The Power of Exercise-Induced T-wave Alternans to Predict Ventricular Arrhythmias in Patients with Implanted Cardiac Defibrillator

ABSTRACT The power of exercise-induced T-wave alternans (TWA) to predict the occurrence of ventricular arrhythmias was evaluated in 67 patients with an implanted cardiac defibrillator (ICD). During the 4-year follow-up, electrocardiographic (ECG) tracings were recorded in a bicycle ergometer test with increasing workload ranging from zero (NoWL) to the patient's maximal capacity (MaxWL). After the follow-up, patients were classified as either ICD_Cases (n = 29), if developed ventricular tachycardia/fibrillation, or ICD_Controls (n = 38). TWA was quantified using our heart-rate adaptive match filter. Compared to NoWL, MaxWL was characterized by faster heart rates and higher TWA in both ICD_Cases (12−18 µ V vs. 20−39 µ V; P < 0.05) and ICD_Controls (9-15 µ V vs. 20−32 µ V; P < 0.05 ). Still, TWA was able to discriminate the two ICD groups during NoWL (sensitivity = 59−83%, specificity = 53−84%) but not MaxWL (sensitivity = 55−69%, specificity = 39−74%). Thus, this retrospective observational case-control study suggests that TWA's predictive power for the occurrence of ventricular arrhythmias could increase at low heart rates

EKG-parametrien käyttö kammioperäisten rytmihäiriöiden lyhyen aikavälin ennustamisessa

Malignant spontaneous ventricular arrhythmias, such as ventricular tachycardia (VT) and ventricular fibrillation (VF), are the most common trigger of sudden cardiac death (SCD) in and out of hospital. For a hospitalized patient, occurrence of such arrhythmia is a struggle of life and death where every second of oxygen deprivation, resulting from reduced blood flow, decreases chances of survival. Despite recent advances in resuscitation strategies, survival rates in in-hospital cardiac arrests remain unacceptably low. Main factors contributing to the poor prognosis are lack of patient monitoring and delay in the initiation of resuscitation. Thus, in order to increase the likelihood of successful resuscitation, or prevent the arrhythmia from happening in the first place, continuous and quantitative risk of arrhythmia assessment is required. Currently, however, cardiac monitoring is utilized to detect the onset of life threatening cardiac episodes only. Thus, development of risk indices and the study of precursors of lethal arrhythmias have great clinical value and will lead to better cardiac monitoring. In this thesis, changes in ECG signal preceding lethal cardiac arrhythmias are studied both in different patient groups and in individual patients. Furthermore, an algorithm predicting imminent ventricular tachyarrhythmias is presented. Current knowledge of underlying mechanisms of onset of ventricular arrhythmias is used to assess the risk of arrhythmia continuously during cardiac monitoring of a patient. Our approach is novel and similar assessment of such algorithm has not been published previously. A review of existing methods and applications for risk assessment of SCD with discussion of future trends and possibilities is also given.Malignit kammioperäiset rytmihäiriöt, kuten kammiotakykardia ja kammiovärinä, ovat yleisimpiä syitä sydänperäiseen äkkikuolemaan sekä sairaalassa että sen ulkopuolella. Sairaalassa kuten sen ulkopuolellakin tällaiset rytmihäiriöt ovat aina hengenvaarallisia ja pitkittyessään vähentynyt tai pysähtynyt hapenkuljetus elimistöön pienentää todennäköisyyttä selviytyä. Huolimatta viimeaikaisista ponnisteluista viiveettömän ja tehokkaamman elvytyksen eteen, sairaalassa tapahtuvien sydänkohtausten ennuste on pysynyt huonona. Tämä johtuu lähinnä viiveestä elvytyksen aloittamisessa ja monitoroinnin puutteesta, joten oleellisinta ennusteen parantamisen kannalta olisi jatkuva rytmihäiriöriskin kvantitatiivinen arviointi potilasmonitoroinnilla. Näin useat rytmihäiriöt voitaisiin estää ja alkaviin voitaisiin reagoida nopeammin. Nykyisin potilasmonitorointi on kuitenkin keskittynyt jo alkaneiden rytmihäiriöiden tunnistamiseen eikä ennustavia ratkaisuja ole tarjolla. äkillistä sydänkohtausta edeltävien ilmiöiden tutkiminen ja rytmihäiriöriskin määrittäminen kajoamattomalla potilasmonitoroinnilla ovat ensisijaisen tärkeitä, mikäli rytmihäiriöpotilaiden ennustetta halutaan parantaa sairaalaympäristössä. Tässä opinnäytteessä tutkitaan rytmihäiriöitä edeltäviä muutoksia EKG-signaalista mitattavissa parametreissa eri potilasryhmissä ja yksittäisillä potilailla. Esittelemme algoritmin, joka arvioi EKG:sta mitatuista parametreista yksittäisen potilaan riskiä rytmihäiriön käynnistymiseen. Valitsemamme lähestymistapa poikkeaa täysin olemassa olevista eikä vastaavia tuloksia ole aikaisemmin julkaistu. Algoritmin kehityksessä hyödynnetään laajasti olemassa olevaa tutkimustietoa rytmihäiriöiden käynnistymisestä ja ylläpidosta. Olemassa olevat menetelmät on esitelty laajassa kirjallisuuskatsauksessa. Opinnäytetyön lopussa algoritmin kliinistä hyödyllisyyttä ja tulevia kehitysnäkymiä on arvioitu saavutettujen tulosten valossa

In silico study of calcium handling in the human failing heart

Tesis por compendio[EN] Heart failure, a cardiomyopathy that produces mechanical dysfunction and sudden cardiac death following fatal arrhythmias, is one of the main causes of mortality worldwide that also causes elevated morbidity rates. Current clinical therapies are challenged by the complexity of this cardiac pathology, in which many factors are involved in the electrical instabilities that lead to an altered function. The electrical activity of the heart comprises a wide range of spatial and temporal scales. Ion transport across transmembrane proteins initiate the cellular depolarization that is propagated cell to cell through the myocardium depolarizing and then repolarizing the entire heart in an orchestrated manner. The electrical excitation of cardiomyocytes triggers the cellular contraction, a process in which Ca2+ ions are the main mediators. Ca2+ dynamics plays a relevant role in controlling excitation-contraction coupling and consequently, investigations have focused on Ca2+-handling proteins and the regulation of Ca2+ homeostasis to elucidate the causes of impaired contractility and pro-arrhythmic conditions in cardiac diseases. This thesis takes advantage of the existence of mathematical models with detailed representation of the subcellular processes to perform computational simulations of cardiac electrophysiology and understand the altered mechanisms that govern heart failure, especially those related with intracellular Ca2+ cycling. It is known that failing myocytes undergo a specific remodeling of ion channels and Ca2+-handling proteins that lead to an impaired excitation-contraction coupling. Initially, it was analyzed, in the human action potential model of ventricular myocytes selected for the whole study, the effects of modulating ionic mechanisms on the electrical activity and Ca2+ dynamics. In tissue, heart failure induces additional changes affecting cellular coupling. The development of fibroblasts and impact on myocyte electrophysiology was investigated, including the vulnerability to generate alternans, a common precursor to arrhythmogenesis. Finally, the beta-adrenergic signaling model was integrated with the action potential model because of the electrophysiological modulation exerted by the sympathetic nervous system, which is aggravated under heart failure conditions. Results highlighted the need of studying heart failure therapies on failing cells because of the different response of ion channels and membrane proteins to drugs. Functional Ca2+ proteins were important to maintain Ca2+ homeostasis and to avoid malignant electrical consequences, being SERCA pump the most critical factor. Apart from the electrophysiological remodeling, fibroblast interaction contributed to alter Ca2+ dynamics in myocytes and, when analyzing Ca2+ alternans, spatial electrical discordances predominated in failing tissues. The inclusion of beta-adrenergic stimulation showed that the inotropic response was diminished in heart failure as well as the antiarrhythmic benefits provided by catecholamines in the normal heart. These findings contribute to gain insight into the pathophysiology of heart failure and the development of new pharmacological agents targeted to restore Ca2+ dynamics. The control of intracellular Ca2+ cycling is crucial to ensure both the mechanical force and the electrical activity that lead to a rhythmic contraction of the heart.[ES] La insuficiencia cardíaca, una cardiomiopatía que provoca disfunción mecánica y muerte súbita tras arritmias cardíacas letales, es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo que además causa tasas de morbilidad elevadas. Las terapias usadas actualmente en la clínica están comprometidas por la complejidad de esta patología cardíaca, ya que son muchos los factores que están implicados en las inestabilidades eléctricas que conllevan a alteraciones funcionales. La actividad eléctrica del corazón abarca un amplio rango escalas espaciales y temporales. El transporte de iones a través de las proteínas transmembrana inicia la despolarización celular que se propaga de célula en célula a través del miocardio, despolarizando y luego repolarizando todo el corazón de manera sincronizada. La excitación eléctrica de los cardiomiocitos desencadena la contracción celular, un proceso en el que los iones de Ca2+ son los principales intermediarios. La dinámica de Ca2+ tiene un papel relevante en el control del acoplamiento excitación-contracción y, como consecuencia, las investigaciones se han centrado en las proteínas que controlan el ciclo del Ca2+ y la regulación homeostática para encontrar las causas que empeoran la contractilidad y conducen a condiciones proarrítmicas en casos de insuficiencia cardíaca. Esta tesis hace uso de la existencia de modelos matemáticos con una representación detallada de los procesos subcelulares para realizar simulaciones computacionales de electrofisiología cardíaca y comprender los mecanismos que están alterados y predominan en insuficiencia cardíaca, especialmente aquellos relacionados con el ciclo intracelular de Ca2+ . Se sabe que los miocitos dañados por insuficiencia cardíaca experimentan un remodelado específico en los canales iónicos y en las proteínas partícipes en el ciclo de Ca2+, ocasionando fallos en el acoplamiento excitación-contracción. Inicialmente, se analizaron, en el modelo de potencial de acción humano de miocitos ventriculares seleccionado para todo el estudio, los efectos de la modulación de los mecanismos iónicos sobre la actividad eléctrica y la dinámica de Ca2+. En los tejidos, la insuficiencia cardíaca induce cambios adicionales que afectan el acoplamiento celular. Se ha investigado la presencia de fibroblastos y su impacto en la electrofisiología de los miocitos, incluida la vulnerabilidad para generar alternantes, un precursor común de la arritmogénesis. Finalmente, se ha incluido el modelo de señalización -adrenérgica integrado con el modelo de potencial de acción debido a la modulación electrofisiológica ejercida por el sistema nervioso simpático, que se agrava en condiciones de insuficiencia cardíaca. Los resultados han destacado la necesidad de estudiar las terapias de insuficiencia cardíaca en células de estos corazones debido a la diferente respuesta de los canales iónicos y las proteínas de membrana a los medicamentos. El buen funcionamiento de las proteínas reguladoras del Ca2+ es importantes para mantener la homeostasis del Ca2+ y evitar consecuencias eléctricas malignas, siendo la bomba SERCA el factor más crítico. Además del remodelado electrofisiológico, la interacción con fibroblastos contribuye a alterar la dinámica de Ca2+ en los miocitos y, al analizar los alternantes de Ca2+, predominan las discordancias eléctricas espaciales en los tejidos de corazones con insuficiencia cardíaca. La inclusión de la estimulación -adrenérgica ha mostrado que la respuesta inotrópica disminuye en insuficiencia cardíaca, así como los beneficios antiarrítmicos proporcionados por las catecolaminas en un corazón normal. Estos hallazgos contribuyen a obtener información sobre la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca y el desarrollo de nuevos agentes farmacológicos destinados a restaurar la dinámica de Ca 2+. El control del ciclo de Ca2+ intracelular es crítico para garantizar tanto la fuerza mecánica como la actividad eléctrica que conducen a una contracción rítmica del corazón.[CA] La insuficiència cardíaca, una cardiomiopatia que provoca disfunció mecànica i mort sobtada després d'arrítmies cardíaques letals, és una de les principals causes de mortalitat a tot el món que a més causa taxes de morbiditat elevades. Les teràpies utilitzades actualment en la clínica estan compromeses per la complexitat d'aquesta patologia cardíaca, ja que són molts els factors que estan implicats en les inestabilitats elèctriques que comporten a alteracions funcionals. L'activitat elèctrica del cor abasta un ampli rang d'escales espacials i temporals. El transport d'ions a través de les proteïnes transmembrana inicia la despolarització cel·lular que es propaga de cèl·lula en cèl·lula a través del miocardi, despolaritzant i després repolaritzant tot el cor de manera sincronitzada. L'excitació elèctrica dels cardiomiòcits desencadena la contracció cel·lular, un procés en el qual els ions de Ca2+ són els principals intermediaris. La dinàmica de Ca2+ té un paper rellevant en el control de l'acoblament excitació-contracció i, com a conseqüència, les investigacions s'han centrat en les proteïnes que controlen el cicle del Ca2+ i la regulació homeostàtica per a trobar les causes que empitjoren la contractilitat i condueixen a condicions proarrítmiques en casos d'insuficiència cardíaca. Aquesta tesi fa ús de l'existència de models matemàtics amb una representació detallada dels processos subcel·lulars per a realitzar simulacions computacionals de l'electrofisiologia cardíaca i comprendre els mecanismes que estan alterats i predominen en insuficiència cardíaca, especialment aquells relacionats amb el cicle intracel·lular de Ca2+. Se sap que els miòcits danyats per insuficiència cardíaca experimenten un remodelat específic en els canals iònics i en les proteïnes partícips en el cicle de Ca2+, ocasionant fallades en l'acoblament excitació-contracció. Inicialment, es van analitzar, en el model de potencial d'acció humà de miòcits ventriculars seleccionat per a tot l'estudi, els efectes de la modulació dels mecanismes iònics sobre l'activitat elèctrica i la dinàmica de Ca2+. En els teixits, la insuficiència cardíaca indueix canvis addicionals que afecten l'acoblament cel·lular. S'ha investigat la presència de fibroblasts i el seu impacte en l'electrofisiologia dels miòcits, inclosa la vulnerabilitat per a generar alternants, un precursor comú de l'arritmogènesi. Finalment, s'ha inclòs el model de senyalització beta-adrenèrgica integrat amb el model de potencial d'acció a causa de la modulació electrofisiològica exercida pel sistema nerviós simpàtic, que s'agreuja en condicions d'insuficiència cardíaca. Els resultats han destacat la necessitat d'estudiar les teràpies d'insuficiència cardíaca en cèl·lules d'aquests cors a causa de la diferent resposta dels canals iònics i les proteïnes de membrana als medicaments. El bon funcionament de les proteïnes reguladores del Ca2+ és importants per a mantindre l'homeòstasi del Ca2+ i evitar conseqüències elèctriques malignes, sent la bomba SERCA el factor més crític. A més del remodelat electrofisiològic, la interacció amb fibroblasts contribueix a alterar la dinàmica de Ca2+ en els miòcits i, en analitzar els alternants de Ca2+, predominen les discordances elèctriques espacials en els teixits de cors amb insuficiència cardíaca. La inclusió de l'estimulació beta-adrenèrgica ha mostrat que la resposta inotròpica disminueix en insuficiència cardíaca, així com els beneficis antiarrítmics proporcionats per les catecolamines en un cor normal. Aquestes troballes contribueixen a obtindre informació sobre la fisiopatologia de la insuficiència cardíaca i el desenvolupament de nous agents farmacològics destinats a restaurar la dinàmica de Ca2+. El control del cicle de Ca2+ intracel·lular és crític per a garantir tant la força mecànica com l'activitat elèctrica per a una contracció rítmica del cor.Mora Fenoll, MT. (2020). In silico study of calcium handling in the human failing heart [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/153143TESISCompendi

Prediction of Cardiac Death Risk by Analysis of Ventricular Repolarization Restitution from the Electrocardiogram Signal

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la mayor causa de muertes en todo el mundo, y se espera que el número de casos crezca progresivamente en los próximos años con el envejecimiento de la población. Por ello, se necesitan marcadores no invasivos con alta capacidad de predicción de muerte para reducir la incidencia de estos eventos fatales.La insuficiencia cardiaca crónica (CHF, del inglés "Chronic Heart Failure") describe la condición por la cual el corazón no es capaz de bombear suficiente sangre para alcanzar las demandas del cuerpo. Se ha demostrado que los pacientes con CHF pueden experimentar un empeoramiento progresivo de los síntomas, pudiendo llegar a producirse la muerte por fallo de bomba (PFD, del inglés "Pump Failure Death"), o sufrireventos arrítmicos malignos que lleven a la muerte súbita cardiaca (SCD, del inglés "Sudden Cardiac Death"). Uno de los factores electro-fisiológicos con mayor influencia en la generación de arritmias malignas es el aumento de la dispersión de la repolarización, o la variación espacio-temporal en los tiempos de repolarización. También se ha demostrado que la respuesta de esta dispersión a variaciones en el ritmo cardiaco, es decir, la dispersión de la restitución de la repolarización, está relacionada con mayor riesgo arrítmico y de SCD. Por otro lado, el empeoramiento de CHF se manifiesta con una reducción de la respuesta de los ventrículos a la estimulación autonómica, y con un balance simpato-vagal anormal. Con la llegada de los defibriladores cardioversores implantables (ICDs, del inglés "Implantable Cardioverter Defibrillators"), y de la terapia de resincronización cardiaca (CRT, del inglés "Cardiac Resynchronization Therapy"), los dos dispositivos más popularmente usados en la práctica clínica para prevenir SCD y PFD, respectivamente, la estratificación de riesgo se ha vuelto muy relevante. Específicamente, ser capaces de predecir el evento potencial que un paciente con CHF podría sufrir (SCD, PFD u otras causas) es de gran importancia. La señal de electrocardiograma (ECG) es un método barato y no invasivo que contiene información importante acerca de la actividad eléctrica del corazón.El objetivo principal de esta tesis es desarrollar marcadores de riesgo derivados del ECG que caractericen la restitución de la repolarización ventricular para mejorar la predicción de SCD y PFD en pacientes con CHF. Para ello, se han utilizado, por un lado, índices basados en intervalos temporales, como los intervalos QT y Tpe, ya que las dinámicas de estos intervalos están asociadas con la restitución de la repolarización, y con su dispersión, respectivamente, y, por el otro lado, índices basados en la morfología de la onda T. Para utilizar la información de la morfología, se ha desarrollado una metodología innovadora que permite la comparación de dos formas diferentes, y la cuantificación de sus diferencias.En el capítulo 2 se desarrolló un algoritmo completamente automático para estimar la pendiente y la curvatura de las dinámicas de los intervalos QT y Tpe a partir de registros ECG Holter de 24 horas de 651 pacientes con CHF. A continuación, se estudió la modulación del patrón circadiano de las estimaciones propuestas, y se evaluó su valor predictivo de SCD y PFD. Finalmente, se estudió la capacidad de clasificación del marcador analizado con mayor valor predictivo, individualmente y en combinación con otros dos marcadores de riesgo de ECG previamente propuestos, que reflejan mecanismos electro-fisiológicos y autonómicos. Los resultados demostraron que la dispersión de la restitución de la repolarización, cuantificada a partir de la pendiente de la dinámica del intervalo Tpe, tiene valor predictivo de SCD y de PFD, con pendientes altas indicativas de sustrato arrímico predisponiendo a SCD y pendientes planas indicativas de fatiga mecánica del corazón predisponiendo a PFD. Sin embargo, la pendiente de la restitución de la repolarización, cuantificada como la pendiente de la relación QT/RR, así como los parámetros de curvatura de las dos relaciones, no mostraron asociación con ningún tipo de muerte cardiaca. El patrón circadiano moduló estos parámetros, con valores significativamente mayores durante el día que durante la noche. Finalmente, los resultados de clasificación probaron que la combinación de los marcadores de riesgo derivados del ECG que reflejan información complementaria mejora la discriminación entre SCD, PFD y otros pacientes. Nuestros resultados sugieren que la pendiente de la dinámica del intervalo Tpe podría incluirse en la práctica clínica como herramienta para estratificar pacientes de acuerdo a su riesgo de sufrir SCD o PFD y, por lo tanto, aumentar el beneficio del tratamiento con ICDs o CRT.Considerando estos resultados, postulamos a continuación que la morfología de la onda T contiene información adicional, no tenida en cuenta al usar únicamente índices basados en intervalos temporales. Por lo tanto, en el capítulo 3 desarrollamos una metodología para comparar la morfología de dos ondas T, y propusimos y evaluamos la capacidad de nuevos marcadores derivados del ECG para cuantificar variaciones en la morfología de la onda T. Primero, comparamos la capacidad de eliminar la variabilidad en el dominio temporal de dos algoritmos, "Dynamic Time Warping" (DTW) y "Square-root Slope Function" (SRSF). Luego, se propusieron índices morfológicos y se evaluó su robustez ante la presencia de ruido aditivo con señales generadas sintéticamente. A continuación, se utilizó un modelo electrofisiológico cardiaco para investigarla relación entre los índices de variabilidad morfológica de onda T y los cambios morfológicos a nivel celular. Finalmente, se cuantificaron las variaciones en la morfología de la onda T producidas por una prueba de tabla basculante en registros de ECG con los marcadores propuestos y se estudió su correlación con el ritmo cardiaco y otros marcadores tradicionales. Nuestros resultados mostraron que SRSF fue capaz de separarlas variaciones en el tiempo y en la amplitud de la onda T. Además, los marcadores propuestos de variabilidad morfológica probaron ser robustos frente a ruido aditivo Laplaciano y demostraron reflejar variaciones en la dispersión de la repolarización a nivel celular en simulación y en registros de ECG reales. En conclusión, los índices propuestos que cuantifican variaciones morfológicas de la onda T han demostrado un gran potential para ser usados como predictores de riesgo arrítmico.En el capítulo 4, se exploró la restitución de la repolarización ventricular usando los índices de variabilidad morfológica presentados en el capítulo 3. Bajo la hipótesis de que la morfología de la onda T refleja la dispersión de la repolarización, hipotetizamos que la restitución de la morfología de la onda T reflejaría la dispersión de la restitución de la repolarización. Por lo tanto, calculamos la pendiente de la restituciónde la morfología de la onda T y evaluamos su valor predictivo de SCD y PFD. También estudiamos, como en el capítulo 2, la modulación del patrón circadiano y la capacidad de clasificación. Los resultados mostraron que la dispersión de la restitución de la repolarización cuantificada a través de la pendiente de la restitución de la morfología de la onda T, estaba asociada específicamente con SCD, sin ninguna relación con PFD. El patrón circadiano también moduló la restitución de la morfología de la onda T, con valores significativamente mayores durante el día que durante la noche. Finalmente, los resultados de clasificación también mejoraron al utilizar una combinación de marcadores de riesgo derivados del ECG. En conclusión, la pendiente de la restitución de la morfología de la onda T podría usarse en la práctica clínica como herramienta para definir una población de alto riesgo de SCD que podría beneficiarse de implantación con ICDs.Finalmente, aunque lo deseable es encontrar un índice individual con alto valor predictivo, los eventos de SCD y PFD son el resultado de una múltiple cadena de mecanismos. Por lo tanto, la predicción podría mejorarse todavía más si se usara un marcador que integrara varios factores de riesgo. En el capítulo 5 se propusieron modelos clínicos, basados en el ECG y otros combinando ambos tipos de variables, para predecir específicamente riesgo de SCD y de PFD. Además, se comparó su valor predictivo. Los modelos clínicos, basados en ECG y combinado demostraron mejorar la predicción de SCD y de PFD, comparado con los marcadores individuales. Para SCD, la combinación de variables clínicas y derivadas del ECG mejoró sustancialmente la predicción de riesgo, comparado con el uso de uno de los dos tipos de variables. Sinembargo, la predicción de riesgo de PFD demostró ser óptima al utilizar el modelo derivado del ECG, ya que la combinación con variables clínicas no añadió ninguna información predictiva de PFD. Nuestros resultados confirman la necesidad de utilizar un índice multi-factorial, que incluya información de mecanismos complementarios, para optimizar la estratificación de riesgo de SCD y de PFD.En conclusión, en esta tesis se han propuesto dos índices derivados del ECG, que reflejan dispersión de la restitución de la repolarización, y se ha demostrado su valor predictivo de SCD y PFD. Cada índice explota información diferente de la onda T, uno utiliza el intervalo Tpe y el otro utiliza la morfología completa de la onda T. Para la cuantificación de las diferencias en la morfología de la onda T, se ha desarrollado una metodología robusta que se basa en la re-parametrización en el tiempo.<br /

Computational modeling of human atrial cardiomyocytes: integration of electro-mechanical & mechano-electric feedback pathways

The cardiomyocytes are very complex consisting of many interlinked non-linear regulatory mechanisms between electrical excitation and mechanical contraction. Thus given a integrated electromechanically coupled system it becomes hard to understand the individual contributor of cardiac electrics and mechanics under both physiological and pathological conditions. Hence, to identify the causal relationship or to predict the responses in a integrated system the use of computational modeling can be beneficial. Computational modeling is a powerful tool that provides complete control of parameters along with the visibility of all the individual components of the integrated system. The advancement of computational power has made it possible to simulate the models in a short timeframe, providing the possibility of increased predictive power of the integrated system. My doctoral thesis is focused on the development of electromechanically integrated human atrial cardiomyocyte model with proper consideration of feedforward and feedback pathways

Autonomisen hermoston toimintakokeiden vaikutukset sydämen repolarisaatioon

The autonomic nervous system is an important modulator of ventricular repolarization and arrhythmia vulnerability. This study explored the effects of cardiovascular autonomic function tests on repolarization and its heterogeneity, with a special reference to congenital arrhythmogenic disorders typically associated with stress-induced fatal ventricular arrhythmias. The first part explored the effects of standardized autonomic tests on QT intervals in a 12-lead electrocardiogram and in multichannel magnetocardiography in 10 healthy adults. The second part studied the effects of deep breathing, Valsalva manouvre, mental stress, sustained handgrip and mild exercise on QT intervals in asymptomatic patients with LQT1 subtype of the hereditary long QT syndrome (n=9) and in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia (ARVD, n=9). Even strong sympathetic activation had no effects on spatial QT interval dispersion in healthy subjects, but deep respiratory efforts and Valsalva influenced it in ways that were opposite in electrocardiographic and magnetocardiographic recordings. LQT1 patients showed blunted QT interval and sinus nodal responses to sympathetic challenge, as well as an exaggerated QT prolongation during the recovery phases. LQT1 patients showed a QT interval recovery overshoot in 2.4 ± 1.7 tests compared with 0.8 ± 0.7 in healthy controls (P = 0.02). Valsalva strain prolonged the T wave peak to T wave end interval only in the LQT1 patients, considered to reflect the arrhythmogenic substrate in this syndrome. ARVD patients showed signs of abnormal repolarization in the right ventricle, modulated by abrupt sympathetic activation. An electrocardiographic marker reflecting interventricular dispersion of repolarization was introduced. It showed that LQT1 patients exhibit a repolarization gradient from the left ventricle towards the right ventricle, significantly larger than in controls. In contrast, ARVD patients showed a repolarization gradient from the right ventricle towards the left. Valsalva strain amplified the repolarization gradient in LQT1 patients whereas it transiently reversed it in patients with ARVD. In conclusion, intrathoracic volume and pressure changes influence regional electrocardiographic and magnetocardiographic QT interval measurements differently. Especially recovery phases of standard cardiovascular autonomic functions tests and Valsalva manoeuvre reveal the abnormal repolarization in asymptomatic LQT1 patients. Both LQT1 and ARVD patients have abnormal interventricular repolarization gradients, modulated by abrupt sympathetic activation. Autonomic testing and in particular the Valsalva manoeuvre are potentially useful in unmasking abnormal repolarization in these syndromes.Autonominen, eli tahdosta riippumaton hermosto osallistuu moniin elimistön säätelytoimintoihin, vaikuttaen suoraan myös sydämeen. Autonominen hermosto jaetaan sympaattiseen hermostoon, joka aktivoituu äkillisissä elimistön kriisitilanteissa kuten vihastumisen, stressin ja rasituksen yhteydessä, sekä parasympaattiseen hermostoon, joka puolestaan toimii vilkkaammin elimistön lepotilassa. Äkillisesti lisääntynyt sympaattisen hermoston aktiivisuus lisää vakavien rytmihäiriöiden vaaraa mm. kasvattamalla ohimenevästi sydämen sähköiseen toipumisvaiheen (repolarisaatioon) keston alueellisia eroja. Tämän ilmiön merkitys korostuu tietyissä vakaville rytmihäiriöille altistavissa perinnöllisissä taudeissa, joissa repolarisaatio on valmiiksi poikkeava. Näille taudeille on tunnusomaista henkeä uhkaavan rytmihäiriön ilmaantumisen riski tilanteissa joissa autonomisen hermoston toiminta muuttuu äkillisesti. Väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin vakioitujen autonomisen hermoston toimintakokeiden vaikutuksia sydämen repolarisaatioon, mittaamalla monikanavaisesta sydänsähkökäyrästä (EKG) repolarisaatiota kuvaavaa QT-aikaa lyönti lyönniltä. Erityisesti tutkittiin testisarjan (syväänhengityskoe, Valsalvan koe, henkinen stressitesti, isometrinen puristuskoe, kevyt rasitus) vaikutuksia QT-aikaan kahdessa perinnöllisessä rytmihäiriösairaudessa; 1-tyypin pitkä-QT oireyhtymässä (LQT1) ja oikean kammion arytmogeenisessä dysplasiassa (ARVD). LQT1-potilailla syketaajuuden nousu ja QT-ajan lyheneminen olivat normaalia vaimeampia sympaattiseen aktivaation aikana, ja tunnusomaista oli QT-ajan poikkeava piteneminen testien palautumisvaiheissa. Lisäksi Valsalvan kokeen ponnistusvaihe pidensi ohimenevästi T-aallon huipusta T-aallon loppuun mitattua aikaintervallia, mikä katsotaan olevan rytmihäiriöriskiä parhaiten kuvaava EKG-ilmiö tässä oireyhtymässä. ARVD-potilailla havaittiin merkkejä poikkeavasta oikean kammion repolarisaatiosta, ja sen muuttumisesta sympaattisen aktivaation vaikutuksesta. Tutkimuksessa esitettiin lisäksi uusi tapa kuvata repolarisaation epäyhtenäisyyttä, arvioimalla EKG:n avulla sydämen oikean ja vasemman kammion välistä repolarisaatiogradienttia. Gradientti oli normaalia suurempi ja suunnaltaan vasemmalta oikealle LQT1-potilailla, mutta päinvastainen eli oikealta vasemmalle ARVD-potilailla. Valsalvan kokeen ponnistusvaihe korosti entisestään gradienttia LQT1-potilailla ja käänsi ohimenevästi sen suuntaa ARVD-potilailla. Autonomisen hermoston testit ja niistä erityisesti Valsalvan koe osoittautuivat käyttökelpoiseksi poikkeavan repolarisaation paljastamisessa LQT1- ja ARVD-potilailla. Kuvatuista menetelmistä saattaa jatkossa olla apua näiden sairauksien hoitolinjauksissa ja rytmihäiriöriskin arvioimisessa

Microvolt T-wave alternans in chronic heart failure: a study of prevalence and incremental prognostic value

Patients with heart failure (HF) are at risk of sudden cardiac death (SCD). Most SCD is caused by ventricular tachyarrhythmias events (VTE) that can be treated with an implantable cardioverter-defibrillator (ICD). Identifying patients at risk of VTE remains a clinical challenge. The microvolt T-wave alternans (MTWA) test examines beat-to-beat fluctuations in the morphology of the electrocardiographic T-wave. The presence of significant alternans is thought to reflect dynamic instability of repolarisation and be mechanistically linked to VTE. Observational studies in highly selected populations have suggested that MTWA testing may be used as a non-invasive tool for identifying patients at risk of VTE who, by implication, may benefit from primary prevention ICD therapy. However, to date, no study has investigated the use of MTWA testing in a real-life population of patients with HF. The main aims of this study were to evaluate the applicability of MTWA testing in an unselected cohort of patients with HF receiving contemporary pharmacological therapy and determine the prevalence and incremental prognostic value of this test. Between 1st December 2006 and 12th January 2009, 1003 patients hospitalised with decompensated HF were recruited. 648 patients returned for MTWA testing one month following hospital discharge. The mean age of those returning for MTWA testing was 70.8 years (SD 10.6) and 58% were male. 318 patients (49%) were ineligible for MTWA testing due to atrial fibrillation (AF), pacemaker-dependency or physical inability to undertake the treadmill test. Of 330 patients who underwent MTWA treadmill testing, 100 (30%) were positive, 78 (24%) were negative and 152 (46%) were indeterminate. The majority of indeterminate tests (75%) occurred because of failure to achieve the target heart rate due to chronotropic incompetence, secondary to beta-blocker therapy or physical limitations. There were more abnormal clinical characteristics associated with an indeterminate result, than a positive or negative result. There was no significant difference in crude all-cause mortality rates between the three MTWA groups. MTWA was analysed in the accepted way of non-negative (positive and indeterminate) and negative, but this did not alter the results. MTWA had no incremental prognostic value when added to a multivariable model containing the strongest predictors of mortality in this study. The independent predictors of all-cause mortality following stepwise multivariable modelling were; lower body mass index, New York Heart Association class III-IV, previous myocardial infarction, elevated B-type natriuretic peptide concentration and elevated troponin levels. In summary, MTWA treadmill-testing was not widely applicable in typical patients with HF and failed to predict mortality risk. At present MTWA cannot be endorsed as a tool for improving risk stratification in HF