De la dose à l'effet clinique (utilisation de la modélisation dans les différentes étapes du processus de prédiction du critère clinique)

Les données épidémiologiques montrent une association inverse entre les taux de HDL-cholestérol (HDL-C) et le risque d'évènements cardiovasculaires. Des traitements ayant montré une augmentation significative du HDL-C, comme les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol, devraient donc permettre de réduire le risque cardio-vasculaire. En utilisant différentes techniques de modélisation, nous avons tenté de quantifier l'efficacité attendue sur les événements cardiovasculaires de l'un d'entre eux, le dalcétrapib, ne disposant que de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Tout d abord, afin d'établir la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique entre les concentrations et la modification de HDL-C, nous avons analysé les données individuelles des patients dyslipidémiques par une approche de population. Une hausse moyenne de HDL-C de 26.4 % par rapport au placebo était alors anticipée. Nous avons ensuite tenté de corréler l'effet observé sur l'HDL-C et l'effet clinique à partir de données d'autres études par méta-régression des essais évaluant l'effet des principaux hypolipémiants en prévention secondaire. Cette modélisation n'a pas permis de montrer de corrélation entre le changement de l HDL-C (P5 P95 :-3.0 et 36 %) et la réduction du risque cardiovasculaire. Une analyse de sensibilité par type de traitement suggère qu'une même hausse de HDL-C entre deux classes thérapeutiques pourrait se traduire par un effet clinique dissemblable, indiquant que HDL-C ne peut pas être utilisé comme critère intermédiaire puisqu'il ne serait pas un prédicteur indépendant du risque cardiovasculaireEpidemiological data demonstrate an inverse correlation between HDL-cholesterol (HDL-C) levels and cardiovascular risk. Therefore, drugs as cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors that lead to a significant HDL-C increase are believed to reduce the occurrence of coronary events. We aimed to evaluate the clinical efficacy of one CETP inhibitor, dalcetrapib, by using various modeling techniques while only pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamlc (PD) data were available. First, we analyzed individual data from dyslipidemic patients using a population approach in order to establish the PK/PD relationship between dalcetrapib concentrations and HDL-C change. The results show that an average raise of 26.4 % is expected in comparison to placebo with the 5th (P5) and 95th (P95) percentile of the mean average at 20.7 % and 31.9 % respectively. The increase in HDL-C is explained by a delayed catabolism following the transfer inhibition of cholesterol ester from HDL to Apo-B rich lipoproteins. We endeavored then to correlate HDL-C increase to coronary events by using a meta-regression analysis on randomized trials that evaluated the clinical efficacy of main dyslipidemic drugs on coronary events in secondary prevention. The modeling did not show a statistical association between HDL-C change (P5-P95:-3.0 and 36 %) and coronary risk reduction. A sensitivity analysis by drug class suggests that the same HDL-C increase resulting from different mechanisms of action may not impact the cardiovascular risk in the same way. This would indicate that HDL-C could not be used as a risk marker since it might not be an independent predictor of cardiovascular riskST ETIENNE-Bib. électronique (422189901) / SudocSudocFranceF

Pulmonary embolism and 3-month outcomes in 4036 patients with venous thromboembolism and chronic obstructive pulmonary disease: data from the RIETE registry.

International audienceBACKGROUND: Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) have a modified clinical presentation of venous thromboembolism (VTE) but also a worse prognosis than non-COPD patients with VTE. As it may induce therapeutic modifications, we evaluated the influence of the initial VTE presentation on the 3-month outcomes in COPD patients. METHODS: COPD patients included in the on-going world-wide RIETE Registry were studied. The rate of pulmonary embolism (PE), major bleeding and death during the first 3 months in COPD patients were compared according to their initial clinical presentation (acute PE or deep vein thrombosis (DVT)). RESULTS: Of the 4036 COPD patients included, 2452 (61%; 95% CI: 59.2-62.3) initially presented with PE. PE as the first VTE recurrence occurred in 116 patients, major bleeding in 101 patients and mortality in 443 patients (Fatal PE: first cause of death). Multivariate analysis confirmed that presenting with PE was associated with higher risk of VTE recurrence as PE (OR, 2.04; 95% CI: 1.11-3.72) and higher risk of fatal PE (OR, 7.77; 95% CI: 2.92-15.7). CONCLUSIONS: COPD patients presenting with PE have an increased risk for PE recurrences and fatal PE compared with those presenting with DVT alone. More efficient therapy is needed in this subtype of patients

Pulmonary embolism and 3-month outcomes in 4036 patients with venous thromboembolism and chronic obstructive pulmonary disease: data from the RIETE Registry

Background: Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) have a modified clinical presentation of venous thromboembolism (VTE) but also a worse prognosis than non-COPD patients with VTE. As it may induce therapeutic modifications, we evaluated the influence of the initial VTE presentation on the 3-month outcomes in COPD patients. Methods: COPD patients included in the on-going world-wide RIETE Registry were studied. The rate of pulmonary embolism (PE), major bleeding and death during the first 3 months in COPD patients were compared according to their initial clinical presentation (acute PE or deep vein thrombosis (DVT)). Results: Of the 4036 COPD patients included, 2452 (61%; 95% CI: 59.2-62.3) initially presented with PE. PE as the first VTE recurrence occurred in 116 patients, major bleeding in 101 patients and mortality in 443 patients (Fatal PE: first cause of death). Multivariate analysis confirmed that presenting with PE was associated with higher risk of VTE recurrence as PE (OR, 2.04; 95% CI: 1.11-3.72) and higher risk of fatal PE (OR, 7.77; 95% CI: 2.92-15.7). Conclusions: COPD patients presenting with PE have an increased risk for PE recurrences and fatal PE compared with those presenting with DVT alone. More efficient therapy is needed in this subtype of patients

Prothrombotic Hemostasis Disturbances in Patients with Severe COVID-19:Individual daily data

This data article accompanies the manuscript entitled: "Prothrombotic Disturbances of hemostasis of Patients with Severe COVID-19: a Prospective Longitudinal Observational Cohort Study" submitted to by the same authors. We report temporal changes of plasma levels of an extended set of laboratory parameters during the ICU stay of the 21 COVID-19 patients included in the monocentre cohort: CRP, platelet count, prothrombin time; Clauss fibrinogen and clotting factors II, V and VIII levels, D-dimers, antithrombin activity, protein C, free protein S, total and free tissue factor pathway inhibitor, PAI-1 levels, von Willebrand factor antigen and activity, ADAMTS-13 (plasma levels); and of two integrative tests of coagulation (thrombin generation with ST Genesia) and fibrinolysis (global fibrinolytic capacity - GFC). Regarding hemostasis, we used double-centrifuged frozen citrated plasma prospectively collected after daily performance of usual coagulation tests. Demographic and clinical characteristics of patients and thrombotic and hemorrhagic complications were also collected from patient's electronic medical reports

Les résultats faux positifs ou quelle est la probabilité que le traitement soit efficace quand p < 0,05 ?

International audienc

Comment analyser les données de cytokines dans les modèles prédictifs de survie (exemple dans le cancer du sein)

La mise en évidence des cytokines comme facteurs pronostiques de la survie globale dans le cancer du sein est à l'heure actuelle limitée en partie par l'aspect particulier des données immunologiques : non-normalité, multicolinéarité et complexité de leurs relations. Nous proposons plusieurs méthodes statistiques permettant d'optimiser l'analyse des cytokines pour mettre en évidence leur éventuelle propriété pronostique sur la survie. Méthodes : Pour 103 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, un dosage de cytokines a été réalisé. Après log-transformation des données, nous avons utilisé une Analyse en Composantes Principales puis un Clustering pour obtenir des groupes de patientes et avons évalué si cette classification permettait de prédire la survie globale dans un modèle multivarié. Résultats : Le regroupement des patientes permet de mieux prendre en compte la particularité des données de cytokines en proposant un meilleur modèle multivarié. Le groupe haut niveau de log-cytokines concernant les cytokines de la Réponse Immune a été identifié comme facteur pronostique de la survie globale, HR=1.8, (IC95% [1-3.2]), p=0.0499. Ce résultat est à associer avec celui des cytokines de Tolérance et de la Réponse Inflammatoire (travail en cours). Conclusion : Les méthodes proposées dans ce travail semblent insuffisantes pour prendre en compte l'expression d'un même phénomène immunologique par plusieurs cytokines dans l'évaluation de leur effet potentiel sur la survie globale. D'autres approches, notamment la modélisation d'équations structurelles par l'approche Partial Least Squares doivent être envisagées.ST ETIENNE-BU Médecine (422182102) / SudocSudocFranceF

Comment analyser les données de cytokines dans les modèles prédictifs de survie (exemple dans le cancer du sein)

La mise en évidence des cytokines comme facteurs pronostiques de la survie globale dans le cancer du sein est à l'heure actuelle limitée en partie par l'aspect particulier des données immunologiques : non-normalité, multicolinéarité et complexité de leurs relations. Nous proposons plusieurs méthodes statistiques permettant d'optimiser l'analyse des cytokines pour mettre en évidence leur éventuelle propriété pronostique sur la survie. Méthodes : Pour 103 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, un dosage de cytokines a été réalisé. Après log-transformation des données, nous avons utilisé une Analyse en Composantes Principales puis un Clustering pour obtenir des groupes de patientes et avons évalué si cette classification permettait de prédire la survie globale dans un modèle multivarié. Résultats : Le regroupement des patientes permet de mieux prendre en compte la particularité des données de cytokines en proposant un meilleur modèle multivarié. Le groupe haut niveau de log-cytokines concernant les cytokines de la Réponse Immune a été identifié comme facteur pronostique de la survie globale, HR=1.8, (IC95% [1-3.2]), p=0.0499. Ce résultat est à associer avec celui des cytokines de Tolérance et de la Réponse Inflammatoire (travail en cours). Conclusion : Les méthodes proposées dans ce travail semblent insuffisantes pour prendre en compte l'expression d'un même phénomène immunologique par plusieurs cytokines dans l'évaluation de leur effet potentiel sur la survie globale. D'autres approches, notamment la modélisation d'équations structurelles par l'approche Partial Least Squares doivent être envisagées.ST ETIENNE-BU Médecine (422182102) / SudocSudocFranceF

REGROUPEMENT DE DONNEES ISSUES DE DIFFERENTES ETUDES EN PHARMACOCINETIQUE ET PRISE EN COMPTE DE LA VARIABILITE INTER-ETUDE

LYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

[Meta-analyses or megatrials: same level of proof?]

International audienceResults of meta-analyses may differ from those of megatrials only because of the bias that could be introduced by a unadequate methodology of some meta-analyses. A meta-analysis must be based on an exhaustive review of the literature - of all studies, those with negative as well as positive results. The quality of a meta-analysis depends on the methodological quality of the studies it analyzes; accordingly they must be selected according to strict methodological inclusion and exclusion criteria, defined a priori. The value of a meta-analysis is that allows a treatment strategy to be assessed in populations more heterogeneous than those in clinical trials. Nonetheless the heterogeneity of protocols, of dosing, and of outcome measures can lead to bias of the treatment effect estimation. Different analytic techniques must be used to assess possible publication or selection bias (the so-called "funnel plot" method) and potential sources of heterogeneity (heterogeneity test, meta-regression, etc.). Meta-analyses of individual data make it possible to assess the treatment effect according to patient characteristics. Prospective meta-analyses or those planned before clinical trials can help to limit data heterogeneity by making study protocols less varied (treatment, follow-up, evaluation, etc.)