Increasing the Analytical Accessibility of Multishell and Diffusion Spectrum Imaging Data Using Generalized Q-Sampling Conversion

Many diffusion MRI researchers, including the Human Connectome Project (HCP), acquire data using multishell (e.g., WU-Minn consortium) and diffusion spectrum imaging (DSI) schemes (e.g., USC-Harvard consortium). However, these data sets are not readily accessible to high angular resolution diffusion imaging (HARDI) analysis methods that are popular in connectomics analysis. Here we introduce a scheme conversion approach that transforms multishell and DSI data into their corresponding HARDI representations, thereby empowering HARDI-based analytical methods to make use of data acquired using non-HARDI approaches. This method was evaluated on both phantom and in-vivo human data sets by acquiring multishell, DSI, and HARDI data simultaneously, and comparing the converted HARDI, from non-HARDI methods, with the original HARDI data. Analysis on the phantom shows that the converted HARDI from DSI and multishell data strongly predicts the original HARDI (correlation coefficient > 0.9). Our in-vivo study shows that the converted HARDI can be reconstructed by constrained spherical deconvolution, and the fiber orientation distributions are consistent with those from the original HARDI. We further illustrate that our scheme conversion method can be applied to HCP data, and the converted HARDI do not appear to sacrifice angular resolution. Thus this novel approach can benefit all HARDI-based analysis approaches, allowing greater analytical accessibility to non-HARDI data, including data from the HCP

NODDI-SH: a computational efficient NODDI extension for fODF estimation in diffusion MRI

Diffusion Magnetic Resonance Imaging (DMRI) is the only non-invasive imaging technique which is able to detect the principal directions of water diffusion as well as neurites density in the human brain. Exploiting the ability of Spherical Harmonics (SH) to model spherical functions, we propose a new reconstruction model for DMRI data which is able to estimate both the fiber Orientation Distribution Function (fODF) and the relative volume fractions of the neurites in each voxel, which is robust to multiple fiber crossings. We consider a Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI) inspired single fiber diffusion signal to be derived from three compartments: intracellular, extracellular, and cerebrospinal fluid. The model, called NODDI-SH, is derived by convolving the single fiber response with the fODF in each voxel. NODDI-SH embeds the calculation of the fODF and the neurite density in a unified mathematical model providing efficient, robust and accurate results. Results were validated on simulated data and tested on \textit{in-vivo} data of human brain, and compared to and Constrained Spherical Deconvolution (CSD) for benchmarking. Results revealed competitive performance in all respects and inherent adaptivity to local microstructure, while sensibly reducing the computational cost. We also investigated NODDI-SH performance when only a limited number of samples are available for the fitting, demonstrating that 60 samples are enough to obtain reliable results. The fast computational time and the low number of signal samples required, make NODDI-SH feasible for clinical application

Multimodal brain imaging reveals structural differences in Alzheimer's disease polygenic risk carriers: A study in healthy young adults

Background Recent genome-wide association studies have identified genetic loci that jointly make a considerable contribution to risk of developing Alzheimer’s disease (AD). Because neuropathological features of AD can be present several decades before disease onset, we investigated whether effects of polygenic risk are detectable by neuroimaging in young adults. We hypothesized that higher polygenic risk scores (PRSs) for AD would be associated with reduced volume of the hippocampus and other limbic and paralimbic areas. We further hypothesized that AD PRSs would affect the microstructure of fiber tracts connecting the hippocampus with other brain areas. Methods We analyzed the association between AD PRSs and brain imaging parameters using T1-weighted structural (n = 272) and diffusion-weighted scans (n = 197). Results We found a significant association between AD PRSs and left hippocampal volume, with higher risk associated with lower left hippocampal volume (p = .001). This effect remained when the APOE gene was excluded (p = .031), suggesting that the relationship between hippocampal volume and AD is the result of multiple genetic factors and not exclusively variability in the APOE gene. The diffusion tensor imaging analysis revealed that fractional anisotropy of the right cingulum was inversely correlated with AD PRSs (p = .009). We thus show that polygenic effects of AD risk variants on brain structure can already be detected in young adults. Conclusions This finding paves the way for further investigation of the effects of AD risk variants and may become useful for efforts to combine genotypic and phenotypic data for risk prediction and to enrich future prevention trials of AD

HARDI Methods: tractography reconstructions and automatic parcellation of brain connectivity

Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica (Radiações em Diagnóstico e Terapia), apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2012A neuroanatomia humana tem sido objecto de estudo científico desde que surgiu o interesse na organização do corpo humano e nas suas funções, quer como um todo quer através das partes que o constituem. Para atingir este fim, as autópsias foram a primeira forma de revelar algum conhecimento, o qual tem vindo a ser catalogado e sistematizado à medida que a medicina evolui. Passando por novas técnicas de conservação e tratamento de tecido humano, de que são exemplo as dissecções de Klinger, nas quais se fazem secções de material conservado criogenicamente, bem como por estudos histológicos através da utilização de corantes, conseguiu-se uma forma complementar de realizar estes estudos. Permanecia, no entanto, a impossibilidade de analisar in vivo a estrutura e função dos diferentes sistemas que constitutem o Homem. Com o surgimento das técnicas imagiológicas o diagnóstico e monitorização do corpo humano, bem como das patologias a ele associadas, melhoraram consideravelmente. Mais recentemente, com o aparecimento da ressonância magnética (MRI: do Inglês "Magnetic Resonance Imaging"), tornou-se possível estudar as propriedades magnéticas do tecido, reflectindo as suas características intrínsecas com base na aplicação de impulsos de radiofrequência. Através de ressonância magnética é possível estudar essas propriedades em vários núcleos atómicos, sendo mais comum o estudo do hidrogénio, pois somos maioritariamente consistituídos por água e gordura. Uma vez que só é possível medir variações do campo magnético, aplicam-se impulsos de radiofrequência para perturbar o equilíbrio dos spins e medir os seus mecanismos de relaxação, os quais, indirectamente, reflectem a estrutura do tecido. Contudo, o sinal medido é desprovido de qualquer informação espacial. De facto, para podermos proceder a essa quantificação, é necessária a utilização de gradientes de campo magnético, que permitem modificar localmente a frequência de precessão dos protões, através da alteração local do campo magnético, permitindo assim, adquirir o sinal de forma sequencial. A informação obtida constitui uma função variável no espaço e através da transformação de Fourier pode ser quantificada em frequências espaciais, sendo estes dados armazenados no espaço k. O preencimento deste espaço, caracterizado por frequências espaciais, bem como os gradientes de campo magnético que são aplicados, permitem determinar a resolução da imagem que podemos obter, aplicando uma transformação de Fourier inversa. O estudo da ressonância magnética não se restringe à análise da estrutura mas também ao estudo da função e difusão das moléculas de água. A difusão é um processo aleatório, que se traduz pelo movimento térmico das moléculas de água, e o seu estudo permite inferir sobre o estado do tecido e microestrutura associada, de uma forma não invasiva e in vivo. A técnica de imagiologia de ressonância magnética ponderada por difusão (DWI: do Inglês "Diffusion Weighted Imaging") permite o estudo da direccionalidade das moléculas de água e extracção de índices que reflectem directamente a integridade dos tecidos biológicos. De modo a sensibilizar as moléculas de água à difusão, é necessário aplicar sequências de ressonância magnética modificadas, nas quais se aplicam gradientes de campo magnético de difusão para quantificar o deslocamento das moléculas e a sua relação com o coeficiente de difusão das mesmas. Num ambiente livre e sem barreiras a difusão das moléculas de água é isotrópica, uma vez que se apresenta igual em todas as direcções. Todavia, tal não se verifica no corpo humano. A presença destas barreiras leva a que, na verdade, apenas possa ser medido um coeficiente de difusão aparente. Este, por sua vez, traduz a interacção entre as moléculas de água com a microestrutura e, como tal, uma anisotropia na sua difusão. Como caso particular de difusão anisotrópica a nível cerebral, tem-se a difusão das moléculas de água na matéria branca, uma vez que esta apresenta uma direccionalidade preferencial de acordo com a orientação dos axónios, visto estarem presentes menos restrições à sua propagação, ao contrário do que acontece com a direcção perpendicular (devido à membrana celular e às bainhas de mielina). Por oposição, a matéria cinzenta, constituída pelo aglomerado dos corpos celulares dos neurónios, e o líquido cefalorraquidiano apresentam uma difusão sem direcção preferencial (i.e. aproximadamente isotrópica). A informação obtida através da difusão das moléculas de água encontra-se limitada pelo número de direcções segundo o qual aplicamos os gradientes de difusão. Deste modo, surgiu a imagiologia por tensor de difusão (DTI: do Inglês "Diffusion Tensor Imaging"). Esta técnica permite extrair informação acerca da tridimensionalidade da distribuição da difusão de moléculas de água através da aplicação de seis gradientes de difusão não colineares entre si. A distribuição destas moléculas pode, então, ser vista como um elipsóide, no qual o principal vector próprio do tensor representa a contribuição da difusão das moléculas segundo a direcção do axónio (ou paralela), sendo os dois restantes componentes responsáveis pela contribuição transversal. Além da difusividade média (MD: do Inglês "Mean Diffusivity") e das contribuições da difusão paralela (MD//) e perpendicular (MD ) às fibras, é também possível extrair outros índices, como a anisotropia fraccional (FA: do Inglês "Fractional Anisotropy"), que fornece informação acerca da percentagem de difusão anisotrópica num determinado voxel. Para a matéria branca, tal como já foi referido, existe difusão preferencial e, portanto, a anisotropia fraccional será elevada. Por outro lado, para a matéria cinzenta e para o líquido cefalorraquidiano, verificar-se-á uma FA reduzida, devido à ausência de anisotropia. Todavia, regiões com reduzida anisotropia fraccional podem camuflar regiões de conformação de cruzamento de fibras, ou fibras muito anguladas, que a imagiologia por tensor de difusão não consegue resolver. A razão para esta limitação reside no número reduzido de diferentes direcções de difusão que são exploradas, assim como o pressuposto de que a distribuição das moléculas de água é Gaussiana em todo o cérebro, o que não é necessariamente verdade. A fim de se ultrapassar estas limitações, novas técnicas surgiram, nomeadamente as de elevada resolução angular (HARDI: do Inglês "High Angular Resolution Diffusion Imaging"). Estas fazem uso de uma aquisição em função de múltiplas direcções de gradiente e de uma diferente modelação dos dados obtidos, dividindo-se em dois tipos. As técnicas livres de modelos permitem extrair uma função de distribuição da orientação das fibras num determinado voxel directamente do sinal e/ou transformações da função densidade de probabilidade do deslocamento das moléculas de água. Contrariamente, as técnicas baseadas em modelos admitem existir determinados constrangimentos anatómicos e que o sinal proveniente de um determinado voxel é originado por um conjunto de sinais individuais de fibras, caracterizados por uma distribuição preferencial das direcções das fibras. Todos estes métodos têm como objectivo principal recuperar a direcção preferencial da difusão das moléculas de água e reconstruir um trajecto tridimensional que represente a organização das fibras neuronais, pelo que se designam métodos de tractografia. Esta representa a única ferramenta não invasiva de visualização in vivo da matéria branca cerebral e o seu estudo tem revelado uma grande expansão associada ao estabelecimento de marcador biológico para diversas patologias. Adicionalmente, esta técnica tem vindo a tornar-se uma modalidade clínica de rotina e de diversos protocolos de investigação, sendo inclusivamente utilizada para complementar o planeamento em cirurgia, devido à natureza dos dados que gera. Particularmente no caso de dissecções manuais, nas quais os dados de tractografia são manuseados por pessoal especializado, com vista a realizar a parcelização de diferentes tractos de interesse, o processo é moroso e dependente do utilizador, revelando-se necessária a automatização do mesmo. Na realidade, já existem técnicas automáticas que fazem uso de algoritmos de agregação1, nos quais fibras são analisadas e agrupadas segundo características semelhantes, assim como técnicas baseadas em regiões de interesse, em que se extraem apenas os tractos seleccionados entre as regiões escolhidas. O objectivo principal desta dissertação prende-se com a análise automática de dados de tractografia, bem como a parcelização personalizada de tractos de interesse, também esta automática. Em primeiro lugar, foi desenvolvido um algoritmo capaz de lidar automaticamente com funções básicas de carregamento dos ficheiros de tractografia, o seu armazenamento em variáveis fáceis de manusear e a sua filtragem básica de acordo com regiões de interesse de teste. Neste processo de filtragem é feita a avaliação das fibras que atravessam a região de interesse considerada. Assim, após a localização das fibras entre as regiões de interesse os tractos resultantes podem ser guardados de duas formas, as quais têm, necessariamente, que ser especificadas antes de utilizar o software: um ficheiro que contém todas as fibras resultantes da parcelização e outro que contém o mapa de densidade associado, isto é, o número de fibras que se encontra em cada voxel. Após esta fase inicial, a flexibilidade e complexidade do software foi aumentando, uma vez que foram implementados novos filtros e a possibilidade de utilizar regiões de interesse de diferentes espaços anatómicos padrão. Fazendo uma análise a esta última melhoria, pode referir-se que, através de um procedimento de registo não linear da imagem anatómica do espaço padrão ao espaço individual de cada sujeito, foi possível, de forma automática, guardar o campo de deformações que caracteriza a transformação e, assim, gerar regiões de interesse personalizadas ao espaço do sujeito. Estas regiões de interesse serviram depois para a parcelização básica e para seleccionar tractos, mas também para filtragens adicionais, como a exclusão de fibras artefactuosas2 e um filtro especial, no qual apenas os pontos que ligam directamente as diferentes regiões são mantidos. Além do que já foi referido, recorreu-se também à aplicação de planos de interesse que actuam como constrangimentos neuroanatómicos, o que não permite, por exemplo, no caso da radiação óptica, que as fibras se propaguem para o lobo frontal. Esta ferramenta foi utilizada com sucesso para a parcelização automática do Fascículo Arcuado, Corpo Caloso e Radiação Óptica, tendo sido feita a comparação com a dissecção manual, em todos os casos. O estudo do Fasciculo Arcuado demonstrou ser o teste ideal para a ferramenta desenvolvida na medida que permitiu identificar o segmento longo, assim como descrito na literatura. O método automático de duas regiões de interesse deu a origem aos mesmos resultados obtidos manualmente e permitiu confirmar a necessidade de estudos mais aprofundados. Aumentando a complexidade do estudo, realizou-se a parcelização do Corpo Caloso de acordo com conectividade estrutural, isto é, com diferentes regiões envolvidas em funções distintas. Procedeu-se deste modo, e não com base em informação acerca de divisões geométricas, uma vez que estas já demonstraram incongruências quando correlacionadas com subdivisões funcionais. O uso adicional de regiões de interesse para a exclusão de fibras demonstrou-se benéfico na obtenção dos mapas finais. Finalmente, incluiu-se a utilização de um novo filtro para realizar a parcelização da Radiação Óptica, comparando os resultados para DTI e SD(do Inglês "Spherical Deconvolution"). Foi possível determinar limitações na primeira técnica que foram, no entanto, ultrapassadas pela utilização de SD. O atlas final gerado apresenta-se como uma mais-valia para o planeamento cirúrgico num ambiente clínico. O desenvolvimento desta ferramenta resultou em duas apresentações orais em conferências internacionais e encontra-se, de momento, a ser melhorada, a fim de se submeter um artigo de investigação original. Embora se tenha chegado a um resultado final positivo, tendo em conta a meta previamente estabelecida, está aberto o caminho para o seu aperfeiçoamento. Como exemplo disso, poder-se-á recorrer ao uso combinado das duas abordagens de parcelização automática e à utilização de índices específicos dos tractos, o que poderá trazer uma nova força à delineação dos tractos de interesse. Adicionalmente, é também possível melhorar os algoritmos de registo de imagem, tendo em conta a elevada variabilidade anatómica que alguns sujeitos apresentam. Como nota final, gostaria apenas de salientar que a imagiologia por difusão e, em particular, a tractografia, têm ainda muito espaço para progredir. A veracidade desta afirmação traduz-se pela existência de uma grande variedade de modelos e algoritmos implementados, sem que, no entanto, exista consenso na comunidade científica acerca da melhor abordagem a seguir.Diffusion weighted imaging (DWI) has provided us a non-invasive technique to determine physiological information and infer about tissue microstructure. The human body is filled with barriers affecting the mobility of molecules and preventing it from being constant in different directions (anisotropic diffusion). In the brain, the sources for this anisotropy arise from dense packing axons and from the myelin sheath that surrounds them. Only with Diffusion Tensor Imaging (DTI) it was possible to fully characterize anisotropy by offering estimations for average diffusivities in each voxel. However, these methods were limited, not being able to reflect the index of anisotropic diffusion in regions with complex fibre conformations. It was possible to reduce those problems through the acquisition of many gradient directions with High Angular Resolution Diffusion Imaging (HARDI). There are model-free approaches such as Diffusion Spectrum Imaging (DSI) and Q-ball Imaging (QBI) which retrieve an orientation distribution function (ODF) directly from the water molecular displacement. Another method is Spherical Deconvolution, which is a model-based approach based on the computation of a fibre orientation distribution (FOD) from the deconvolution of the diffusion signal and a chosen fibre response function. Reconstructing the fibre orientations from the diffusion profile, generates a three-dimensional reconstruction of neuronal fibres (Tractography) whether in a deterministic, probabilistic or global way. Tractography has two main purposes: non-invasive and in vivo mapping of human white matter and neurosurgical planning. In order to achieve those purposes it is common to apply parcellation techniques which can be subdivided into ROI-based or Clustering base. The aim of this project is to develop an automated method of tract-based parcellation of different brain regions. This tool is essential to retrieve information about the architecture and connectivity of the brain, overcoming time consuming and expertise related issues derived from manual dissections. Firstly we investigated basic functions to handle diffusion and tractography data. In particular, we focused on how to load track files, filter them according to regions of interest and save the output in different formats. Results were always compared with manual dissection. The developed tool increased complexity by introduction a new filtering and the use of regions of interest from different standard spaces, created trough non-linear registrations. Three major tracts of interest were analysed: Arcuate Fasciculus, Corpus Callosum and Optic Radiation

Longitudinal in vivo MRI in a Huntington’s disease mouse model: global atrophy in the absence of white matter microstructural damage

Huntington’s disease (HD) is a genetically-determined neurodegenerative disease. Characterising neuropathology in mouse models of HD is commonly restricted to cross-sectional ex vivo analyses, beset by tissue fixation issues. In vivo longitudinal magnetic resonance imaging (MRI) allows for disease progression to be probed non-invasively. In the HdhQ150 mouse model of HD, in vivo MRI was employed at two time points, before and after the onset of motor signs, to assess brain macrostructure and white matter microstructure. Ex vivo MRI, immunohistochemistry, transmission electron microscopy and behavioural testing were also conducted. Global brain atrophy was found in HdhQ150 mice at both time points, with no neuropathological progression across time and an elective sparing of the cerebellum. In contrast, no white matter abnormalities were detected from the MRI images or electron microscopy images alike. The relationship between motor function and MR-based structural measurements was different for the HdhQ150 and wild-type mice, although there was no relationship between motor deficits and histopathology. Widespread neuropathology prior to symptom onset is consistent with patient studies, whereas the absence of white matter abnormalities conflicts with patient data. The myriad reasons for this inconsistency require further attention to improve the translatability from mouse models of disease

Neural patterns of conscious visual awareness in the Riddoch syndrome

The Riddoch syndrome is one in which patients blinded by lesions to their primary visual cortex can consciously perceive visual motion in their blind field, an ability that correlates with activity in motion area V5. Our assessment of the characteristics of this syndrome in patient ST, using multimodal MRI, showed that: 1. ST's V5 is intact, receives direct subcortical input, and decodable neural patterns emerge in it only during the conscious perception of visual motion; 2. moving stimuli activate medial visual areas but, unless associated with decodable V5 activity, they remain unperceived; 3. ST's high confidence ratings when discriminating motion at chance levels, is associated with inferior frontal gyrus activity. Finally, we report that ST's Riddoch Syndrome results in hallucinatory motion with hippocampal activity as a correlate. Our results shed new light on perceptual experiences associated with this syndrome and on the neural determinants of conscious visual experience

"MASSIVE" Brain Dataset: Multiple Acquisitions for Standardization of Structural Imaging Validation and Evaluation

PURPOSE: In this work, we present the MASSIVE (Multiple Acquisitions for Standardization of Structural Imaging Validation and Evaluation) brain dataset of a single healthy subject, which is intended to facilitate diffusion MRI (dMRI) modeling and methodology development. METHODS: MRI data of one healthy subject (female, 25 years) were acquired on a clinical 3 Tesla system (Philips Achieva) with an eight-channel head coil. In total, the subject was scanned on 18 different occasions with a total acquisition time of 22.5 h. The dMRI data were acquired with an isotropic resolution of 2.5 mm(3) and distributed over five shells with b-values up to 4000 s/mm(2) and two Cartesian grids with b-values up to 9000 s/mm(2) . RESULTS: The final dataset consists of 8000 dMRI volumes, corresponding B0 field maps and noise maps for subsets of the dMRI scans, and ten three-dimensional FLAIR, T1 -, and T2 -weighted scans. The average signal-to-noise-ratio of the non-diffusion-weighted images was roughly 35. CONCLUSION: This unique set of in vivo MRI data will provide a robust framework to evaluate novel diffusion processing techniques and to reliably compare different approaches for diffusion modeling. The MASSIVE dataset is made publically available (both unprocessed and processed) on www.massive-data.org. Magn Reson Med, 2016

The functional anatomy of white matter pathways for visual configuration learning

The role of the medial temporal lobes (MTL) in visuo-spatial learning has been extensively studied and documented in the neuroscientific literature. Numerous animal and human studies have demonstrated that the parahippocampal place area (PPA), which sits at the confluence of the parahippocampal and lingual gyri, is particularly important for learning the spatial configuration of objects in visually presented scenes. In current visuo-spatial processing models, the PPA sits downstream from the parietal lobes which are involved in multiple facets of spatial processing. Yet, direct input to the PPA from early visual cortex (EVC) is rarely discussed and poorly understood. This thesis adopted a multimodal neuroimaging analysis approach to study the functional anatomy of these connections. First, the pattern of structural connectivity between EVC and the MTL was explored by means of surface-based ‘connectomes’ constructed from diffusion MRI tractography in a cohort of 200 healthy young adults from the Human Connectome Project. Through this analysis, the PPA emerged as a primary recipient of EVC connections within the MTL. Second, a data-driven clustering analysis of the PPA’s connectivity to an extended cortical region (including EVC, retrosplenial cortex, and other areas) revealed multiple clusters with different connectivity profiles within the PPA. The two main clusters were located in the posterior and anterior portions of the PPA, with the posterior cluster preferentially connected to EVC. Motivated by this result, virtual tractography dissections were used to delineate the medial occipital longitudinal tract (MOLT), the white matter bundle connecting the PPA with EVC. The properties of this bundle and its relation to visual configuration learning were verified in a different, cross-sectional adult cohort of 90 subjects. Finally, the role of the MOLT in the visuo-spatial learning domain was further confirmed in the case of a stroke patient who, after bilateral occipital injury, exhibited deficits confined to this domain. The results presented in this work suggest that the MOLT should be included in current visuo-spatial processing models as it offers additional insight into how the MTL acquires and processes information for spatial learning