Acidúrias D-2-hidroxiglutárica e L-2-hidroxiglutárica: uma revisão da literatura

As acidúrias D-2-hidroxiglutárica (D-2-HGA) e L-2-hidroxiglutárica (L-2-HGA) são raras doenças neurometabólicas que constituem um grupo de erros inatos do metabolismo. Essas doenças são causadas pela deficiência das atividades enzimáticas da D-2-hidroxiglutarato desidrogenase na D-2-HGA do tipo I ou isocitrato desidrogenase na D-2-HGA do tipo II, e da L-2-hidroxiglutarato desidrogenase na L-2-HGA. Os principais achados clínicos nos pacientes caracterizam-se por sintomas neurológicos, como convulsões, coma e atrofia cerebral. Também ocorrem lesões cerebrais nos gânglios da base (D-2-HGA, L-2-HGA) e cerebelo (L-2-HGA). Bioquimicamente, essas acidúrias caracterizam-se por acúmulo em tecidos e elevada excreção urinária dos ácidos D-2-hidroxiglutárico (na D-2-HGA) e L-2-hidroxiglutárico (na L-2-HGA). Ainda, uma terceira variante bioquímica da acidúria, a D,L-2-hidroxiglutárica (D,L-2-HGA), é caracterizada por excreção aumentada de ambos enantiômeros do ácido 2-hidroxiglutárico. Em modelo animal, estudos de toxicidade dos ácidos D e L-2-hidroxiglutárico mostraram injúria cerebral, mas não foi elucidado o mecanismo exato causador do dano. Além disso, altos níveis dos ácidos D e L-2-hidroxiglutárico foram encontrados em tumores cerebrais. No entanto, a relação entre a acidúria e o câncer ainda precisa ser esclarecida. Tendo em vista a gravidade da doença, este trabalho teve como objetivo fazer uma revisão bibliográfica acerca do tema, enfatizando as consequências do metabolismo, principalmente para o tecido cerebral, bem como apontar possíveis abordagens terapêuticas.Palavras-chave: Ácido D-2-hidroxiglutárico; acidúria D-2-hidroxiglutárica; dano cerebral; ácido L-2-hidroxiglutárico; acidúria L-2-hidroxiglutárica; tumor

Acidúrias D-2-hidroxiglutárica e L-2-hidroxiglutárica: uma revisão da literatura

As acidúrias D-2-hidroxiglutárica (D-2-HGA) e L-2-hidroxiglutárica (L-2-HGA) são raras doenças neurometabólicas que constituem um grupo de erros inatos do metabolismo. Essas doenças são causadas pela deficiência das atividades enzimáticas da D-2-hidroxiglutarato desidrogenase na D-2-HGA do tipo I ou isocitrato desidrogenase na D-2-HGA do tipo II, e da L-2-hidroxiglutarato desidrogenase na L-2-HGA. Os principais achados clínicos nos pacientes caracterizam-se por sintomas neurológicos, como convulsões, coma e atrofia cerebral. Também ocorrem lesões cerebrais nos gânglios da base (D-2-HGA, L-2-HGA) e cerebelo (L-2-HGA). Bioquimicamente, essas acidúrias caracterizam-se por acúmulo em tecidos e elevada excreção urinária dos ácidos D-2-hidroxiglutárico (na D-2-HGA) e L-2-hidroxiglutárico (na L-2-HGA). Ainda, uma terceira variante bioquímica da acidúria, a D,L-2-hidroxiglutárica (D,L-2-HGA), é caracterizada por excreção aumentada de ambos enantiômeros do ácido 2-hidroxiglutárico. Em modelo animal, estudos de toxicidade dos ácidos D e L-2-hidroxiglutárico mostraram injúria cerebral, mas não foi elucidado o mecanismo exato causador do dano. Além disso, altos níveis dos ácidos D e L-2-hidroxiglutárico foram encontrados em tumores cerebrais. No entanto, a relação entre a acidúria e o câncer ainda precisa ser esclarecida. Tendo em vista a gravidade da doença, este trabalho teve como objetivo fazer uma revisão bibliográfica acerca do tema, enfatizando as consequências do metabolismo, principalmente para o tecido cerebral, bem como apontar possíveis abordagens terapêuticas. Palavras-chave: Ácido D-2-hidroxiglutárico; acidúria D-2-hidroxiglutárica; dano cerebral; ácido L-2-hidroxiglutárico; acidúria L-2-hidroxiglutárica; tumo

Avaliação do efeito protetor da L-carnitina sobre o dano ao DNA in vitro nas acidemias D e L-2-hidroxiglutárica e avaliação de estresse oxidativo e nitrativo na urina de pacientes com acidemia L-2-hidroxiglutárica

As acidemias D-2-hidroxiglutárica e L-2-hidroxiglutárica são duas distintas desordens neurometabólicas bioquimicamente caracterizadas por níveis aumentados dos ácidos D-2-hidroxiglutárico e L-2-hidroxiglutárico em tecidos e fluidos biológicos, respectivamente. Pacientes acometidos pela acidemia D-2-hidroxiglutárica são classificados em duas variantes, a D-2-hidroxiglutárica do tipo I ou a D-2-hidroxiglutárica do tipo II. A acidemia D-2-hidroxiglutárica do tipo I é causada por uma mutação no gene da D-2-hidroxiglutarato desidrogenase enquanto que a acidemia D-2-hidroxiglutárica do tipo II é causada por uma mutação de ganho de função no gene da isocitrato desidrogenase II. A acidemia L-2-hidroxiglutárica é causada por uma mutação no gene da L-2-hidroxiglutarato desidrogenase. Considerando que a fisiopatologia destas doenças não está totalmente elucidada e que muitos estudos têm demonstrado o envolvimento do estresse oxidativo em erros inatos do metabolismo, este trabalho tem por objetivo principal investigar parâmetros de estresse oxidativo e nitrativo na urina de pacientes com acidemia L-2-hidroxiglutárica e o dano ao DNA in vitro causado pelos ácidos acumulados em ambas as patologias, as acidemias D-2-hidroxiglutárica e L-2-hidroxiglutárica, bem como o efeito protetor da L-carnitina sobre o dano. Dessa forma, verificou-se que as concentrações de 50 μM do ácido D-2-hidroxiglutárico e 30 μM do ácido L-2-hidroxiglutárico induzem dano ao DNA e que concentrações de 30 μM e 150 μM de L-carnitina reduzem significativamente in vitro o dano ao DNA, comparado aos controles. Além disso, foram analisadas amostras de urina dos pacientes com acidemia L-2-hidroxiglutárica. Observou-se aumento significativo de espécies de guanina oxidadas, um marcador bioquímico de dano oxidativo ao DNA, bem como um aumento significativo da excreção de di-tirosina, indicando que os pacientes tem dano a proteínas. Entretanto, não houve diferença significativa nos níveis de isoprostanos urinários e nos níveis de espécies reativas do nitrogênio. Esses resultados sugerem, pelo menos em parte, dano oxidativo a proteínas e ao DNA e ressaltam o potencial antioxidante da L-carnitina como um promissor adjuvante no tratamento de pacientes afetados pelas acidemias L-2-hidroxiglutárica ou D-2-hidroxiglutárica.D-2-hydroxyglutaric and L-2-hydroxyglutaric acidurias are two distinct neurometabolic disorders biochemically characterized by increased levels of D-2-hydroxyglutaric and L-2-hydroxyglutaric acids in biological fluids and tissues, respectively. Patients affected by D-2-hydroxyglutaric aciduria are classified into two variants, D-2-hydroxyglutaric aciduria type I or D-2-hydroxyglutaric aciduria type II. D-2-hydroxyglutaric aciduria type I is caused by mutation of D-2-hydroxyglutarate dehydrogenase gene while D-2-hydroxyglutaric aciduria type II is caused by a gain of function mutation in isocitrate dehydrogenase 2 gene. L-2-hydroxyglutaric aciduria is caused by mutation in the L-2-hydroxyglutarate dehydrogenase gene. Considering that the pathophysiology of these diseases is not fully understood and that many studies have been shown the involvement of oxidative stress in inborn errors of metabolism, the main objective of this work was investigate oxidative and nitrative stress parameters in the urine of L-2-hydroxyglutaric aciduria patients and to investigate the in vitro DNA damage caused by the accumulated acids of D-2-hydroxyglutaric and L-2-hydroxyglutaric acidurias as well as the protective effect of L-carnitine on this damage. It has been found that concentrations of 50 μM of D-2-hydroxyglutaric acid and 30 μM of L-2-hydroxyglutaric acid induce DNA damage and concentrations of 30 μM and 150 μM of L-carnitine significantly reduced the in vitro DNA damage compared to controls. In addition, urine samples from L-2-hydroxyglutaric aciduria patients were analyzed. It was observed a significant increase of oxidized guanine species, an oxidative DNA damage biomarker as well as a significant increase of urinary di-tyrosine level, indicating protein oxidative damage in the patients. However, there was no significant difference in the levels of urinary isoprostanes and reactive nitrogen species. These results suggest, at least in part, proteins and DNA oxidative damage and highlight the L-carnitine antioxidant potential as a promising adjuvant in the treatment of patients affected by L-2-hydroxyglutaric or D-2-hydroxyglutaric aciduria

Investigação de parâmetros de estresse oxidativo na urina de pacientes fenilcetonúricos tratados

Introdução: A fenilcetonúria, um erro inato do metabolismo, é caracterizada bioquimicamente pela ausência ou deficiência da atividade da enzima hepato-específica fenilalanina hidroxilase (responsável pela hidroxilação da fenilalanina em tirosina) ou em casos mais raros, pela deficiência de seu co-fator tetrahidrobiopterina. As principais manifestações clínicas da fenilcetonúria correspondem a alterações neurológicas. Embora muitos estudos venham sendo conduzidos, as bases bioquímicas do retardo mental ainda permanecem obscuros. Nos últimos anos, têm-se investigado o papel do estresse oxidativo no dano neuronal em pacientes e em modelos animais, que seria causado por metabólitos e/ou alteração do sistema antioxidante. Objetivo: Verificar parâmetros de estresse oxidativo na urina de pacientes fenilcetonúricos tratados e correlacionar esses parâmetros como os níveis de fenilalanina sanguíneos. Métodos: Foram analisadas amostras de urina ocasionais e plasma de 9 pacientes fenilcetonúricos tratados e 6 de indivíduos controles saudáveis. Os parâmetros bioquímicos avaliados foram: determinação dos níveis de fenilalanina no plasma, determinação de 15- F2t-isoprostanos na urina, determinação de di-tirosina na urina, determinação da capacidade antioxidante urinária. Resultados: Os níveis de isoprostanos, um biomarcador de dano oxidativo a lipídeos, e os níveis de di-tirosina, um biomarcador de dano oxidativo a proteínas, estavam significantemente aumentados quando comparados ao grupo controle. Além disso, foi observado uma correlação significativa positiva entre os níveis sanguíneos de fenilalanina e os níveis urinários de di-tirosina dos pacientes em relação ao grupo controle. Adicionalmente, a medida da capacidade antioxidante urinária dos pacientes fenilcetonúricos mostrou-se diminuída em relação ao grupo controle. Discussão: O aumento observado de isoprostanos na urina é um importante indicador de dano oxidativo a lipídios. A peroxidação lipídica pode levar ao dano celular e gerar radicais potencialmente tóxicos. Adicionalmente, o aumento dos níveis de di-tirosina observado demonstra dano oxidativo a proteínas, reforçando assim que esse desequilíbrio pode estar envolvido na fisiopatogenia da fenilcetonúria. Ainda, foi observado uma correlação positiva entre o dano oxidativo a proteínas e os níveis de fenilalanina sanguíneos. A diminuição da capacidade antioxidante urinária dos pacientes fenilcetonúricos pode estar relacionado a dieta de restrição protéica a qual são submetidos. Conclusões: Em conclusão, os resultados deste trabalho permitem reforçar o envolvimento do estresse oxidativo na fisiopatogenia da fenilcetonúria e reforçar a importância de prevenir o dano oxidativo a lipídeos e a proteínas através de terapias alternativas com antioxidantes, especialmente para pacientes sob dieta de restrição protéica.Discussão: O aumento observado de isoprostanos na urina é um importante indicador de dano oxidativo a lipídios. A peroxidação lipídica pode levar ao dano celular e gerar radicais potencialmente tóxicos. Adicionalmente, o aumento dos níveis de di-tirosina observado demonstra dano oxidativo a proteínas, reforçando assim que esse desequilíbrio pode estar envolvido na fisiopatogenia da fenilcetonúria. Ainda, foi observado uma correlação positiva entre o dano oxidativo a proteínas e os níveis de fenilalanina sanguíneos. A diminuição da capacidade antioxidante urinária dos pacientes fenilcetonúricos pode estar relacionado a dieta de restrição protéica a qual são submetidos. Conclusões: Em conclusão, os resultados deste trabalho permitem reforçar o envolvimento do estresse oxidativo na fisiopatogenia da fenilcetonúria e reforçar a importância de prevenir o dano oxidativo a lipídeos e a proteínas através de terapias alternativas com antioxidantes, especialmente para pacientes sob dieta de restrição protéica. Discussion: The observed increase of isoprostanes in urine is an important indicator of oxidative damage to lipids. Lipid peroxidation can lead to cell damage and generate potentially toxic radicals. Additionally, the increased levels of di-tyrosine observed indicates oxidative damage to proteins, reinforcing that this imbalance may be involved in the pathogenesis of PKU. Moreover, it was observed a positive correlation between the oxidative damage to proteins and phenylalanine blood levels. The decrease of urinary antioxidant capacity in PKU patients may be related to dietary protein restriction to which they are submitted. Conclusions: In conclusion, the results of this study reinforce the involvement of oxidative stress in the pathogenesis of PKU and the importance of preventing oxidative damage to lipids and proteins by alternative therapies with antioxidants, especially for patients on protein-restricted diet

Investigação de parâmetros de estresse oxidativo na urina de pacientes fenilcetonúricos tratados

Introdução: A fenilcetonúria, um erro inato do metabolismo, é caracterizada bioquimicamente pela ausência ou deficiência da atividade da enzima hepato-específica fenilalanina hidroxilase (responsável pela hidroxilação da fenilalanina em tirosina) ou em casos mais raros, pela deficiência de seu co-fator tetrahidrobiopterina. As principais manifestações clínicas da fenilcetonúria correspondem a alterações neurológicas. Embora muitos estudos venham sendo conduzidos, as bases bioquímicas do retardo mental ainda permanecem obscuros. Nos últimos anos, têm-se investigado o papel do estresse oxidativo no dano neuronal em pacientes e em modelos animais, que seria causado por metabólitos e/ou alteração do sistema antioxidante. Objetivo: Verificar parâmetros de estresse oxidativo na urina de pacientes fenilcetonúricos tratados e correlacionar esses parâmetros como os níveis de fenilalanina sanguíneos. Métodos: Foram analisadas amostras de urina ocasionais e plasma de 9 pacientes fenilcetonúricos tratados e 6 de indivíduos controles saudáveis. Os parâmetros bioquímicos avaliados foram: determinação dos níveis de fenilalanina no plasma, determinação de 15- F2t-isoprostanos na urina, determinação de di-tirosina na urina, determinação da capacidade antioxidante urinária. Resultados: Os níveis de isoprostanos, um biomarcador de dano oxidativo a lipídeos, e os níveis de di-tirosina, um biomarcador de dano oxidativo a proteínas, estavam significantemente aumentados quando comparados ao grupo controle. Além disso, foi observado uma correlação significativa positiva entre os níveis sanguíneos de fenilalanina e os níveis urinários de di-tirosina dos pacientes em relação ao grupo controle. Adicionalmente, a medida da capacidade antioxidante urinária dos pacientes fenilcetonúricos mostrou-se diminuída em relação ao grupo controle. Discussão: O aumento observado de isoprostanos na urina é um importante indicador de dano oxidativo a lipídios. A peroxidação lipídica pode levar ao dano celular e gerar radicais potencialmente tóxicos. Adicionalmente, o aumento dos níveis de di-tirosina observado demonstra dano oxidativo a proteínas, reforçando assim que esse desequilíbrio pode estar envolvido na fisiopatogenia da fenilcetonúria. Ainda, foi observado uma correlação positiva entre o dano oxidativo a proteínas e os níveis de fenilalanina sanguíneos. A diminuição da capacidade antioxidante urinária dos pacientes fenilcetonúricos pode estar relacionado a dieta de restrição protéica a qual são submetidos. Conclusões: Em conclusão, os resultados deste trabalho permitem reforçar o envolvimento do estresse oxidativo na fisiopatogenia da fenilcetonúria e reforçar a importância de prevenir o dano oxidativo a lipídeos e a proteínas através de terapias alternativas com antioxidantes, especialmente para pacientes sob dieta de restrição protéica.Discussão: O aumento observado de isoprostanos na urina é um importante indicador de dano oxidativo a lipídios. A peroxidação lipídica pode levar ao dano celular e gerar radicais potencialmente tóxicos. Adicionalmente, o aumento dos níveis de di-tirosina observado demonstra dano oxidativo a proteínas, reforçando assim que esse desequilíbrio pode estar envolvido na fisiopatogenia da fenilcetonúria. Ainda, foi observado uma correlação positiva entre o dano oxidativo a proteínas e os níveis de fenilalanina sanguíneos. A diminuição da capacidade antioxidante urinária dos pacientes fenilcetonúricos pode estar relacionado a dieta de restrição protéica a qual são submetidos. Conclusões: Em conclusão, os resultados deste trabalho permitem reforçar o envolvimento do estresse oxidativo na fisiopatogenia da fenilcetonúria e reforçar a importância de prevenir o dano oxidativo a lipídeos e a proteínas através de terapias alternativas com antioxidantes, especialmente para pacientes sob dieta de restrição protéica. Discussion: The observed increase of isoprostanes in urine is an important indicator of oxidative damage to lipids. Lipid peroxidation can lead to cell damage and generate potentially toxic radicals. Additionally, the increased levels of di-tyrosine observed indicates oxidative damage to proteins, reinforcing that this imbalance may be involved in the pathogenesis of PKU. Moreover, it was observed a positive correlation between the oxidative damage to proteins and phenylalanine blood levels. The decrease of urinary antioxidant capacity in PKU patients may be related to dietary protein restriction to which they are submitted. Conclusions: In conclusion, the results of this study reinforce the involvement of oxidative stress in the pathogenesis of PKU and the importance of preventing oxidative damage to lipids and proteins by alternative therapies with antioxidants, especially for patients on protein-restricted diet