigenschaften entwickelt. Mit Hilfe der so genannten Laguerre-Tessellation wird die Porenphase des Systems in Zellen zerlegt, wobei jedes Partikel in ihnen liegt. Die Zellknoten und -kanten bilden die Grundlage für äquivalente Widerstandsnetzwerke. Die Knoten werden als Porenzentren betrachtet und die Kanten sind die Porenhälse. Als Erweiterung wird dieses Modell dahingehend modifiziert, sodass es möglich ist, mehr als eine leitende Spezies in der Porenphase zu berücksichtigen. Beide Methoden werden entweder mit der FEM verifiziert oder mit Hilfe von Experimenten aus der Literatur validiert. Es wird gezeigt, dass die Effizienz des RN genutzt werden kann, um eine große Datenbank mit unterschiedlichen Strukturkombinationen zu erzeugen. Auf diese Weise lassen sich erfolgreich Vorhersageformeln für den effektiven Widerstand von porösen Sekundärpartikeln sowie die effektive Leitfähigkeit von Kugelpackungen mit überlappenden Partikeln ableiten. Analog zur bekannten Bruggeman-Beziehung können diese Formeln in Zellmodellen verwendet werden, um den Einfluss der effektiven Transporteigenschaften auf die elektrochemische Performanz zu untersuchen. Auf der anderen Seite wird ein mathematisches Modell für Halbzellen mit hierarchisch strukturierten Kathoden vorgeschlagen. Zunächst wird das klassische, auf Newman und Mitarbeiter zurückgehende Halbzellenmodell rekapituliert und die Grundannahmen für die elektrochemisch basierten Gleichungen vorgestellt. In einem nächsten Schritt wird das mathematische Gerüst der Volumenmittelungsmethode verwendet, um das klassische auf das hierarchisch strukturierte Halbzellenmodell konsequent zu erweitern. Für beide Modelle wird der vollständige Satz von Randbedingungen für den Halbzellenaufbau vorgestellt. Schliesslich wird das hierarchisch strukturierte Halbzellenmodell durch Experimente aus der Literatur qualitativ validiert. Die Validierung dieses Modells ermöglicht groß angelegte Parameterstudien durch Variation der elektronischen Leitfähigkeit und des Diffusionskoeffizienten des aktiven Materials sowie der Morphologie der Sekundärpartikel. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass, während der ratenbegrenzende Faktor bei den klassischen Kathoden der Diffusionskoeffizient des aktiven Materials ist, im Falle der hierarchisch strukturierten Kathoden es die Kombination aus elektronischer Leitfähigkeit und innerer Morphologie der Sekundärpartikeln ist

Agent-based modelling of tumour spheroid growth and treatment

Malignant neoplasms are one of the top causes of death in all developed countries around the world and account for almost one quarter of all deaths. An individual cell based computational model with strong connections to the experimental data through lattice free, newtonian interaction could be used to validate experimental results and eventually make predictions guiding further experiments. This model was build as a part of the thesis and shall be extended to the modelling of the effects of ionic radition on the vascularised tumour as a possible treatment for inoperable tumours.Im Rahmen dieser Diplomarbeit wurde eine, von der individuellen Zelle ausgehende, agentenbasierte Computersimulation des Wachstums eines multizellulären Tumorsphäroiden entwickelt. Die theoretische Behandlung des Tumorwachstums ist von großem Interesse, da ein realistisches Modell dazu dienen kann, Experimente in silico zu simulieren. Dies bietet nicht nur zeitliche und finanzielle Vorteile gegenüber der tatsächlichen Durchführung der Experimente, sondern muss auch von einem ethischen Standpunkt aus bevorzugt werden, da Simulationen Laborversuche an Tieren oder klinische Tests an Probanden teilweise ersetzen können. Die Simulationsumgebung, welche als Teil dieser Diplomarbeit entwickelt wurde, ist in der Programmiersprache C++ erstellt, um durch die verwendung von Objekten und Klassen eine maximale Erweiterbarkeit im Hinblick auf zukünftige Untersuchungen zu gewährleisten. Eine starke experimentelle Anbindung ist durch die gitterfreie, kräftebasierte Interaktion der Zellagenten gegeben. Die Tumordynamik inklusive Zellbewegung, Zellzyklus und Diffusion von Nährstoffen wurde als Multiskalenproblem erfasst. Um eine realistische Simulation zu erstellen, muss die Zelle als das zu simulierende Objekt zuerst abstrahiert werden. Dabei geht es um die realitätsgetreue Abbildung der biophysikalisch relevanten Eigenschaften einer Zelle auf ein mathematisches Modell. Mechanismen der Zelle, die für eine realistische Erforschung der Onkogenese im Modell entscheident sind, müssen im Modellansatz implementiert werden. In erster Näherung kann eine Zelle als viskoelastische, adhäsive Kugel betrachtet werden. Folgt man dieser Betrachtungsweise so sind etablierte Interaktionsmodelle wie zum Beispiel das Johnson-Kendall-Roberts Modell anwendbar, um die Wechselwirkung zwischen Zellen realistisch zu beschreiben. Zur Bestimmung der Zellnachbarschaft wurde eine kinetische und dynamische Delaunay-Triangulation verwendet, welche es ermöglicht, auf elegante und effiziente Weise die Nachbarschaftsbeziehungen im Gewebe zu erfassen, sowie durch ihre Dualität zur Voronoi-Zerlegung Zellvolumina und -kontaktflächen zu berechnen. Die aus dem Johson-Kendall-Roberst Modell resultierenden Kräfte der Zellinteraktion wurden in einer überdämpften Näherung integriert, wie sie für Zellen in dichtem Gewebe anwendbar ist. Hierzu wurden numerischen Algorithmen für die Stabilisierung und effizientere Simulation der entstehenden Zelldynamik entwickelt (lokale und globale adaptive Zeitschrittweite). Die Einführung eines Zellzyklus und der dazugehörigen Mechanismen für die Zellagenten ermöglicht die realistische Simulation des Gewebewachstums. Voraussetzung dafür war, das die Dynamik der Nährstoffe für den Zellmetabolismus erfasst werden konnte. Zur Modellierung der zugrunde liegenden Reaktions-Diffusionssysteme löslicher Nährstoffe wird der "alternating-direction implicit"-Algorithmus (ADI) angewandt. Weiterhin wurde ein fortschrittlicher Algorithmus für die Zytokinese in agentenbasierten Simulationen eingeführt, der entscheidende Laufzeitvorteile durch eine realistischere Dynamik der Zellen während der Mitose mit sich bringt. Ein implementiertes Modell für die mechanische Proliferationshemmung infolge eines zu hohen Zelldrucks wurde mit der Wirkung eines nährstoffbasierten Mechanismus verglichen. Das Wachstum eines multizellulären Tumorsphäroiden konnte im Verlauf der Arbeit auf der Basis von experimentell ermittelten Größen für die Zellagenten in silico modelliert werden. Dabei wurde ein Vergleich der erzielten Ergebnisse mit experimentellen Resultaten durchgeführt. Sowohl für das Problem der Zellsortierung aufgrund differentieller Adhäsion als auch für das avaskuläre Tumorwachstum, stimmten die Ergebnisse des Modells mit den experimentellen Resultaten überein. Erste Simulatioinen der Bestrahlung eines Tumors in silico zeigten Effekte wie z.B. die Arretierung am G2=M-Kontrollpunkt, die qualitativ wie quantitativ mit experimentellen Beobachtungen übereinstimmen. Als Reaktion der Tumordynamik auf partielle Bestrahlung des Gewebes wurden verschiedene Phänomene beobachtet, die für weitere Untersuchungen von Interesse sind. Dazu zählen Effekte wie z.B. die Resynchronisierung des Zellzyklus und ein exzessives Tumorwachstum nach erfolgter Bestrahlung. Die Übereinstimmung der erzielten Ergebnisse zeigt, dass das entwickelte Modell auf die Simulation von komplexeren Effekten der Tumorbestrahlung mit Schwerionen ausgedehnt werden kann. Eine angestrebte Nutzung ist die Simulation der Bestrahlungsprozesse mit dem Ziel, die verwendeten Protokolle zu optimieren und damit die Effektiviät der Strahlentherapie zu erhöhen

Modeling transport properties and electrochemical performance of hierarchically structured lithium-ion battery cathodes using resistor networks and mathematical half-cell models

Hierarchically structured active materials in electrodes of lithium-ion cells are promising candidates for increasing gravimetric energy density and improving rate capability of the system. To investigate the influence of cathode structures on the performance of the whole cell, efficient tools for calculating effective transport properties of granular systems are developed and their influence on the electrochemical performance is investigated in specially adapted cell models