Caracterización preclínica y estudio del mecanismo de acción de ISQ201 como neuroprotector para el tratamiento de la isquemia cerebral

Abstract

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología. Fecha de Lectura: 12-03-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 12-09-2026El ictus isquémico, o isquemia cerebral, no posee a día de hoy una terapia neuroprotectora post-isquémica. Las estrategias de reperfusión por trombectomía mecánica o trombólisis, aunque evitan la progresión del daño isquémico agudo recuperando los niveles de flujo sanguíneo normales, no evitan el daño posterior producido con la recuperación de dicho flujo sobre el tejido dañado, conocido como daño por reperfusión post-isquémica. En nuestro grupo de investigación se ha llevado a cabo un desarrollo farmacológico del candidato ISQ201, como agente antioxidante con capacidad de atrapamiento de especies reactivas de oxígeno in vitro y como compuesto neuroprotector en modelos celulares y animales de isquemia cerebral. En esta tesis doctoral se describe la caracterización preclínica del compuesto ISQ201 para comprobar su eficacia en modelos experimentales de la enfermedad, incluyendo parámetros farmacocinéticos, de seguridad, metabolismo y distribución cerebral, así como el estudio de su mecanismo de acción antioxidante, de modulación de las vías de señalización o como antinflamatorio. También, se ha realizado una identificación de las dianas moleculares de ISQ201 mediante estudios de afinidad combinados con técnicas de química click, proteómicas y computacionales además de estudios de la interacción diana-ligando. Los resultados obtenidos han permitido confirmar la eficacia de ISQ201 en modelos animales de la patología isquémica, con esquemas de administración apropiados para la práctica clínica, efecto a largo plazo y características farmacocinéticas adecuadas como candidato neuroprotector. En cuanto al mecanismo de acción, se ha confirmado la capacidad antioxidante de ISQ201, una posible participación del sistema Keap1/Nrf2, así como un efecto antinflamatorio. Además, se ha demostrado el efecto de ISQ201 sobre la recuperación de la traducción de proteínas en regiones vulnerables a isquemia cerebral transitoria por medio de su unión al factor de traducción eIF4E, activando su función. Asimismo, se han identificado otras dianas moleculares, como las relacionadas con la respuesta celular de Heat Shock Proteins, entre otras. En conclusión, este trabajo de tesis doctoral confirma la eficacia de ISQ201 como candidato neuroprotector para el tratamiento de la isquemia cerebral y describe sus mecanismos de acción, demostrando tener capacidades pleiotrópicas que refuerzan el interés y la validez de este compuesto como posible agente terapéuticoEl presente trabajo ha sido posible gracias a la financiación del Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades) (IFI18/00011, PI18/00255, RD21/0006/0019 y PI22/01381) y de la Comunidad de Madrid (P2022/BMD-7236