Explorando los efectos sinérgicos del ciclo hipocalórico combinado con metformina sobre la longevidad y el cáncer colorrectal.

Abstract

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología. Fecha de Lectura: 18-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 18-05-2026The rising global life expectancy necessitates a deeper understanding of the biological processes of aging and their implications for public health. Effective management of aging is essential not only for enhancing individual health but also for alleviating pressures on healthcare systems due to age-related diseases, such as colorectal cancer (CRC). Moreover, the increasing incidence of obesity adds complexity by intensifying metabolic and age-related chronic diseases. This study examines the effectiveness of nutritional interventions (cycles of very low-calorie intake - VLCI) together with pharmacological interventions (metformin) on aging and metabolic health both under standard and dietary-induced obesogenic conditions. Likewise, we examine the effectiveness of nutrient restriction, in combination with metformin in in vitro colorectal cancer cells and in vivo models of induced CRC-carcinogenesis. By utilizing middle-aged C57BL/6 mice, young BALB/c mice, and cellular assays, the research aims to elucidate the impact of these interventions on healthspan, lifespan and cancer across different biological settings. Our findings reveal that cycles of VLCI alone, in combination or not with metformin, leads to reductions in body weight and improvements of metabolic health markers such as glucose and insulin sensitivity, which were more evident under standard diet than under obesogenic conditions. Despite these benefits, any of our experimental intervention was able to enhance survival. In the context of cancer, the combination of nutrient restriction and metformin synergistically boosts anti-proliferative and pro-apoptotic responses in CRC cell models, with all the interventions tested slowing tumor progression and diminishing the number of myeloid-derived stem cells in preclinical BALB/c mice. In sum, addition of metformin to VLCI, neither in standard diet nor in obesogenic condition, does not exhibit a synergistic effect on healthy aging when compared to VLCI alone. In addition, although in vitro studies combining nutrient restriction with metformin showed notable anti-proliferative and pro-apoptotic, these outcomes were not replicated in an in vivo CRC modelEl aumento de la esperanza de vida mundial requiere una comprensión más profunda de los procesos biológicos del envejecimiento y sus implicaciones para la salud pública. La gestión eficaz del envejecimiento es esencial no solo para mejorar la salud individual, sino también para aliviar las presiones sobre los sistemas de salud debido a las enfermedades relacionadas con la edad, como el cáncer colorrectal (CRC). Además, la creciente incidencia de la obesidad añade complejidad al intensificar las enfermedades metabólicas y crónicas relacionadas con la edad. Este estudio examina la efectividad de las intervenciones nutricionales (ciclos de ingesta muy baja en calorías - VLCI) junto con las intervenciones farmacológicas (metformina) sobre el envejecimiento y la salud metabólica tanto en condiciones obesogénicas estándar como inducidas por la dieta. Asimismo, examinamos la efectividad de la restricción de nutrientes, en combinación con metformina en células de cáncer colorrectal in vitro y modelos in vivo de carcinogénesis inducida por CRC. Mediante la utilización de ratones C57BL/6 de mediana edad, ratones jóvenes BALB/c y ensayos celulares, la investigación tiene como objetivo dilucidar el impacto de estas intervenciones en la salud, la esperanza de vida y el cáncer en diferentes entornos biológicos. Nuestros hallazgos revelan que los ciclos de VLCI solos, en combinación o no con metformina, conducen a reducciones en el peso corporal y mejoras en los marcadores de salud metabólica como la sensibilidad a la glucosa y la insulina, que fueron más evidentes bajo la dieta estándar que bajo condiciones obesogénicas. A pesar de estos beneficios, cualquiera de nuestras intervenciones experimentales fue capaz de mejorar la supervivencia. En el contexto del cáncer, la combinación de restricción de nutrientes y metformina aumenta sinérgicamente las respuestas antiproliferativas y proapoptóticas en modelos de células de CRC, y todas las intervenciones probadas ralentizan la progresión tumoral y disminuyen el número de células madre derivadas de mieloides en ratones BALB/c preclínicos. En resumen, la adición de metformina a VLCI, ni en la dieta estándar ni en condiciones obesogénicas, no exhibe un efecto sinérgico sobre el envejecimiento saludable en comparación con VLCI solo. Además, aunque los estudios in vitro que combinaron la restricción de nutrientes con metformina mostraron notables propiedades antiproliferativas y proapoptóticas, estos resultados no se replicaron en un modelo de CCR in vivoThis work was supported by the following fellowships and grants: • PhD research contract by Fundación IMDEA Alimentación – PR2019/013_PEJD-2019-PRE/BMD-17041 obtained by Comunidad de Madrid (May 2020 – October 2022) • PhD fellowhip financed by Intramural Research Program by National Institute on Aging (August 2019- February 2020) • Research funded by Comunidad de Madrid-Talento Grant 2018-T1/BMD-11966 for Dr. Alberto Diaz-Rui