Antagonistas no esteroideos del Receptor Mineralocorticoide. Diseño y Optimización basados en Modelado Molecular

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Orgánica. Fecha de Lectura: 08-09-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 08-09-2026Esta tesis se ha realizado en el Instituto de Química Médica perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas bajo la dirección de la Dra. Mercedes Martín Martínez y dentro del marco de los proyectos BFU2012-39092-C02-02, SAF2015-66275-C2-2-R, RTI2018-097189-B-C22, PID2021-126423OB-C2

Arte contemporáneo y cultura visual en Andalucía (1970-1992): genealogías artísticas, agencias políticas y construcciones identitarias

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Historia y Teoría del Arte. Fecha de Lectura: 20-12-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 20-06-2025Esta tesis tiene concedido un nuevo periodo de embargo hasta el 30-06-202

Los procedimientos administrativos de impugnación tributaria en la legislación española y boliviana

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Derecho, Departamento de Derecho Público y Filosofía Jurídica. Fecha de Lectura: 02-07-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 02-01-2026La legislación tributaria boliviana establece dos vías independientes para que los contribuyentes puedan impugnar los actos administrativos emitidos por la Administración tributaria, cuando consideran que las deudas o sanciones establecidas en su contra no corresponden. Por una lado se encuentra la denominada vía judicial, que se tramita en todas sus instancias ante autoridades del órgano judicial, y por el otro la vía administrativa que en sus dos primeras instancias se tramita ante la Autoridad de Impugnación Tributaria (AIT), entidad que forma parte de la estructura del órgano ejecutivo. La vía administrativa de impugnación tributaria boliviana presenta una estructura y un procedimiento bastante similar a la que se establece en España para las reclamaciones económico–administrativas, que se tramitan ante los Tribunales Económico Administrativos (TEA). En virtud a ello es que en el presente trabajo de investigación se efectúa un análisis detallado de ambos procedimientos de revisión e impugnación tributaria, señalando sus principales similitudes y diferencias, para luego, en base a este estudio comparados, plantear algunas recomendaciones que permitan mejorar el funcionamiento de los tribunales encargados de administrar justicia tributaria. Así, en el trabajo se abordan aspectos que son esenciales en el ámbito del derecho procesal tributario, referidos entre otras cuestiones a la independencia de los tribunales, la capacidad técnica de su personal, la duración de los procesos y la posibilidad de presentar pruebas en instancia de impugnaciónBolivian tax legislation establishes two independent ways for taxpayers to challenge administrative acts issued by the Tax Administration, when they consider that the debts or sanctions established against them do not correspond. On the one hand there is the so-called judicial route, which is processed in all its instances before authorities of the judicial body, and on the other the administrative route that in its first two instances is processed before the Tax Challenge Authority (AIT), an entity that It is part of the structure of the executive body. The Bolivian administrative tax challenge route has a structure and procedure quite similar to that established in Spain for economic-administrative claims, which are processed before the Economic-Administrative Courts (TEA). By virtue of this, in this research work a detailed analysis of both tax review and challenge procedures is carried out, pointing out their main similarities and differences, and then, based on this compared study, putting forward some recommendations that allow improving the operation of the courts in charge of administering tax justice. Thus, the work addresses aspects that are essential in the field of tax procedural law, referring, among other issues, to the independence of the courts, the technical capacity of their staff, the duration of the processes and the possibility of presenting evidence in court. of challeng

Nanomateriales magnéticos para biomedicina

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Física de la Materia Condensada. Fecha de Lectura: 09-09-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 09-03-202

Preventing depopulation by improving technological endowment: A methodology for identifying priority municipalities

During the 20th century, European cities experimented with industrialization processes and the mechanization of agriculture that triggered the rural-urban exodus. A primarily young population left their rural territories of origin to work in cities in the industrial and service sectors. These massive migratory movements catalyzed the depopulation and aging in many rural regions of Europe. Spain, where the great exodus occurred in the 1960s and 1970s, is one of the European countries most affected by depopulation. Significantly, the region of Castilla y León, in the northwest of the country, due to its orographic characteristics and the dispersion of its population in many small municipalities, has been and still is especially vulnerable to the loss of inhabitants in favor of large cities, converting a large part of its territory in an excellent example of demographic desert. The article's objective is twofold: First, to provide a methodology to identify municipalities or geographic areas at risk of digital exclusion and subject to substantial demographic imbalances. Consequently, based on the proposed methodology, to prioritize the areas of Castilla y León where to act to try to reverse the situation. Thus, this study goes beyond previous research. It provides a comprehensive view that integrates demographic and technological aspects. As a result, a specific methodology is proposed, which also connects the above with the European context and policies. Identifying and prioritizing areas for technological improvement in Castilla y León represent a valuable contribution to addressing the challenge of rural depopulatio

Interacciones y superconductividad en sistemas de grafeno rotado y sin rotar

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Física de la Materia Condensada. Fecha de Lectura: 29-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 29-05-202

Caracterización preclínica y estudio del mecanismo de acción de ISQ201 como neuroprotector para el tratamiento de la isquemia cerebral

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología. Fecha de Lectura: 12-03-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 12-09-2026El ictus isquémico, o isquemia cerebral, no posee a día de hoy una terapia neuroprotectora post-isquémica. Las estrategias de reperfusión por trombectomía mecánica o trombólisis, aunque evitan la progresión del daño isquémico agudo recuperando los niveles de flujo sanguíneo normales, no evitan el daño posterior producido con la recuperación de dicho flujo sobre el tejido dañado, conocido como daño por reperfusión post-isquémica. En nuestro grupo de investigación se ha llevado a cabo un desarrollo farmacológico del candidato ISQ201, como agente antioxidante con capacidad de atrapamiento de especies reactivas de oxígeno in vitro y como compuesto neuroprotector en modelos celulares y animales de isquemia cerebral. En esta tesis doctoral se describe la caracterización preclínica del compuesto ISQ201 para comprobar su eficacia en modelos experimentales de la enfermedad, incluyendo parámetros farmacocinéticos, de seguridad, metabolismo y distribución cerebral, así como el estudio de su mecanismo de acción antioxidante, de modulación de las vías de señalización o como antinflamatorio. También, se ha realizado una identificación de las dianas moleculares de ISQ201 mediante estudios de afinidad combinados con técnicas de química click, proteómicas y computacionales además de estudios de la interacción diana-ligando. Los resultados obtenidos han permitido confirmar la eficacia de ISQ201 en modelos animales de la patología isquémica, con esquemas de administración apropiados para la práctica clínica, efecto a largo plazo y características farmacocinéticas adecuadas como candidato neuroprotector. En cuanto al mecanismo de acción, se ha confirmado la capacidad antioxidante de ISQ201, una posible participación del sistema Keap1/Nrf2, así como un efecto antinflamatorio. Además, se ha demostrado el efecto de ISQ201 sobre la recuperación de la traducción de proteínas en regiones vulnerables a isquemia cerebral transitoria por medio de su unión al factor de traducción eIF4E, activando su función. Asimismo, se han identificado otras dianas moleculares, como las relacionadas con la respuesta celular de Heat Shock Proteins, entre otras. En conclusión, este trabajo de tesis doctoral confirma la eficacia de ISQ201 como candidato neuroprotector para el tratamiento de la isquemia cerebral y describe sus mecanismos de acción, demostrando tener capacidades pleiotrópicas que refuerzan el interés y la validez de este compuesto como posible agente terapéuticoEl presente trabajo ha sido posible gracias a la financiación del Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades) (IFI18/00011, PI18/00255, RD21/0006/0019 y PI22/01381) y de la Comunidad de Madrid (P2022/BMD-7236

El gobierno de una Monarquía Universal: el VIII duque de Medinaceli, primer ministro (1680-1685)

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Historia Moderna. Fecha de Lectura: 08-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 08-05-2026Juan Francisco Tomás de la Cerda, VIII duque de Medinaceli fue uno de los personajes más relevantes en la monarquía de España durante la segunda mitad de la década de 1670 y el primer lustro de la de 1680. A lo largo del presente trabajo se analiza la faceta cortesana y política que desplegó el duque para sobrevivir y medrar en la corte de Carlos II hasta su ascenso al primer ministerio. Una vez situado en esta preeminente posición se ha pretendido desentrañar su práctica de gobierno y ponerla relación con los principales desafíos que tuvo que afrontar el conjunto de la monarquía durante este periodo. Finalmente se han repasado las causas que desgastaron el ministerio de Medinaceli y que, en último término, precipitaron su caídaJuan Francisco Tomás de la Cerda, VIII Duke of Medinaceli was one of the most important figures in the Spanish monarchy during the second half of the 1670s and the first half of the 1680s. This paper analyses the courtly and political facet that the duke deployed to survive and prosper at the court of Charles II until his ascension to the position of prime minister. Once in this principal position, the aim is to unravel his governmental practice and to relate it to the main challenges that the monarchy had to face during this period. Finally, we have reviewed the causes that wore down Medinaceli's ministry and ultimately precipitated his downfal

Estudios de radiobiología para protonterapia: verificación de dosis, eficacia biológica relativa y combinación con inmunoterapia

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 18-10-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 18-04-2026La protonterapia es una técnica de radioterapia que utiliza protones para el tratamiento del cáncer. Su deposición específica de energía en profundidad, conocida como pico de Bragg, permite alcanzar el tejido tumoral mientras que dispersa los tejidos sanos circundantes. El tratamiento se basa en el uso de la Eficacia Biológica Relativa (RBE), un factor que relaciona la dosis absorbida necesaria con una radiación estudiada (protones) para producir el mismo efecto biológico que una radiación de referencia (fotones). Actualmente, un valor fijo de RBE de 1.1 es usado clínicamente en protonterapia a pesar de que la RBE varía con propiedades cómo el tipo de tumor, el nivel de dosis y la transferencia lineal de energía (LET). La LET determina el tipo de trayectorias que depositan la energía de los protones y cambia a lo largo de la curva de Bragg, siendo mayor justo después del pico. Esto produce una RBE mayor en esta zona, eventualmente alcanzando tejidos sanos. Se están realizando investigaciones para mejorar la protonterapia en este sentido. Esta tesis aborda tres perspectivas diferentes: la verificación del rango de los protones, la dependencia del la RBE con la LET y el tratamiento combinado con inmunoterapia. En primer lugar, verificar el alcance de los protones en pacientes y superar las incertidumbres del pico de Bragg es esencial para garantizar la precisión de esta técnica. En esta parte, se desarrolló una nanopartícula de óxido de hierro dopada con zinc (IONP@Zn-cit). Se comprobó su citotoxicidad y el efecto sobre la muerte celular clonogénica tras irradiación con rayos X en células U251. Por último, la biodistribución de las nanopartículas marcadas con 67Ga (67Ga-IONP@Zn-cit) fue evaluada en un modelo de ratón U251 de glioblastoma. Los resultados sugieren la posibilidad de utilizar nanopartículas de Zn como agentes activables por protones para verificar el alcance mediante detección de prompt-gammas y afrontar los retos de esta detección en una situación biológica específica. En segundo lugar, se evaluó el uso de fotones de 250 kV y 6 MV como radiación de referencia en la RBE en cinco líneas celulares humanas y murinas (A549, U251, V79, 4T1.2 y Renca) mediante el ensayo clonogénico. Los resultados mostraron cómo las distintas variables (procedimientos, energías y tasas de dosis) afectaban de forma diferente a cada línea celular. Además, el efecto de diferentes LETs de protones fue probado en la línea celular radioresistente Renca, mostrando una alta dependencia de la supervivencia con la LET para estas celulas, alcanzando valores de RBE de 3 detrás del pico de Bragg. La tercera estrategia fue el uso de un anticuerpo con efectos inmunoestimulantes, anti-PD-L1, para combinarlo con radioterapia. Se estudió el impacto tanto sobre el crecimiento tumoral como sobre el sistema inmunitario en un modelo de ratón de adenocarcinoma renal (Renca) tras la irradiación con rayos X y protones. Los resultados obtenidos señalan la necesidad de realizar más investigaciones preclínicas para comprender mejor cómo afecta la terapia de protones al microentorno tumoral y cómo podrían aprovecharse estas técnicas, incluido el uso de un RBE variable y nanopartículas para verificar el rango, con el fin de lograr los mejores resultados para los paciente

Explorando los efectos sinérgicos del ciclo hipocalórico combinado con metformina sobre la longevidad y el cáncer colorrectal.

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología. Fecha de Lectura: 18-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 18-05-2026The rising global life expectancy necessitates a deeper understanding of the biological processes of aging and their implications for public health. Effective management of aging is essential not only for enhancing individual health but also for alleviating pressures on healthcare systems due to age-related diseases, such as colorectal cancer (CRC). Moreover, the increasing incidence of obesity adds complexity by intensifying metabolic and age-related chronic diseases. This study examines the effectiveness of nutritional interventions (cycles of very low-calorie intake - VLCI) together with pharmacological interventions (metformin) on aging and metabolic health both under standard and dietary-induced obesogenic conditions. Likewise, we examine the effectiveness of nutrient restriction, in combination with metformin in in vitro colorectal cancer cells and in vivo models of induced CRC-carcinogenesis. By utilizing middle-aged C57BL/6 mice, young BALB/c mice, and cellular assays, the research aims to elucidate the impact of these interventions on healthspan, lifespan and cancer across different biological settings. Our findings reveal that cycles of VLCI alone, in combination or not with metformin, leads to reductions in body weight and improvements of metabolic health markers such as glucose and insulin sensitivity, which were more evident under standard diet than under obesogenic conditions. Despite these benefits, any of our experimental intervention was able to enhance survival. In the context of cancer, the combination of nutrient restriction and metformin synergistically boosts anti-proliferative and pro-apoptotic responses in CRC cell models, with all the interventions tested slowing tumor progression and diminishing the number of myeloid-derived stem cells in preclinical BALB/c mice. In sum, addition of metformin to VLCI, neither in standard diet nor in obesogenic condition, does not exhibit a synergistic effect on healthy aging when compared to VLCI alone. In addition, although in vitro studies combining nutrient restriction with metformin showed notable anti-proliferative and pro-apoptotic, these outcomes were not replicated in an in vivo CRC modelEl aumento de la esperanza de vida mundial requiere una comprensión más profunda de los procesos biológicos del envejecimiento y sus implicaciones para la salud pública. La gestión eficaz del envejecimiento es esencial no solo para mejorar la salud individual, sino también para aliviar las presiones sobre los sistemas de salud debido a las enfermedades relacionadas con la edad, como el cáncer colorrectal (CRC). Además, la creciente incidencia de la obesidad añade complejidad al intensificar las enfermedades metabólicas y crónicas relacionadas con la edad. Este estudio examina la efectividad de las intervenciones nutricionales (ciclos de ingesta muy baja en calorías - VLCI) junto con las intervenciones farmacológicas (metformina) sobre el envejecimiento y la salud metabólica tanto en condiciones obesogénicas estándar como inducidas por la dieta. Asimismo, examinamos la efectividad de la restricción de nutrientes, en combinación con metformina en células de cáncer colorrectal in vitro y modelos in vivo de carcinogénesis inducida por CRC. Mediante la utilización de ratones C57BL/6 de mediana edad, ratones jóvenes BALB/c y ensayos celulares, la investigación tiene como objetivo dilucidar el impacto de estas intervenciones en la salud, la esperanza de vida y el cáncer en diferentes entornos biológicos. Nuestros hallazgos revelan que los ciclos de VLCI solos, en combinación o no con metformina, conducen a reducciones en el peso corporal y mejoras en los marcadores de salud metabólica como la sensibilidad a la glucosa y la insulina, que fueron más evidentes bajo la dieta estándar que bajo condiciones obesogénicas. A pesar de estos beneficios, cualquiera de nuestras intervenciones experimentales fue capaz de mejorar la supervivencia. En el contexto del cáncer, la combinación de restricción de nutrientes y metformina aumenta sinérgicamente las respuestas antiproliferativas y proapoptóticas en modelos de células de CRC, y todas las intervenciones probadas ralentizan la progresión tumoral y disminuyen el número de células madre derivadas de mieloides en ratones BALB/c preclínicos. En resumen, la adición de metformina a VLCI, ni en la dieta estándar ni en condiciones obesogénicas, no exhibe un efecto sinérgico sobre el envejecimiento saludable en comparación con VLCI solo. Además, aunque los estudios in vitro que combinaron la restricción de nutrientes con metformina mostraron notables propiedades antiproliferativas y proapoptóticas, estos resultados no se replicaron en un modelo de CCR in vivoThis work was supported by the following fellowships and grants: • PhD research contract by Fundación IMDEA Alimentación – PR2019/013_PEJD-2019-PRE/BMD-17041 obtained by Comunidad de Madrid (May 2020 – October 2022) • PhD fellowhip financed by Intramural Research Program by National Institute on Aging (August 2019- February 2020) • Research funded by Comunidad de Madrid-Talento Grant 2018-T1/BMD-11966 for Dr. Alberto Diaz-Rui