Desenvolvimento de nanomateriais para a terapia fototermal do cancro

Breast cancer is one of the most prevalent and one of the leading causes of cancer-related deaths among women worldwide. In the specific case of the Portuguese population, breast cancer incidence and mortality rates increased in the past years. This scenario is mostly owed to the ineffectiveness of the currently available treatments (surgery, radiotherapy and small molecule-based therapies), whose therapeutic success is hindered by safety issues, non-specific toxicity and resistance mechanisms displayed by cancer cells to drugs. Such emphasizes the demand for a plethora of novel therapeutic approaches. In the past decades, light-induced therapies have started to be investigated as alternative strategies to combat cancer. These treatment modalities comprise photodynamic therapy (PDT) and photothermal therapy (PTT). Both therapeutic approaches depend on the external irradiation of the tumor region with near-infrared (NIR) light for activating photosensitizers or photothermal agents, that lead to the generation of reactive oxygen species (ROS; in PDT) or to a temperature increase (in PTT), which have a cytotoxic effect on cancer cells. Yet, such treatments still need to be further improved in what concerns their efficacy and selectivity towards the tumor region. Recently, the entrapment of NIR photoabsorbers in nanoparticles surpassed problems like the poor solubility of these molecules in biological fluids. Moreover, nanoparticles due to their physicochemical properties can display a preferential tumor accumulation, which is crucial for increasing the loaded NIR photoabsorbers bioavailability and ultimately the efficacy and selectivity of this therapeutic approach. Herein, a novel nanovehicle loaded with a NIR dye aimed for breast cancer phototherapy was developed. To accomplish that, two vitamin E derivatives, D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) and D-α-tocopheryl succinate (TOS), were used to assemble amphiphilic micelles with a core-shell structure. TPGS and TOS were selected due to their intrinsic anticancer activity (e.g. through the generation of ROS) and ability to encapsulate poorly water-soluble molecules. 2-[2-[2-Chloro-3-[(1,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-propyl-2H-indol-2-ylidene)ethylidene]-1-cyclohexen-1-yl]ethenyl]-3,3-dimethyl-1-propylindolium iodide (IR780) was chosen due to its versatile nature as a NIR light-responsive compound (photothermal agent, photosensitizer and NIR imaging dye). IR780-loaded TPGS-TOS micelles (IR780-TTM) with suitable sizes were obtained by using specific TPGS and TOS weight feed ratios during micelles formulation and these were able to encapsulate IR780 with high efficiency. In in vitro assays, the IR780-TTM induced a cytotoxic effect in cancer cells upon exposure to NIR irradiation through the generation of reactive oxygen species (PDT). This effective ablation of cancer cells was achieved using an ultra-low IR780 concentration. Moreover, IR780-TTM also demonstrated the ability to act as photothermal and imaging agents. Overall, the novel micellar nanoplatforms developed in this study possess a huge potential for breast cancer PDT. Moreover, IR780-TTM also demonstrate promising results to act as photothermal and imaging agents, which widens their applicability for the treatment and diagnosis of cancer.O cancro da mama é um dos mais prevalentes e uma das principais causas de morte das mulheres em todo o mundo. No caso específico da população Portuguesa, as taxas de incidência e mortalidade associadas ao cancro da mama têm vindo a aumentar nos últimos anos. Este cenário deve-se maioritariamente à ineficácia dos tratamentos atualmente disponíveis (cirurgia, radioterapia e terapias baseadas em pequenas moléculas), cuja eficácia terapêutica é reduzida devido a problemas de segurança, toxicidade não específica e ainda devido aos mecanismos de resistência a fármacos que as células cancerígenas apresentam. Estes factos evidenciam a necessidade de desenvolver novas abordagens terapêuticas. Nas últimas décadas, as fototerapias têm sido investigadas como estratégias alternativas para combater as células cancerígenas. Estas modalidades terapêuticas incluem a terapia fotodinâmica e a fototérmica. Ambos os tratamentos dependem da irradiação da região tumoral com radiação com um comprimento de onda próximo do infravermelho (near-infrared (NIR)) que ativa moléculas fotoresponsivas, as quais induzem a produção de espécies reativas de oxigénio (terapia fotodinâmica) ou um aumento de temperatura (terapia fototérmica), que têm um efeito citotóxico nas células cancerígenas. Porém, estes tratamentos ainda têm que ser otimizados para incrementar a sua eficácia e seletividade para o tumor. A nanotecnologia tem permitido ultrapassar algumas das principais limitações da aplicação das fototerapias no tratamento do cancro, através da encapsulação de agentes fotoresponsivos em nanopartículas. A encapsulação de moléculas fotoresponsivas à luz NIR em nanoveículos é crucial para reverter a baixa solubilidade destas moléculas em fluidos biológicos. Para além disso, estes nanotransportadores acumulam-se preferencialmente no tumor devido às suas propriedades físico-químicas, o que permite aumentar a biodisponibilidade das moléculas fotoresponsivas encapsuladas nestes, melhorando assim a eficácia e seletividade destas abordagens terapêuticas. Na presente tese é descrito o desenvolvimento de um nanoveículo com capacidade de encapsular um agente fotoresponsivo à luz NIR, para aplicação na fototerapia do cancro da mama. Para tal, foram utilizados dois derivados de vitamina E, succinato de D-α-tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS) e succinato de D-α-tocoferil (TOS), para formular micelas anfifílicas com uma estrutura tipo “núcleo-concha”. O TPGS e o TOS foram selecionados por apresentarem atividade anticancerígena intrínseca (por exemplo, através da produção de espécies reativas de oxigénio) e pela sua capacidade para encapsular moléculas pouco solúveis em água. O iodeto de 2-[2-[2-cloro-3-[(1,3-dihidro-3,3-dimetil-1-propil-2H-indol-2-ilideno) etilideno]-1-ciclohexeno-1-il]etenil]-3,3-dimetil-1-propilindólio (IR780) foi escolhido devido à sua versatilidade como molécula fotoresponsiva, uma vez que possui características que permitem a sua aplicação como agente fototerapêutico (terapia fotodinâmica e fototermal) e de diagnóstico. No presente estudo foram obtidas micelas de TPGS-TOS contendo IR780 (IR780-TTM) com características físico-químicas adequadas, utilizando proporções de TPGS e TOS específicas aquando da sua formulação. As micelas produzidas permitiram a encapsulação do IR780 com elevada eficiência. Nos ensaios in vitro realizados verificou-se que as IR780-TTM medeiam um efeito citotóxico nas células cancerígenas após irradiação com luz NIR, através da produção de espécies reativas de oxigénio (terapia fotodinâmica). Esta eficiente ablação das células cancerígenas foi alcançada usando uma concentração de IR780 mais baixa do que a que foi descrita até agora na literatura. Aliado a isto, constatou-se que as IR780-TTM demonstram potencial para serem utilizadas como agentes de fototermia e imagiologia. Em suma, os nanoveículos desenvolvidos na presente tese apresentam um enorme potencial para a terapia fotodinâmica do cancro da mama. Por outro lado, as propriedades fototérmicas e imagiológicas que as IR780-TTM apresentam aumentam a aplicabilidade destas micelas no tratamento e diagnóstico do cancro

Tratamento de sementes com pesticida encapsulado através de electrospinning/electrospraying

Universidade Federal do Rio Grande do SulFundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do SulTecnano Pesquisas e ServiçosFarmáciaDepositad

Nanossistemas lipídicos para a administração de fármacos do nariz para o cérebro no tratamento de tumores cerebrais

Os tumores cerebrais afetam grande parte da população e, geralmente, apresentam um mau prognóstico, dependendo da gravidade da condição. As opções de tratamento são limitadas, devido à dificuldade de acesso dos fármacos ao cérebro, visto que existem várias barreiras físicas e fisiológicas, sendo a principal a barreira hematoencefálica (BHE). Apesar de todos os meios atualmente disponíveis para o tratamento de tumores cerebrais, a qualidade de vida dos doentes é limitada, devido aos efeitos secundários graves, daí que haja necessidade de desenvolver novas formulações que permitam direcionar os fármacos para o cérebro. Neste contexto, surgem os nanossistemas lipídicos para promover o transporte dos fármacos e é explorada a via de administração intranasal como estratégia alternativa de transporte dos fármacos diretamente do nariz para o cérebro, evitando a necessidade de atravessar a BHE. Vários nanossistemas lipídicos intranasais têm sido estudados para o tratamento de gliomas e encontram-se em desenvolvimento pré-clínico, tendo vindo a apresentar resultados promissores, o que aumenta a expectativa em relação ao seu potencial uso clínico.Brain tumors affect a large part of population and generally have a poor prognosis, depending on the severity of the condition. Treatment options are limited due to the difficulty of drugs accessing the brain, as there are several physical and physiological barriers, mainly the blood-brain barrier (BBB). Even with all the currently available means for treating brain tumors, the quality of life of patients is limited due to the serious side effects, hence the need to develop new formulations that allow drugs to target the brain. In this context lipid nanosystems emerge as a possibility for drug administration and nose-to-brain delivery is explored as an alternative for direct drug administration from the nose to the brain avoiding the need to cross the BBB. Several lipid nanosystems for intranasal administration haves been studied for glioma treatment and are in pre-clinical development, although they have been showing promising results, which raises expectations regarding their potential clinical use

Inoculante bacteriano incorporando bactérias fixadoras de nitrogênio na forma de fibras e/ou partículas em micro ou nanoescala produzidas através de electrospinning/electrospraying

Universidade Federal do Rio Grande do SulFundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do SulTecnano Pesquisas e ServiçosAgronomiaFarmáciaDepositad

A atividade anticancerígena das ciclodextrinas : realidade ou ficção?

Monografia realizada no âmbito da unidade de Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de CoimbraAs ciclodextrinas (CDs) poderão ser encaradas como valiosas ferramentas multifuncionais que têm vindo a ser extensivamente usadas na indústria farmacêutica. A sua bioadaptabilidade e versatilidade conferem-lhes a capacidade de atenuar propriedades indesejáveis dos fármacos mediante formação de complexos de inclusão ou conjugação. Inicialmente consideradas como excipientes farmacêuticos, as CDs rapidamente demonstraram elevado potencial para evoluir sendo utilizadas em áreas de investigação mais promissoras onde urge a necessidade de técnicas inovadoras. Um exemplo concreto é a terapia anticancerígena onde a investigação e a inovação são dotadas de um papel crucial para que se obtenha a máxima eficácia e o mínimo de efeitos secundários possíveis. Atualmente, várias evidências demonstram que as CDs não são apenas excipientes, tendo aplicações nas mais variadas áreas, demonstrando vantagens na sua utilização. A sua estrutura e propriedades muito particulares permitem-lhes ter aplicações únicas que podem vir a revolucionar diferentes e variadas terapêuticas. Existem várias evidências que comprovam o uso das CDs na terapia anticancerígena, funcionando como prófarmacos para vectorização para um alvo terapêutico ou funcionando como promotores da estabilidade, solubilidade e das características físico-químicas dos fármacos. Assim, o principal objetivo deste trabalho é realizar uma abordagem ao uso promissor das CDs na terapia anticancerígena, esclarecendo se este assunto se trata de um facto (realidade) ou de apenas um mito. Aqui, as CDs apresentam o papel principal pois a intenção é verificar se elas próprias são dotadas de atividade anticancerígena. Inicialmente, será feita uma contextualização dos aspetos principais relacionados com as CDs, que se tornam importantes para introduzir vários conceitos relacionados com o tema e compreender a sua estrutura e aplicações terapêuticas. Posteriormente serão apresentadas algumas aplicações terapêuticas das mesmas, sendo alvo de destaque a atividade anticancerígena, como referido anteriormente. Por fim, serão apresentadas as perspetivas futuras da utilização das CDs e conclusões do trabalho.Cyclodextrins (CDs) can be considered a valuable and multifunctional tool, being extensively used in the pharmaceutical industry. Their bio-adaptability and versatility are very important parameters, since these characteristics have influence on its ability to mitigate the undesirable properties of the drugs, through the formation of inclusion complexes or conjugation. Initially, regarded as simple pharmaceuticals excipients, CDs fastly demonstrated high potential to evolve, being used in the most promising areas of research, in which there is an urgent need for new strategies. A concrete example is cancer therapy, where research and innovation are endowed with a crucial role in order to obtain maximum efficiency and minimum side effects. Currently, several evidences show that the CDs are not only excipients, but can also be used for other applications in several areas, which demonstrate the advantages of these compounds. Thus, the particular structure and properties of CDs allow a unique range of applications that may well revolutionize different and several therapeutic strategies. Regarding this, there are several studies demonstrating the use of CDs in cancer therapy, in which these compounds act as prodrugs that vectorize drugs for a target site or promote drug solubility and stability by inclusion complexes formation. Thus, the aim of this work is to approach the promising use of CDs in cancer therapy, clarifying whether this matter it is a fact (reality) or just a myth. Here, they have the lead role since the intention of this work is to check if these molecules have anticancer activity. Firstly, it will be presented an introduction about the main aspects related to the CDs once it is important taken into account various concepts, as well as, to understand the structure and therapeutic applications of these molecules. Secondly, it will be presented some therapeutic applications of cyclodextrins, highlighting the anticancer activity of CDs, as it was said before. Finally, it will be presented the future prospects of CDs utilization and conclusions

Sistemas semissólidos à base de nanopartículas lipídicas

As nanopartículas lipídicas foram desenvolvidas no início dos anos 90 e, atendendo às vantagens que apresentam comparativamente a outros sistemas coloidais, têm-se demonstrado muito promissoras, tanto para uso cosmético como farmacêutico. No entanto, atualmente apenas existem comercializados produtos cosméticos à base de nanopartículas lipídicas, o que pode ser justificado pelas restrições regulamentares relacionadas com a introdução de medicamentos no mercado. Existem dois tipos de nanopartículas lipídicas, as nanopartículas de lípidos sólidos (Solid Lipid Nanoparticles, SLN) e os vetores lipídicos nanoestruturados (Nanostructured Lipid Carriers, NLC), consistindo ambos em dispersões aquosas de nanopartículas sólidas. A baixa viscosidade destes sistemas dificulta a sua aplicação tópica. Neste contexto, têm sido desenvolvidas várias formulações semissólidas à base de nanopartículas lipídicas para aplicação tópica, nomeadamente cutânea, ocular, nasal e vaginal. A primeira parte desta dissertação consiste na revisão bibliográfica relativa ao estado da arte dos sistemas semissólidos à base de nanopartículas lipídicas, para uso farmacêutico e cosmético, baseada nos estudos realizados por diversos autores, entre 2012 e 2016. Na segunda parte, são apresentados resultados do trabalho experimental relativo ao desenvolvimento e caraterização de uma formulação semissólida à base de nanopartículas lipídicas.The lipid nanoparticles were developed in early 90’s and, due to the advantages that they exhibit comparatively to the others colloidal systems; they have been demonstrated very promising for both cosmetic and pharmaceutical applications. However, currently there are only cosmetic products based on lipid nanoparticles on the market, which can be explained by the regulatory constraints related to the introduction of medicines on the market. There are two types of lipid nanoparticles, solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC), consisting both in aqueous dispersions of solid nanoparticles, which difficult its topical application. Thus, it has been developed several semi-solid formulations based on lipid nanoparticles for topical application, namely for cutaneous, ocular, nasal and vaginal administration. The first part of the present dissertation provides the state of the art of semi-solids systems based on lipid nanoparticles for pharmaceutical and cosmetic applications, taking into account studies performed by various authors, between 2012 and 2016. In the second part, the results of experimental work on the development and characterization of a semi-solid formulation based on lipid nanoparticles are presented

Sistemas de entrega de drogas baseados em nanotecnologia: nanopartículas poliméricas para tratamento de câncer / Nanotechnology-based drug delivery systems: review of recent nanodrug development for cancer treatment

Os avanços tecnológicos dos últimos anos levaram ao desenvolvimento de abordagens terapêuticas na medicina permitindo o estabelecimento de novas terapias. Nesse contexto, a nano terapia vem se destacando em diversas áreas da saúde e, em especial, na oncologia. A nanoterapia representa uma oportunidade para atingir uma segmentação sofisticada de estratégias e multifuncionalidade que envolve as terapias oncológicas. As nanopartículas (NPs) têm múltiplas aplicações em diversos ramos da ciência e foram analisadas para diferentes aplicações clínicas, como carreadores de drogas, entrega de genes a tumores e agentes de contraste na imagem. As nanoestruturas vêm, cada vez mais, despertando grande interesse como transportadores para várias substâncias biologicamente ativas, como drogas, proteínas e ácidos nucleicos. Essas nanopartículas já foram relatadas como veículos eficientes para agentes terapêuticos no tratamento do câncer por ser capaz de entregar substâncias diversas ao corpo através de diferentes vias de administração. O objetivo desse artigo foi descrever os sistemas de entrega de drogas baseados em nanotecnologia no tratamento de câncer. O presente trabalho tem como característica o estudo de revisão bibliográfica, cuja busca de informações utilizou-se os descritores “nanotecnologia”, aprimoramento em fármacos, câncer e “sistema de entrega de medicamentos” nas plataformas digitais, como Scientific Electronic Library Online (Scielo) e National Library of Medicine (PubMed), realizado no período de novembro de 2021 a janeiro de 2022

Sistemas semissólidos à base de nanopartículas lipídicas

As nanopartículas lipídicas foram desenvolvidas no início dos anos 90 e, atendendo às vantagens que apresentam comparativamente a outros sistemas coloidais, têm-se demonstrado muito promissoras, tanto para uso cosmético como farmacêutico. No entanto, atualmente apenas existem comercializados produtos cosméticos à base de nanopartículas lipídicas, o que pode ser justificado pelas restrições regulamentares relacionadas com a introdução de medicamentos no mercado. Existem dois tipos de nanopartículas lipídicas, as nanopartículas de lípidos sólidos (Solid Lipid Nanoparticles, SLN) e os vetores lipídicos nanoestruturados (Nanostructured Lipid Carriers, NLC), consistindo ambos em dispersões aquosas de nanopartículas sólidas. A baixa viscosidade destes sistemas dificulta a sua aplicação tópica. Neste contexto, têm sido desenvolvidas várias formulações semissólidas à base de nanopartículas lipídicas para aplicação tópica, nomeadamente cutânea, ocular, nasal e vaginal. A primeira parte desta dissertação consiste na revisão bibliográfica relativa ao estado da arte dos sistemas semissólidos à base de nanopartículas lipídicas, para uso farmacêutico e cosmético, baseada nos estudos realizados por diversos autores, entre 2012 e 2016. Na segunda parte, são apresentados resultados do trabalho experimental relativo ao desenvolvimento e caraterização de uma formulação semissólida à base de nanopartículas lipídicas.The lipid nanoparticles were developed in early 90’s and, due to the advantages that they exhibit comparatively to the others colloidal systems; they have been demonstrated very promising for both cosmetic and pharmaceutical applications. However, currently there are only cosmetic products based on lipid nanoparticles on the market, which can be explained by the regulatory constraints related to the introduction of medicines on the market. There are two types of lipid nanoparticles, solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC), consisting both in aqueous dispersions of solid nanoparticles, which difficult its topical application. Thus, it has been developed several semi-solid formulations based on lipid nanoparticles for topical application, namely for cutaneous, ocular, nasal and vaginal administration. The first part of the present dissertation provides the state of the art of semi-solids systems based on lipid nanoparticles for pharmaceutical and cosmetic applications, taking into account studies performed by various authors, between 2012 and 2016. In the second part, the results of experimental work on the development and characterization of a semi-solid formulation based on lipid nanoparticles are presented