Novel approaches to the integration and analysis of systems biology data

The opportunity to investigate whole cellular systems using experimental and computational high-throughput methods leads to the generation of unprecedented amounts of data. Processing of these data often results in large lists of genes or proteins that need to be analyzed and interpreted in the context of all other biological information that is already available. To support such analyses, repositories aggregating and merging the biological information contained in different databases are required. To address this need, we created an integrative data warehouse containing millions of up-to-date annotations related to human genes and proteins from over thirty major molecular biology databases. In particular, this data warehouse was instrumental in assessing the data quality of human protein interactions and in predicting an important, but largely unidentified, group of proteins that function as molecular scaffolds in the formation of signaling cascades. Additionally, the data warehouse enabled us to devise the novel computational method BioSim for the discovery of biological relationships based on the functional similarity of gene and protein annotations. Furthermore, we showed how this method allows identifying disease-associated genes. To facilitate the analysis and interpretation of large lists of genes or proteins derived from high-throughput methods, we built the new web portal BioMyn. It provides a powerful search engine with public access to the data warehouse and the BioSim method. BioMyn also offers a number of useful tools for own functional enrichment analysis and the visualization of the results.Die Möglichkeit, ganze zelluläre Systeme mit experimentellen und computerbasierten Hochdurchsatz-Methoden zu erforschen, führt zur Generierung beispielloser Datenmengen. Die Verarbeitung dieser Daten ergibt oft große Listen von Genen oder Proteinen, die im Kontext all der anderen bereits vorhandenen, biologischen Informationen analysiert und interpretiert werden müssen. Um solche Analysen zu unterstützen, werden Datensammlungen benötigt, die die in verschiedenen Datenbanken enthaltenen biologischen Informationen zusammenführen und verknüpfen. Um diesem Bedarf Rechnung zu tragen, wurde ein integratives Data-Warehouse angelegt, das Millionen aktueller Annotationen bezüglich humaner Gene und Proteine aus über dreißig wichtigen Datenbanken der Molekularbiologie beinhaltet. Insbesondere war dieses Data-Warehouse nützlich bei der Bewertung der Datenqualität humaner Proteininteraktionen und bei der Vorhersage einer bedeutenden, jedoch größtenteils unidentifizierten Gruppe von Proteinen, die als molekulares Gerüst der Bildung von Signalkaskaden dienen. Zudem ermöglichte es das Data-Warehouse, die neuartige Computermethode BioSim zur Aufdeckung biologischer Ähnlichkeiten, basierend auf funktionellen Ähnlichkeiten von Gen- und Proteinannotationen, zu entwickeln. Des Weiteren wurde gezeigt, wie diese Methode die Identifizierung krankheitsassoziierter Gene erlaubt. Um die Analyse und Interpretation großer Listen von Genen oder Proteinen, die aus Hochdurchsatz-Methoden stammen, zu erleichtern, wurde das neue Webportal BioMyn geschaffen. Es bietet eine starke Suchmaschine, die das Data-Warehouse und die BioSim-Methode öffentlich zugänglich macht. Auch stellt BioMyn eine Reihe praktischer Tools für eigene Funktionsanalysen und die Visualisierung der Ergebnisse zur Verfügung

Conception d'un web service pour la fouille de données de génomique : application à la caractérisation de la myogenèse et de l'adipogenèse

The quality of carcasses and meats depends on the balance between muscle and adipose tissue (AT) masses that determine carcass weight and performance (muscle and fat composition), but also the sensory quality of the meat (tenderness, juiciness and flavor). Understanding how to control the ratio of muscle mass relative to AT mass represents a major challenge for beef producers. The balance between these masses depends on the number and volume of muscle and AT cells. These cellular events are taking place at the early steps of fetal period in cattle, as the total number of muscle cells is fixed at 180 days post-conception (dpc) in the fetus. The analysis of the evolution of these two proteome tissues during fetal life produced original but insufficient data. In addition, it is not always easy to extract or generate relevant biological information from genomic experiments. This is particularly true in ruminant species because they are not annotated in databases and few bioinformatic resources are dedicated to them. In this context, our objective was to design an “all in one” web service to analyze genomic data in cattle in order to improve knowledge of the mechanisms involved in fetal muscle and AT growth. Thus, we have organized our thesis in two axes. We developed a genomic data analysis tool, dedicated to ruminant species (cattle, sheep and goat) and named ProteINSIDE (www.proteinside.org). In a single query, this tool synthesizes the biological information stored in public databases or provided by functional annotations from gene ontology. It also predicts proteins that are secreted (tissue secretome) and which are involved in signaling between cells or tissues. It links proteins according to their molecular interactions to identify and visualize those that contribute to the same biological processes and those that are central to a biological process. ProteINSIDE was tested with data sets of 1000 proteins by species and has been successfully compared with DAVID, BioMyn, and AgBase (designed for information retrieval and annotation), as well as PrediSi and Phobius (that predict proteins secreted). We applied ProteINSIDE to the proteome analysis of muscle and AT. A first analysis of data on the ontogenesis of the tissue revealed links between proteins of both fetal tissues and proteins involved in autophagy processes. In a second study, we constructed and described the bovine proteomes of both tissues at 140 dpc. We identified 514 muscle protein and 752 AT proteins, including 346 commons proteins. As an example, these proteins are involved in the negative regulation of apoptosis, in autophagy processes, in the regulation of cell proliferation, and in the Wnt signaling pathway. We identified 47 and 93 potentially secreted proteins by muscle and TA, including 24 commons proteins. The integration of knowledges about the secreted proteins with those available for the “surfaceome” suggested proteins which could participate in the cross-talk between muscle and AT. Thus, we produced a web server to mine genomic data from bovine, sheep, and goat species, but also from human, rat and mice species. This type of server should be particularly useful to the scientific community. Its implementation has led to the production of new knowledge and working hypotheses for the understanding of the mechanisms which regulate fetal growth of muscle and AT.La qualité des carcasses et des viandes bovines dépend de l’équilibre entre les masses musculaires et adipeuses qui conditionnent le poids de carcasse et son rendement (composition en muscle et en gras), mais aussi la qualité sensorielle de la viande (tendreté, jutosité et flaveur). Comprendre comment contrôler le rapport des masses de muscle relativement à celles des tissus adipeux (TA) représente donc un enjeu majeur pour les filières de viande bovine. Ce rapport dépend du nombre et du volume des cellules musculaires et adipeuses. Ces propriétés sont sous le contrôle d’événements cellulaires se mettant en place précocement chez le bovin puisque le nombre de cellules musculaires est fixé dès l’âge 180 jours post-conception (jpc) chez le fœtus. Des analyses de l’évolution des protéomes de ces deux tissus, au cours de la vie fœtale ont produit des données originales mais insuffisantes. En outre, il n’est pas toujours aisé d’extraire ou de générer une information biologique pertinente à partir d’expérimentations de génomique. Ceci est particulièrement vrai chez les ruminants, car ils sont peu annotés dans les bases de données et peu de ressources bioinformatiques leur sont dédiées. Dans ce contexte, notre objectif était de concevoir un serveur web « tout en un » permettant une fouille des données de génomique chez le bovin afin d’améliorer les connaissances sur les mécanismes associés à la croissance par hyperplasie et par hypertrophie des tissus musculaire et adipeux. Aussi, nous avons organisé notre travail de thèse en deux axes.Un outil d’analyse de données de génomique, dédié aux ruminants (bovin, ovin et caprin) nommé ProteINSIDE (www.proteinside.org) a été développé. En une seule requête, il synthétise l'information biologique stockée dans les bases de données publiques ou fournie par les annotations fonctionnelles issues de l’ontologie des gènes. Il prédit aussi les protéines qui sont sécrétées (sécrétome des tissus) et qui interviennent dans la signalisation entre les cellules ou tissus. Il lie les protéines selon leurs interactions moléculaires afin d’identifier et de visualiser celles qui contribuent à un même processus biologique et celles qui sont centrales à un processus biologique. ProteINSIDE a été testé avec des jeux de données de 1000 protéines par espèce et a été comparé avec succès à DAVID, BioMyn et AgBase, conçus pour la recherche d'information et l'annotation, ainsi qu'à PrediSi et Phobius qui prédisent les protéines sécrétées. ProteINSIDE a été appliqué à l’analyse des protéomes des tissus musculaires et adipeux. Une première analyse des données relatives à l’ontogenèse des tissus, a révélé des liens entre des protéines présentes dans les deux tissus fœtaux et des protéines impliquées dans les processus d’autophagie. Dans une seconde étude, nous avons décrit les protéomes des deux tissus à 140 jpc. Nous avons identifié 514 protéines musculaires et 752 protéines adipeuses, dont 346 communes. Ces protéines interviennent par exemple dans la régulation négative de l’apoptose, dans les processus d’autophagie, dans la régulation de la prolifération cellulaire et dans la voie de signalisation Wnt. Nous avons identifié 47 et 93 protéines potentiellement sécrétées par le muscle et le TA, dont 24 communes. L’intégration des connaissances sur les protéines sécrétées avec celles disponibles pour le « surfaceome » a suggéré des protéines qui participeraient au dialogue muscle-TA. Nous avons donc produit un serveur web pour la fouille de données de génomique non seulement chez le bovin, l’ovin, le caprin, mais aussi chez l’homme, le rat et la souris. Ce type de serveur devrait être particulièrement utile à la communauté scientifique. Son application a conduit à la production de connaissances nouvelles et d’hypothèses de travail pour la compréhension des mécanismes de régulation de la croissance fœtale du muscle squelettique et du tissu adipeux

Pharmacolgical and biological annotations enhance functional residues prediction

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 15-09-201

Computational methods for integrating and analyzing human systems biology data

The combination of heterogeneous biological datasets is a key requirement for modern molecular systems biology. Of particular importance for our understanding of complex biological systems like the human cell are data about the interactions of proteins with other molecules. In this thesis, we develop and apply methods to improve the availability and the quality of such interaction data. We also demonstrate how these data can be used in interdisciplinary studies to discover new biological results. First, we develop technical systems for the instant integration of interaction data that are stored and maintained in separate online repositories. Second, we implement a computational framework for the application of multiple scoring algorithms to qualitatively assess different aspects of interaction data. Our methods are based on distributed client-server systems, ensuring that the services can be updated continuously. This promotes equal access to interaction data and allows researchers to expand the client-server systems with their own service. Third, we focus our application studies on integrative network-based analyses of human host factors for viral infections. Our applications provide new biological insights into the life cycle of the hepatitis C virus and identify new potential candidates for antiviral drug therapy.Die Kombination verschiedener biologischer Datensätze ist für die moderne molekulare Systembiologie unumgänglich. Eine besondere Bedeutung für unser Verständnis von komplexen biologischen Systemen wie der Zelle haben dabei Daten über die Wechselwirkungen von Proteinen mit anderen Molekülen. In dieser Arbeit entwickeln und verwenden wir Methoden zur Verbesserung der Verfügbarkeit und Bewertbarkeit von solchen Interaktionsdaten. Wir zeigen auch, wie diese Daten in interdisziplinären Studien genutzt werden können, um neue biologische Erkenntnisse zu gewinnen. Zuerst entwickeln wir technische Systeme, um Interaktionsdaten von verschiedenen Quellen des Internets zusammenzuführen. Danach entwickeln wir ein computergestütztes System, welches die Anwendung verschiedener Algorithmen ermöglicht, um unterschiedliche Aspekte von Wechselwirkungen qualitativ zu bewerten. Unsere Methoden basieren auf verteilten Client-Server-Systemen, die sicherstellen, dass einzelne Dienste dauerhaft aktuell gehalten werden können. Zudem fördert dies einen gleichberechtigten Zugang zu Interaktionsdaten, und Wissenschaftler können die Systeme mit eigenen Diensten erweitern. Unser Anwendungsschwerpunkt liegt auf der netzwerkbasierten Analyse humaner Wirtsfaktoren für virale Infektionen. Unsere Auswertungen tragen zu einem besseren Verständnis des Lebenszyklus des Hepatitis-C-Virus bei und zeigen Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente auf

Computational methods for integrating and analyzing human systems biology data

The combination of heterogeneous biological datasets is a key requirement for modern molecular systems biology. Of particular importance for our understanding of complex biological systems like the human cell are data about the interactions of proteins with other molecules. In this thesis, we develop and apply methods to improve the availability and the quality of such interaction data. We also demonstrate how these data can be used in interdisciplinary studies to discover new biological results. First, we develop technical systems for the instant integration of interaction data that are stored and maintained in separate online repositories. Second, we implement a computational framework for the application of multiple scoring algorithms to qualitatively assess different aspects of interaction data. Our methods are based on distributed client-server systems, ensuring that the services can be updated continuously. This promotes equal access to interaction data and allows researchers to expand the client-server systems with their own service. Third, we focus our application studies on integrative network-based analyses of human host factors for viral infections. Our applications provide new biological insights into the life cycle of the hepatitis C virus and identify new potential candidates for antiviral drug therapy.Die Kombination verschiedener biologischer Datensätze ist für die moderne molekulare Systembiologie unumgänglich. Eine besondere Bedeutung für unser Verständnis von komplexen biologischen Systemen wie der Zelle haben dabei Daten über die Wechselwirkungen von Proteinen mit anderen Molekülen. In dieser Arbeit entwickeln und verwenden wir Methoden zur Verbesserung der Verfügbarkeit und Bewertbarkeit von solchen Interaktionsdaten. Wir zeigen auch, wie diese Daten in interdisziplinären Studien genutzt werden können, um neue biologische Erkenntnisse zu gewinnen. Zuerst entwickeln wir technische Systeme, um Interaktionsdaten von verschiedenen Quellen des Internets zusammenzuführen. Danach entwickeln wir ein computergestütztes System, welches die Anwendung verschiedener Algorithmen ermöglicht, um unterschiedliche Aspekte von Wechselwirkungen qualitativ zu bewerten. Unsere Methoden basieren auf verteilten Client-Server-Systemen, die sicherstellen, dass einzelne Dienste dauerhaft aktuell gehalten werden können. Zudem fördert dies einen gleichberechtigten Zugang zu Interaktionsdaten, und Wissenschaftler können die Systeme mit eigenen Diensten erweitern. Unser Anwendungsschwerpunkt liegt auf der netzwerkbasierten Analyse humaner Wirtsfaktoren für virale Infektionen. Unsere Auswertungen tragen zu einem besseren Verständnis des Lebenszyklus des Hepatitis-C-Virus bei und zeigen Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente auf

Network biology methods for functional characterization and integrative prioritization of disease genes and proteins

Nowadays, large amounts of experimental data have been produced by high-throughput techniques, in order to provide more insight into complex phenotypes and cellular processes. The development of a variety of computational and, in particular, network-based approaches to analyze these data have already shed light on previously unknown mechanisms. However, we are still far from a comprehensive understanding of human diseases and their causes as well as appropriate preventive measures and successful therapies. This thesis describes the development of methods and user-friendly software tools for the integrative analysis and interactive visualization of biological networks as well as their application to biomedical data for understanding diseases. We design an integrative phenotype-specific framework for prioritizing candidate disease genes and functionally characterizing similar phenotypes. It is applied to the identification of several disease-relevant genes and processes for inflammatory bowel diseases and primary sclerosing cholangitis as well as for Parkinson's disease. Since finding the causative disease genes does often not suffice to understand diseases, we also concentrate on the molecular characterization of sequence mutations and their effect on protein structure and function. We develop a software suite to support the interactive, multi-layered visual analysis of molecular interaction mechanisms such as protein binding, allostery and drug resistance. To capture the dynamic nature of proteins, we also devise an approach to visualizing and analyzing ensembles of protein structures as, for example, generated by molecular dynamics simulations.In den letzten Jahren wurde mittels Hochdurchsatzverfahren eine große Menge experimenteller Daten generiert, um einen Einblick in komplexe Phänotypen und zelluläre Prozesse zu ermöglichen. Die Entwicklung von verschiedenen bioinformatischen und insbesondere netzwerkbasierten Ansätzen zur Analyse dieser Daten konnte bereits Aufschluss über bisher unbekannte Mechanismen geben. Dennoch sind wir weit entfernt von einem umfassenden Verständnis menschlicher Krankheiten und ihrer Ursachen sowie geeigneter präventiver Maßnahmen und erfolgreicher Therapien. Diese Dissertation beschreibt die Entwicklung von Methoden und benutzerfreundlichen Softwarewerkzeugen für die integrative Analyse und interaktive Visualisierung biologischer Netzwerke sowie ihre Anwendung auf biomedizinische Daten zum Verständnis von http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/incoming/2016/6595/Krankheiten. Wir entwerfen ein integratives, phänotypspezifisches Framework für die Priorisierung potentiell krankheitserregender Gene und die funktionelle Charakterisierung ähnlicher Phänotypen. Es wird angewandt, um mehrere krankheitsspezifische Gene und Prozesse von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und primär sklerosierender Cholangitis sowie von Parkinson zu bestimmen. Da es für das Verständnis von Krankheiten oft nicht genügt, die krankheitserregenden Gene zu entdecken, konzentrieren wir uns auch auf die molekulare Charakterisierung von Sequenzmutationen und ihren Effekt auf die Proteinstruktur und -funktion. Wir entwickeln eine Software, um die interaktive, vielschichtige visuelle Analyse von molekularen Mechanismen wie Proteinfaltung, Allosterie und Arzneimittelresistenz zu unterstützen. Um den dynamischen Charakter von Proteinen zu erfassen, ersinnen wir auch eine Methode für die Visualisierung und Analyse von Proteinstrukturen, welche sich zum Beispiel während Molekulardynamiksimulationen ergeben

Novel Search Method for the Discovery of Functional Relationships

MOTIVATION: Numerous annotations are available that functionally characterize genes and proteins with regard to molecular process, cellular localization, tissue expression, protein domain composition, protein interaction, disease association and other properties. Searching this steadily growing amount of information can lead to the discovery of new biological relationships between genes and proteins. To facilitate the searches, methods are required that measure the annotation similarity of genes and proteins. However, most current similarity methods are focused only on annotations from the Gene Ontology (GO) and do not take other annotation sources into account. RESULTS: We introduce the new method BioSim that incorporates multiple sources of annotations to quantify the functional similarity of genes and proteins. We compared the performance of our method with four other well-known methods adapted to use multiple annotation sources. We evaluated the methods by searching for known functional relationships using annotations based only on GO or on our large data warehouse BioMyn. This warehouse integrates many diverse annotation sources of human genes and proteins. We observed that the search performance improved substantially for almost all methods when multiple annotation sources were included. In particular, our method outperformed the other methods in terms of recall and average precision