Estudios de radiobiología para protonterapia: verificación de dosis, eficacia biológica relativa y combinación con inmunoterapia

Abstract

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 18-10-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 18-04-2026La protonterapia es una técnica de radioterapia que utiliza protones para el tratamiento del cáncer. Su deposición específica de energía en profundidad, conocida como pico de Bragg, permite alcanzar el tejido tumoral mientras que dispersa los tejidos sanos circundantes. El tratamiento se basa en el uso de la Eficacia Biológica Relativa (RBE), un factor que relaciona la dosis absorbida necesaria con una radiación estudiada (protones) para producir el mismo efecto biológico que una radiación de referencia (fotones). Actualmente, un valor fijo de RBE de 1.1 es usado clínicamente en protonterapia a pesar de que la RBE varía con propiedades cómo el tipo de tumor, el nivel de dosis y la transferencia lineal de energía (LET). La LET determina el tipo de trayectorias que depositan la energía de los protones y cambia a lo largo de la curva de Bragg, siendo mayor justo después del pico. Esto produce una RBE mayor en esta zona, eventualmente alcanzando tejidos sanos. Se están realizando investigaciones para mejorar la protonterapia en este sentido. Esta tesis aborda tres perspectivas diferentes: la verificación del rango de los protones, la dependencia del la RBE con la LET y el tratamiento combinado con inmunoterapia. En primer lugar, verificar el alcance de los protones en pacientes y superar las incertidumbres del pico de Bragg es esencial para garantizar la precisión de esta técnica. En esta parte, se desarrolló una nanopartícula de óxido de hierro dopada con zinc (IONP@Zn-cit). Se comprobó su citotoxicidad y el efecto sobre la muerte celular clonogénica tras irradiación con rayos X en células U251. Por último, la biodistribución de las nanopartículas marcadas con 67Ga (67Ga-IONP@Zn-cit) fue evaluada en un modelo de ratón U251 de glioblastoma. Los resultados sugieren la posibilidad de utilizar nanopartículas de Zn como agentes activables por protones para verificar el alcance mediante detección de prompt-gammas y afrontar los retos de esta detección en una situación biológica específica. En segundo lugar, se evaluó el uso de fotones de 250 kV y 6 MV como radiación de referencia en la RBE en cinco líneas celulares humanas y murinas (A549, U251, V79, 4T1.2 y Renca) mediante el ensayo clonogénico. Los resultados mostraron cómo las distintas variables (procedimientos, energías y tasas de dosis) afectaban de forma diferente a cada línea celular. Además, el efecto de diferentes LETs de protones fue probado en la línea celular radioresistente Renca, mostrando una alta dependencia de la supervivencia con la LET para estas celulas, alcanzando valores de RBE de 3 detrás del pico de Bragg. La tercera estrategia fue el uso de un anticuerpo con efectos inmunoestimulantes, anti-PD-L1, para combinarlo con radioterapia. Se estudió el impacto tanto sobre el crecimiento tumoral como sobre el sistema inmunitario en un modelo de ratón de adenocarcinoma renal (Renca) tras la irradiación con rayos X y protones. Los resultados obtenidos señalan la necesidad de realizar más investigaciones preclínicas para comprender mejor cómo afecta la terapia de protones al microentorno tumoral y cómo podrían aprovecharse estas técnicas, incluido el uso de un RBE variable y nanopartículas para verificar el rango, con el fin de lograr los mejores resultados para los paciente