Possible depth-resolved reconstruction of shear moduli in the cornea following collagen crosslinking (CXL) with optical coherence tomography and elastography

Corneal collagen crosslinking (CXL) is commonly used to prevent or treat keratoconus. Although changes in corneal stiffness induced by CXL surgery can be monitored with non-contact dynamic optical coherence elastography (OCE) by tracking mechanical wave propagation, depth dependent changes are still unclear if the cornea is not crosslinked through the whole depth. Here, phase-decorrelation measurements on optical coherence tomography (OCT) structural images are combined with acoustic micro-tapping (A$\mu$T) OCE to explore possible reconstruction of depth-dependent stiffness within crosslinked corneas in an ex vivo human cornea sample. Experimental OCT images are analyzed to define the penetration depth of CXL into the cornea. In a representative ex vivo human cornea sample, crosslinking depth varied from $\sim 100\mu m$ in the periphery to $\sim 150\mu m$ in the cornea center and exhibited a sharp in-depth transition between crosslinked and untreated areas. This information was used in an analytical two-layer guided wave propagation model to quantify the stiffness of the treated layer. We also discuss how the elastic moduli of partially CXL-treated cornea layers reflect the effective engineering stiffness of the entire cornea to properly quantify corneal deformation.Comment: Submitted to Biomedical Optics Express on June 13th 2023, Manuscript ID: 497970 - Under Review. Manuscript, 10 pages / 6 figures / 2 tables. Supplementary, 7 pages / 4 figure

Possible depth-resolved reconstruction of shear moduli in the cornea following collagen crosslinking (CXL) with optical coherence tomography and elastography

Collagen crosslinking of the cornea (CXL) is commonly employed to prevent or treat keratoconus. Although the change of corneal stiffness induced by CXL surgery can be monitored with non-contact dynamic Optical Coherence Elastography (OCE) by tracking mechanical wave propagation, the depth dependence of this change is still unclear if the cornea is not crosslinked through the whole depth. Here we propose to combine phase-decorrelation measurement applied to OCT structural images and acoustic micro-tapping (A$\mu$T) OCE to explore possible depth reconstruction of stiffness within crosslinked corneas in an ex vivo human cornea sample. The analysis of experimental OCT images is used to define the penetration depth of CXL into the cornea, which varies from $\sim$100$\mu m$ in the periphery to $\sim$150$\mu m$ in the central area and exhibits a sharp transition between areas. This information was used in a two-layer analytical model to quantify the stiffness of the treated layer. We also discuss how the elastic moduli of partially CXL-treated cornea layers reconstructed from OCE measurements reflect the effective mechanical stiffness of the entire cornea to properly quantify surgical outcome.Comment: Main: 10 Pages, 6 Figures Supplemental: 12 Pages, 3 Figure

Kardiale Ultraschall-Elastographie zur Bestimmung der linksventrikulären Wandspannung vor und nach transfemoralem Aortenklappenersatz

Introduction Heart failure is associated with a high mortality and morbidity rate, which imposes a huge financial burden on the health system1. Among patients with heart failure, about 50 % show normal systolic function while their diastolic function is impaired2. Diastolic function is commonly measured with echocardiography by estimation of left ventricular diastolic filling pressures. While this is only an indirect estimate of a tissue’s mechanical properties, cardiac ultrasound-elastography (USE) was recently introduced to measure the fundamental mechanism that enables ventricular dilatation: namely, relaxation of muscle tissue that leads to sufficient reduction of myocardial tension (shear modulus) within the filling phase. As cardiac function is determined by the alteration of myocardial elasticity during the cardiac cycle, measurement of myocardial elasticity changes with USE may support the diagnosis of relaxation abnormalities. Materials and Methods USE examination was performed on 103 subjects, grouped into healthy young volunteers (n = 20, 20 - 45 years), healthy older individuals (n = 23, > 45 years), patients suffering from diastolic dysfunction (DD) (n = 39) and patients with both DD and severe aortic valve stenosis (n = 21), who were examined both before and one week after valve replacement. Swinging of the patient’s heart was externally induced via low-frequency acoustic vibrations produced by a loudspeaker, which was built into the medical examination table. Myocardial elasticity changes were assessed by evaluating the delay between wave amplitude alteration and cardiac wall motion for the measurement of elasticity alteration particularly during relaxation (τR). Cardiac tissue motion and shear wave amplitude alteration were analysed in the infero-lateral wall of the heart by M-mode echocardiography. Results On average, wave amplitudes changed between systole and diastole by a factor of 1.75 ± 0.41. The change in wave amplitude preceded wall motion. Among healthy young volunteers τR was 82 ± 13 ms, which is significantly longer (p = 0,021) than in all other groups. However, no statistical discrepancy of τR was detected between patients with DD or those who suffer additionally from severe aortic stenosis, and healthy older individuals (> 45 years). A negative correlation between the subjects’ age and the parameter τR was observed (p = 0,002). Conclusion As shear wave amplitudes increase and decrease throughout the cardiac cycle, and are measured by USE, it is possible to determine the systolic and diastolic phase of the heart. The elastic time-intervals provide sufficient information to specify that myocardial elasticity changes occur ahead of actual heart motion during systole and diastole. Although the feasibility of USE has been proven in this study, at this point of development, this method does not seem capable of identifying differences between patients with DD and age-matched controls. Therefore, cardiac USE should be further developed towards a quantitative, spatially resolved elastography modality.Einleitung Herzinsuffizienz ist mit einer hohen Mortalität und Morbidität assoziiert und stellt eine große finanzielle Belastung für das Gesundheitssystem dar1. Nur bei 50 % aller Herzinsuffizienz-Patienten lässt sich eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion feststellen. Bei allen anderen Patienten sind Anomalien der diastolischen Funktion für das Herzversagen verantwortlich2. Während die Echokardiografie als klinischer Standard nur eine indirekte Charakterisierung der diastolischen Funktion über die Abschätzung der ventrikulären Füllungsdrücke ermöglicht, erlaubt die kardiale Ultraschallelastographie (USE) direkten Fokus auf den grundlegenden Mechanismus der Dilatation des linken Ventrikels in der Diastole zu legen; die Relaxation von Muskelgewebe, die unmittelbar zu einer Abnahme von Ventrikelsteifigkeit im Myokard führt3. Weil die Funktion des Herzens maßgeblich durch Änderungen der Gewebeelastizität bestimmt wird, könnte die Messung dieser Veränderungen über die Bestimmung der Scherwellenamplitude mithilfe der USE die Diagnose der diastolischen Dysfunktion unterstützen, vereinfachen und ausbauen. Materialien und Methoden 103 Patienten und Probanden wurden in der Klinik mit Schwerpunkt Kardiologie der Charité –Berlin am Campus Mitte in die dieser Arbeit zugrundeliegende Studie, 21 davon prospektiv, eingeschlossen. Diese wurden unterteilt in junge, gesunde Kontrollen (n = 20, ≤ 45 Jahre), ältere gesunde Kontrollen (n = 23, > 45 Jahre), Patienten mit diastolischer Dysfunktion (DD) (n = 39) und Patienten, die zusätzlich noch eine hochgradige Aortenklappenstenose aufwiesen (n = 21), welche vor und eine Woche nach transfemoralem Aortenklappenersatz untersucht wurden. Durch eine extern angelegte Vibrationsquelle wurde das Herz in Schwingung versetzt. Änderungen der Gewebeelastizität wurden mithilfe M-Mode gestützter USE der inferolateralen Herzwand durch Bestimmung der Zeitspanne, die von Änderung der Scherwellenamplitude bis zur Gewebebewegung vergeht (τ), gemessen. Im Fokus stand das diastolische Zeitintervall (τR), welches Hinweise auf eine bestehende DD geben soll. Ergebnisse Die Scherwellenamplituden während der Diastole waren im Vergleich zu den systolischen Amplituden im Durchschnitt um den Faktor 1.75 ± 0.41 erhöht. Bei allen Untersuchungen wurde die Änderung der Vibrationsamplitude zeitlich vor dem Beginn der Gewebebewegung beobachtet. Für die junge, gesunde Kontrollgruppe ergab sich ein signifikant höherer τR-Wert von 82 ± 13 ms (p = 0,021) im Vergleich zu allen anderen Gruppen. Allerdings ließ sich kein statistisch relevanter Unterschied zwischen Patienten mit DD zu Aortenstenose-Patienten mit DD sowie zu gesunden, älteren Probanden (≥ 45 Jahre) bezüglich τR feststellen. Zudem zeigte sich eine signifikante Abnahme des Parameters τR mit dem Alter der Patienten (p = 0,002). Zusammenfassung Die einzelnen Phasen des kardialen Zyklus konnten mittels USE gezeigt werden. Die elastographischen Zeitintervalle zeigen, dass der Gewebebewegung immer eine Änderung der Elastizität vorausgeht. Somit ist die prinzipielle Durchführbarkeit dieser Technik demonstriert worden. Allerdings scheint die USE auf der Grundlage von Scherwellenamplituden zum jetzigen Zeitpunkt unfähig zu sein, Unterschiede zwischen Patienten mit DD und gesunden Probanden aufzuzeigen. Aus diesem Grund sollte auf diesem Gebiet künftig weiter geforscht werden, um die USE zu einer quantitativen, ortsaufgelösten Methode zu entwickeln

Viscoelasticity Imaging of Biological Tissues and Single Cells Using Shear Wave Propagation

Changes in biomechanical properties of biological soft tissues are often associated with physiological dysfunctions. Since biological soft tissues are hydrated, viscoelasticity is likely suitable to represent its solid-like behavior using elasticity and fluid-like behavior using viscosity. Shear wave elastography is a non-invasive imaging technology invented for clinical applications that has shown promise to characterize various tissue viscoelasticity. It is based on measuring and analyzing velocities and attenuations of propagated shear waves. In this review, principles and technical developments of shear wave elastography for viscoelasticity characterization from organ to cellular levels are presented, and different imaging modalities used to track shear wave propagation are described. At a macroscopic scale, techniques for inducing shear waves using an external mechanical vibration, an acoustic radiation pressure or a Lorentz force are reviewed along with imaging approaches proposed to track shear wave propagation, namely ultrasound, magnetic resonance, optical, and photoacoustic means. Then, approaches for theoretical modeling and tracking of shear waves are detailed. Following it, some examples of applications to characterize the viscoelasticity of various organs are given. At a microscopic scale, a novel cellular shear wave elastography method using an external vibration and optical microscopy is illustrated. Finally, current limitations and future directions in shear wave elastography are presented

Shear wave echocardiography

In this thesis we demonstrate that the assessment of the diastolic function of the left ventricle withclassical echocardiography remain

Ultrasound shear wave imaging for diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease

Pour le diagnostic et la stratification de la fibrose hépatique, la rigidité du foie est un biomarqueur quantitatif estimé par des méthodes d'élastographie. L'élastographie par ondes de cisaillement (« shear wave », SW) utilise des ultrasons médicaux non invasifs pour évaluer les propriétés mécaniques du foie sur la base des propriétés de propagation des ondes de cisaillement. La vitesse des ondes de cisaillement (« shear wave speed », SWS) et l'atténuation des ondes de cisaillement (« shear wave attenuation », SWA) peuvent fournir une estimation de la viscoélasticité des tissus. Les tissus biologiques sont intrinsèquement viscoélastiques et un modèle mathématique complexe est généralement nécessaire pour calculer la viscoélasticité en imagerie SW. Le calcul précis de l'atténuation est essentiel, en particulier pour une estimation précise du module de perte et de la viscosité. Des études récentes ont tenté d'augmenter la précision de l'estimation du SWA, mais elles présentent encore certaines limites. Comme premier objectif de cette thèse, une méthode de décalage de fréquence revisitée a été développée pour améliorer les estimations fournies par la méthode originale de décalage en fréquence [Bernard et al 2017]. Dans la nouvelle méthode, l'hypothèse d'un paramètre de forme décrivant les caractéristiques spectrales des ondes de cisaillement, et assumé initialement constant pour tous les emplacements latéraux, a été abandonnée permettant un meilleur ajustement de la fonction gamma du spectre d'amplitude. En second lieu, un algorithme de consensus d'échantillons aléatoires adaptatifs (« adaptive random sample consensus », A-RANSAC) a été mis en œuvre pour estimer la pente du paramètre de taux variable de la distribution gamma afin d’améliorer la précision de la méthode. Pour valider ces changements algorithmiques, la méthode proposée a été comparée à trois méthodes récentes permettant d’estimer également l’atténuation des ondes de cisaillements (méthodes de décalage en fréquence, de décalage en fréquence en deux points et une méthode ayant comme acronyme anglophone AMUSE) à l'aide de données de simulations ou fantômes numériques. Également, des fantômes de gels homogènes in vitro et des données in vivo acquises sur le foie de canards ont été traités. Comme deuxième objectif, cette thèse porte également sur le diagnostic précoce de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) qui est nécessaire pour prévenir sa progression et réduire la mortalité globale. À cet effet, la méthode de décalage en fréquence revisitée a été testée sur des foies humains in vivo. La performance diagnostique de la nouvelle méthode a été étudiée sur des foies humains sains et atteints de la maladie du foie gras non alcoolique. Pour minimiser les sources de variabilité, une méthode d'analyse automatisée faisant la moyenne des mesures prises sous plusieurs angles a été mise au point. Les résultats de cette méthode ont été comparés à la fraction de graisse à densité de protons obtenue de l'imagerie par résonance magnétique (« magnetic resonance imaging proton density fat fraction », MRI-PDFF) et à la biopsie du foie. En outre, l’imagerie SWA a été utilisée pour classer la stéatose et des seuils de décision ont été établis pour la dichotomisation des différents grades de stéatose. Finalement, le dernier objectif de la thèse consiste en une étude de reproductibilité de six paramètres basés sur la technologie SW (vitesse, atténuation, dispersion, module de Young, viscosité et module de cisaillement). Cette étude a été réalisée chez des volontaires sains et des patients atteints de NAFLD à partir de données acquises lors de deux visites distinctes. En conclusion, une méthode robuste de calcul du SWA du foie a été développée et validée pour fournir une méthode de diagnostic de la NAFLD.For diagnosis and staging of liver fibrosis, liver stiffness is a quantitative biomarker estimated by elastography methods. Ultrasound shear wave (SW) elastography utilizes noninvasive medical ultrasound to assess the mechanical properties of the liver based on the monitoring of the SW propagation. SW speed (SWS) and SW attenuation (SWA) can provide an estimation of tissue viscoelasticity. Biological tissues are inherently viscoelastic in nature and a complex mathematical model is usually required to compute viscoelasticity in SW imaging. Accurate computation of attenuation is critical, especially for accurate loss modulus and viscosity estimation. Recent studies have made attempts to increase the precision of SWA estimation, but they still face some limitations. As a first objective of this thesis, a revisited frequency-shift method was developed to improve the estimates provided by the original implementation of the frequency-shift method [Bernard et al 2017]. In the new method, the assumption of a constant shape parameter of the gamma function describing the SW magnitude spectrum has been dropped for all lateral locations, allowing a better gamma fitting. Secondly, an adaptive random sample consensus algorithm (A-RANSAC) was implemented to estimate the slope of the varying rate parameter of the gamma distribution to improve the accuracy of the method. For the validation of these algorithmic changes, the proposed method was compared with three recent methods proposed to estimate SWA (frequency-shift, two-point frequency-shift and AMUSE methods) using simulation data or numerical phantoms. In addition, in vitro homogenous gel phantoms and in vivo animal (duck) liver data were processed. As a second objective, this thesis also aimed at improving the early diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), which is necessary to prevent its progression and decrease the overall mortality. For this purpose, the revisited frequency-shift method was tested on in vivo human livers. The new method's diagnosis performance was investigated with healthy and NAFLD human livers. To minimize sources of variability, an automated analysis method averaging measurements from several angles has been developed. The results of this method were compared to the magnetic resonance imaging proton density fat fraction (MRI-PDFF) and to liver biopsy. SWA imaging was used for grading steatosis and cut-off decision thresholds were established for dichotomization of different steatosis grades. As a third objective, this thesis is proposing a reproducibility study of six SW-based parameters (speed, attenuation, dispersion, Young’s modulus, viscosity and shear modulus). The assessment was performed in healthy volunteers and NAFLD patients using data acquired at two separate visits. In conclusion, a robust method for computing the liver’s SWA was developed and validated to provide a diagnostic method for NAFLD

Cardiac Shear Wave Elastography

This dissertation focusses on ‘shear wave elastography’, a non-invasive technique that can potentially be used for the early detection of an increased stiffness of the myocardium in people with (an increased risk on) heart failure. The accurate measurement and interpretation of natural shear waves after valve closure are focused on in particular. The results show that the propagation speeds of these natural shear waves are not only affected by intrinsic characteristics of the myocardium (passive myocardial stiffness, relaxation and contraction), but also by the hemodynamic load

Thérapies ultrasonores cardiaques guidées par élastographie et échographie ultrarapides

Atrial fibrillation (AF) affects 2-3% of the European and North-American population, whereas ventricular tachyarrhythmia (VT) is related to an important risk of sudden death. AF and VT originate from dysfunctional electrical activity in cardiac tissues. Minimally-invasive approaches such as Radio-Frequency Catheter Ablation (RFCA) have revolutionized the treatment of these diseases; however the success rate of RFCA is currently limited by the lack of monitoring techniques to precisely control the extent of thermally ablated tissue.The aim of this thesis is to propose novel ultrasound-based approaches for minimally invasive cardiac ablation under guidance of ultrasound imaging. For this, first, we validated the accuracy and clinical viability of Shear-Wave Elastography (SWE) as a real-time quantitative imaging modality for thermal ablation monitoring in vivo. Second we implemented SWE on an intracardiac transducer and validated the feasibility of evaluating thermal ablation in vitro and in vivo on beating hearts of a large animal model. Third, a dual-mode intracardiac transducer was developed to perform both ultrasound therapy and imaging with the same elements, on the same device. SWE-controlled High-Intensity-Focused-Ultrasound thermal lesions were successfully performed in vivo in the atria and the ventricles of a large animal model. At last, SWE was implemented on a transesophageal ultrasound imaging and therapy device and the feasibility of transesophageal approach was demonstrated in vitro and in vivo. These novel approaches may lead to new clinical devices for a safer and controlled treatment of a wide variety of cardiac arrhythmias and diseases.La fibrillation atriale affecte 2-3% des européens et nord-américains, les tachycardies ventriculaires sont liées à un risque important de mort subite. Les approches minimalement invasives comme l’Ablation par Cathéter Radiofréquence (RFCA) ont révolutionné le traitement de ces maladies, mais le taux de réussite de la RFCA est limité par le manque de techniques d’imagerie pour contrôler cette ablation thermique.Le but de cette thèse est de proposer de nouvelles approches ultrasonores pour des traitements cardiaques minimalement invasifs guidés par échographie.Pour cela nous avons d’abord validé la précision et la viabilité clinique de l’Élastographie par Ondes de Cisaillement (SWE) en tant que modalité d’imagerie quantitative et temps réel pour l’ablation thermique in vivo. Ensuite nous avons implémenté la SWE sur un transducteur intracardiaque et validé la faisabilité d’évaluer l’ablation thermique in vitro et in vivo sur cœur battant de gros animal. Puis nous avons développé un transducteur intracardiaque dual-mode pour effectuer l’ablation et l’imagerie ultrasonores avec les mêmes éléments, sur le même dispositif. Les lésions thermiques induites par Ultrasons Focalisés de Haute Intensité (HIFU) et contrôlées par la SWE ont été réalisées avec succès in vivo dans les oreillettes et les ventricules chez le gros animal. Finalement la SWE a été implémentée sur un dispositif d’imagerie et thérapie ultrasonores transœsophagien et la faisabilité de cette approche a été démontrée in vitro et in vivo. Ces approches originales pourraient conduire à de nouveaux dispositifs cliniques pour des traitements plus sûrs et contrôlés d’un large éventail d’arythmies et maladies cardiaques