Real-time assessment of critical quality attributes of a continuous granulation process

There exists the intention to shift pharmaceutical manufacturing of solid dosage forms from traditional batch production towards continuous production. The currently applied conventional quality control systems, based on sampling and time-consuming off-line analyses in analytical laboratories, would annul the advantages of continuous processing. It is clear that real-time quality assessment and control is indispensable for continuous production. This manuscript evaluates strengths and weaknesses of several complementary Process Analytical Technology (PAT) tools implemented in a continuous wet granulation process, which is part of a fully continuous from powder-to-tablet production line. The use of Raman and NIR-spectroscopy and a particle size distribution analyzer is evaluated for the real-time monitoring of critical parameters during the continuous wet agglomeration of an anhydrous theophylline− lactose blend. The solid state characteristics and particle size of the granules were analyzed in real-time and the critical process parameters influencing these granule characteristics were identified. The temperature of the granulator barrel, the amount of granulation liquid added and, to a lesser extent, the powder feed rate were the parameters influencing the solid state of the active pharmaceutical ingredient (API). A higher barrel temperature and a higher powder feed rate, resulted in larger granules

Formulaation ja prosessiparametrien vaikutus märkärakeiden jäännöskosteuteen jatkuvatoimisessa valmistuksessa

Lääketeollisuus on kiinnostunut jatkuvatoimisesta lääkkeiden tuotantotavasta sen useiden etujen vuoksi verrattuna eräkohtaiseen valmistukseen. Kaksoisruuvirakeistus (engl. twin-screw granulation, TSG) mahdollistaa jatkuvatoimisen märkärakeistusprosessin ja tekniikkaa on tutkittu laajasti. Kuitenkin märkärakeiden jatkuvatoimiseen kuivausprosessiin on kiinnitetty vähemmän huomiota, eikä täysin jatkuvatoimista kuivausprosessia ole ollut aikaisemmin saatavilla. L.B. Bohle on tuonut markkinoille täysin jatkuvatoimisen märkärakeiden leijukerroskuivaimen (engl. continuous fluid bed dryer, CFBD), joka perustuu horisontaaliseen kuljettimeen, jonka päällä märkärakeet kuivuvat kuuman ilman puhaltaessa rakeiden alapuolelta. Teknologiaa hyödynnetään uudessa Bohle QbCon-25 täysin integroidussa tuotantojärjestelmässä kaksoisruuvirakeistuksen kanssa, mutta laitteen toimintaa ole tutkittu vielä laajasti kirjallisuudessa. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli kokeellisesti arvioida formulaation sekä kaksoisruuvirakeistimen ja jatkuvatoimisen leijukerroskuivaimen eri prosessiparametrien vaikutus valmistettujen rakeiden jäännösvesipitoisuuteen. Lisäksi rakeiden kokojakauma ja kaato- sekä tärytiheys määritettiin, sekä rakeiden lämpötilaa ja viipymäaikaa kuivaimessa seurattiin CubiSens minisensorien avulla. Eri prosessiparametrien vaikutus rakeiden ominaisuuksiin määritettiin suorittamalla 84 rakeistus- ja kuivauskoetta perustuen koesuunnitteluun (design of experiments, DoE) ja tuloksista muodostettuun lineaariregressio malliin. Kaikki tutkitut prosessiparameterit sekä formulaation mikrokiteisen selluloosan (MCC) määrä vaikuttivat merkittävästi rakeiden jäännöskosteuteen, osoittaen kuivausprosessin laajaa muokattavuutta. MCC:n määrän kasvu formulaatiossa samoin kuin märkärakeistuksessa käytetyn veden määrä ja materiaalin syöttönopeuden kasvu heijastuivat kuivattujen rakeiden korkeampaan jäännösvesipitoisuuteen. Lisäämällä rakeiden kuivausaikaa, kuuman ilmavirran määrää ja kuivausilman lämpötilaa rakeiden jäännösvesipitoisuus pieneni. Merkittävin prosessiparametri, joka vaikutti rakeiden jäännösvesipitoisuuteen, oli märkärakeistuksessa käytetty vesimäärä. Sen sijaan materiaalin kiihtyvyys kuivaimessa, joka vastaa rakeiden kuivumisaikaa, oli jatkuvatoimisen leijukerroskuivaimen merkittävin kuivumistulokseen vaikuttava prosessiparametri. Tämän lisäksi materiaalin kuljetusnopeus kuivaimessa vaikutti myös kuivattavan raepedin paksuuteen, joka osoitti sen olevan kriittinen prosessiparametri. Raepedin paksuutta ei kuitenkaan voitu mitata reaaliajassa tässä tutkimuksessa. Lisäksi rakeiden jäännösvesipitoisuus oli todella alhainen kuivaimen suurinta kuivaustehoa käytettäessä. Siksi laitteen äärimmäistä kuivauskapasiteettia ei voitu varmistaa kokeellisesti tässä tutkimuksessa. Lisäksi tämä tutkimus osoitti, että rakeiden kuljetustapa kuivaimessa vibraation avulla ei vaikuta rakeiden kokoon tai niiden kaato- ja tärytiheyteen. Materiaalin keskimääräinen viipymäaika kuivaimessa oli vain 40 sekuntia, käytettäessä keskinopeaa materiaalin kiihtyvyysasetusta. Lisäksi rakeiden viipymäajan vaihtelu laitteessa oli erittäin pientä. Rakeiden lämpötila nousi lähelle käytettyä kuivauslämpötilaa, mutta todella lyhyeksi ajaksi. Lisäksi märkärakeistuksessa käytetyt asetukset vaikuttivat rakeiden maksimilämpötilaan, mutta merkittävin rakeiden lämpötilaan vaikuttava tekijä oli käytetty kuivausilman lämpötila. CubiSens minisensorit soveltuivat hyvin materiaalin lämpötilan sekä viipymäajan tarkkailuun kuivauksen aikana. Tulosten perusteella Bohle QbCon-25 järjestelmän kaksoisruuvirakeistin ja jatkuvatoiminen leijukerroskuivain soveltuvat tuottamaan tasalaatuista materiaalia jopa 20 kg/h tuotantonopeudella ilman prosessiin liittyvää epävakautta.Pharmaceutical industry is in a process of adopting new technologies due to the growing interest towards the continuous manufacturing approach. However, while the continuous wet granulation process with twin-screw granulator (TSG) has been studied widely, there has been less focus on subsequent continuous granule drying process. As a result, truly continuous granule drying device has not been available for a long time. However, L.B. Bohle has introduced a horizontal truly continuous fluid bed dryer (CFBD) in form of a perforated belt. In such system the wet granules are transported via vibration along the bed without actual fluidization while the hot air dries the granules. Accordingly, Bohle QbCon-25 fully integrated powder-to-tablet system facilitates the combination of a TSG and CFBD. However, the combination is relatively new and only few studies using these methods are available. Aim of this study was to experimentally evaluate the novel Bohle’s CFBD and elucidate the effect of formulation and process parameters of TSG and CFBD on granule residual water content. Additionally, the granules were characterized by their size distribution and bulk and tapped densities. Granule temperature and residence time in the dryer was determined with CubiSens mini sensors. In total 84 wet granulation trials in design of experiments setup were performed and multiple linear regression (MLR) model was used to investigate the effects of different process parameters on granule loss-on-drying (LoD) response. As a result, formulation microcrystalline cellulose (MCC) amount and all studied process parameters of TSG and CFBD showed significant effect on drying result indicating a robust manufacturing process. The increase in the amount of MCC in the formulation as well as the increase in L/S ratio and line rate in the wet granulation was reflected in a higher residual water content in dried granules. However, with increased drying time, airflow rate and inlet air temperature the granule residual water content decreased. The most influential process parameter affecting the granule residual water content was the used L/S ratio. In contrast, the material acceleration which corresponds to the granule drying time was the most significant process parameter of the CFBD affecting the granule residual water. However, the material acceleration did not only correspond to the material residence time in the dryer, but also to the thickness of the granule bed in the dryer. This indicated that the material acceleration is a critical process parameter of the CFBD. However, the thickness of the granule bed could not be measured in real time in this study. Additionally, at intense drying conditions granules showed a very dry outcome and further studies are required to elucidate the operational limit of the CFBD device. Furthermore, the vibration during the drying phase did not have an effect on granule size or the bulk and tapped densities. Material behavior in system was plug-flow like and mean material residence time in the CFBD was only 40 seconds with the middle material acceleration setting. Moreover, the temperature of the granules rose close to the process air temperature, but only for a very short time. Additionally, the used process settings in wet granulation affected the granule temperature, however, the most influential factor on the granule temperature was the used inlet air temperature. Overall, Bohle QbCon25 manufacturing system with TSG and CFBD showed high suitability to wet granulate and dry the produced granules with a uniform residual water content up to 20 kg/h throughput rate without process instability issues

Downstream processing from melt granulation towards tablets : in-depth analysis of a continuous twin-screw melt granulation process using polymeric binders

The concept of twin-screw melt granulation (TSMG) has steadily (re)-gained interest in pharmaceutical formulation development as an intermediate step during tablet manufacturing. However, to be considered as a viable processing option for solid oral dosage forms there is a need to understand all critical sources of variability which could affect this granulation technique. The purpose of this study was to provide an in-depth analysis of the continuous TSMG process in order to expose the critical process parameters (CPP) and elucidate the impact of process and formulation parameters on the critical quality attributes (CQA) of granules and tablets during continuous TSMG. A first part of the study dealt with the screening of various amorphous polymers as binder for producing high-dosed melt granules of two model drug (i.e. acetaminophen and hydrochlorothiazide). The second part of this study described a quality-by-design (QbD) approach for melt granulation of hydrochlorothiazide in order to thoroughly evaluate TSMG, milling and tableting stage of the continuous TSMG line. Using amorphous polymeric binders resulted in melt granules with high milling efficiency due to their brittle behaviour without producing excessive amounts of fines, providing high granule yields with low friability. Therefore, it makes them extremely suitable for further downstream processing. One of the most important CPP during TSMG with polymeric binders was the granulation-torque, which-in case of polymers with high T-g-increased during longer granulation runs to critical levels endangering the continuous process flow. However, by optimizing both screw speed and throughput or changing to polymeric binders with lower T-g it was possible to significantly reduce this risk. This research paper highlighted that TSMG must be considered as a viable option during formulation development of solid oral dosage forms based on the robustness of the CQA of both melt granules and tablets