5 research outputs found
Tractament amb EPOCH a dosi ajustada i Rituximab en pacients no tractats amb LNH-B de cèl.lula gran de mal pronòstic
Aquest estudi multicèntric, fase IV analitza l’eficà cia i la seguretat del tractament amb dosi ajustada d’EPOCH amb Rituximab en infusió continua, en pacients no tractats prèviament amb mal pronòstic diagnosticats de limfomes B de cèl.lula gran.
Material i mètodes. S’inclogueren 81 pacients, 68 d’aquests diagnosticats de Limfoma B difĂşs de cèl.lula gran, 7 de Limfoma fol.licular grau III i 6 de Limfoma B primari de mediastĂ. Eren pacients de mal pronòstic segons IPI≥2 o IPIae≥1, ECOG/PS 0-4, estadi II-IV (estadi I si malaltia voluminosa al diagnòstic).
Resultats. La edat mitjana era de 52 anys (rang, 21-77 anys), 92,5% d’alt risc segons l’IPIae. Es va obtenir resposta completa (RC i RCi) en el 79% dels pacients, la supervivència global i la supervivència lliure d’esdeveniment, a la mediana del temps de seguiment (34,3 mesos) va ser de 68% i 63,2%, respectivament. La supervivència lliure de malaltia als 5 anys va ser de 72,2% pels pacients que van assolir RC/RCi. Cap dels factors de risc de l’IPI o IPIae, ni els Ăndexs per ells mateixos van resultar amb associaciĂł estadĂsticament significativa a la OS o PFS. NomĂ©s es va obtenir associaciĂł entre els nivells de Ăź2 microglobulina (&3,5mg/l) i la PFS i OS (p=0,075 i p=0,015, respectivament). Es van reportar 54 episodis de neutropènia febril (11,5% dels cicles); i es van morir 27 pacients, 15 (55,5%) degut a progressiĂł de la malaltia i 9 (33,3%) degut a sepsi o infecciĂł grau 4.
Conclusions. Els resultats aconseguits amb la combinació de Rituximab i DA-EPOCH mostren uns resultats prometedors i amb nivells de toxicitat molt acceptables en els pacients d’alt risc diagnosticats de Limfomes B de cèl.lula gran no tractats prèviament
Estudi del compartiment proliferant i quimioresistent en la Leucèmia Limfà tica Crònica. Modelització i identificació d’una nova diana terapèutica
La leucèmia limfĂ tica crònica (LLC), el mĂ©s tipus de leucèmia mĂ©s freqĂĽent en el mĂłn occidental, es caracteritza per l’acumulaciĂł i proliferaciĂł de limfòcits B madurs CD5+ en sang perifèrica (SP), ganglis limfĂ tics (GL) i moll de l’os (MO). Històricament, s’havia descrit que l’acumulaciĂł de cèl·lules d’LLC era deguda mĂ©s a un defecte en l’apoptosi que a un augment en la seva proliferaciĂł. No obstant, estudis recents demostren l’existència d’una fracciĂł de cèl·lules d’LLC proliferants que es troba principalment en els GL i el MO, en aquestes localitzacions les cèl·lules d’LLC formen unes estructures histològiques anomenades “centres proliferatius” o “pseudofol·licles”. En aquest microambient, les cèl·lules d’LLC reben senyals provinents d’altres tipus cel·lulars com els limfòcits T i les cèl·lules mesenquimals. Aquests senyals es propaguen a travĂ©s de receptors com el CD40, els TLR (de l’anglès, toll-like receptors), el CXCR4 i el receptor dels limfòcits B (BCR, de l’anglès B cell receptor) que al seu torn activen vies de senyalitzaciĂł que finalment promouen la proliferaciĂł, la quimiotaxi i protegeixen les cèl·lules d’LLC de l’apoptosi espontĂ nia i induĂŻda per fĂ rmacs. Les cèl·lules d’LLC que persisteixen desprĂ©s del tractament en aquests nĂnxols protectors estarien contribuint a la persistència i progressiĂł de la malaltia residual observada en tots els pacients d’LLC desprĂ©s del tractament.
En el primer treball, amb l’objectiu de caracteritzar aquest compartiment de cèl·lules d’LLC proliferants i quimioresistents vam dissenyar un model de cocultiu in vitro de cèl·lules primĂ ries d’LLC amb cèl·lules estromals del MO, lligand del CD40 i CpG ODN per tal de reproduir parcialment el microambient dels centres proliferatius. Aquest sistema de cocultiu va induir proliferaciĂł i quimioresistència en les cèl·lules d’LLC. De forma important, les cèl·lules d’LLC cocultivades compartien moltes caracterĂstiques fenotĂpiques amb les cèl·lules d’LLC proliferants de SP, com per exemple la sobreexpressiĂł de ZAP-70,CD38 i de les integrines CD49d i CD62L. Això indicaria una major agressivitat i capacitat per a interaccionar amb les cèl·lules circundants, respectivament. A mĂ©s a mĂ©s, els nivells de CXCR4 es trobaren disminuits probablement degut a una interioritzaciĂł desprĂ©s de l’estimulaciĂł pel CXCL12 a travĂ©s de les cèl·lules mesenquimals del MO. Aquests resultats suggereixen que aquest sistema de cocultiu podria utilitzar-se per a testar nous fĂ rmacs i potencials combinacions dirigides a erradicar les cèl·lules d’LLC proliferants i quimioresistents.
En el segon treball, vam observar inicialment com la survivina, una proteĂŻna antiapoptòtica, es trobava expressada especĂficament en aquelles cèl·lules d’LLC cultivades en el nostre sistema de cocultiu. Per tal de tractar especĂficament les cèl·lules d’LLC proliferants i quimioresistents, vam estudiar els efectes del tractament amb YM155, un inhibidor de survivina. I el que vam observar va ser que l’YM155 suprimĂŻa l’expressiĂł induĂŻda pel co-cultiu de la survivina, i com això va ser suficient per inhibir la proliferaciĂł i induir eficaçment l’apoptosi del compartiment proliferant de cèl·lules d’LLC. A mĂ©s a mĂ©s, la sensibilitat al tractament amb YM155 va resultar independent a l’existència de marcadors de mal pronòstic, com la delecciĂł del cromosoma 17p. Per tant, aquests resultats demostren per primer cop l’eficĂ cia in vitro de l’YM155 en les cèl·lules d’LLC proliferants el que dĂłna suport al desenvolupament clĂnic d’aquest fĂ rmac en pacients diagnosticats d’LLC.Chronic lymphocytic leukemia (CLL), the most common type of leukemia in western countries, is characterized by the accumulation and proliferation of monoclonal CD5+ mature B cells in peripheral blood, lymph nodes (LN) and bone marrow (BM). Historycally, CLL cells had been described to accumulate as a result of a defective apoptosis, rather than of an increased proliferation. However, recent studies have shown that a distinc fraction of CLL cells are proliferating. CLL cells mainly receive proliferative signals in tissue compartments, such as LN and BM, where CLL cells form aggregates of activated, proliferating cells called “proliferation centers” or “pseudofollicles”. Within this tissue microenvironment, CLL cells receive advantageous signals from accessory cells such as T cells and mesenchymal cells. These signals are propagated through diverse receptors, such as CD40, Toll-like receptor (TLR), CXCR4 and the B cell receptor (BCR), which activate downstream signaling pathways that ultimately promote proliferation, modulate cell adhesion and chemotaxis and protect CLL cells from spontaneous and drug-induced apoptosis. Residual leukemic cells residing in these protective niches after treatment are therefore potentially contributing to minimal residual disease persistence and to the disease relapse virtually observed in all patients after chemotherapy even after achievement of complete remission.
In the first study, with the aim of characterizing this proliferative and chemoresistant CLL cells compartment, we designed a co-culture system of primary CLL cells cultured with BM stromal cells, CD40 ligand and CpG ODN to partially mimic the microenvironment in the proliferative centers. This co-culture system induced proliferation and chemoresistance in primary CLL cells. Importantly, co-cultured primary CLL cells shared many phemotypical features with circulating proliferative CLL cells, such as upregulation of ZAP-70 and CD38 and higher CD49d and CD62L expression. This indicates aggressiveness and capability to interact with surrounding cells, respectively. In addition, levels of CXCR4 were decreased due to CXCR4 internalization after CXCL12 stimulation by BM stromal cells. We suggest that this co-culture system can be used to test drugs and their combinations that target the proliferative and drug resistant CLL cells.
In the second study, we iniatially observed that survivin, an anti-apoptotic protein, was specifically expressed in those CLL cells cultured in our coculture model. With the aim of specifically targeting actively proliferating and chemoresistant CLL cells, we investigated the effects of treatment with YM155, a small-molecule survivin inhibitor, in this co-culture system. YM155 treatment suppressed the co-culture-induced survivin expression and that was sufficient to inhibit proliferation and effectively induce apoptosis particularly in the proliferative subset of CLL cells. Interestingly, sensitivity to YM155 was independent from common prognostic markers, including 17p13.1 deletion. Altogether, these findings provide a rationale for clinical development of YM155 in CLL
Estudi del compartiment proliferant i quimioresistent en la Leucèmia Limfà tica Crònica. Modelització i identificació d'una nova diana terapèutica
La leucèmia limfĂ tica crònica (LLC), el mĂ©s tipus de leucèmia mĂ©s freqĂĽent en el mĂłn occidental, es caracteritza per l'acumulaciĂł i proliferaciĂł de limfòcits B madurs CD5+ en sang perifèrica (SP), ganglis limfĂ tics (GL) i moll de l'os (MO). Històricament, s'havia descrit que l'acumulaciĂł de cèl·lules d'LLC era deguda mĂ©s a un defecte en l'apoptosi que a un augment en la seva proliferaciĂł. No obstant, estudis recents demostren l'existència d'una fracciĂł de cèl·lules d'LLC proliferants que es troba principalment en els GL i el MO, en aquestes localitzacions les cèl·lules d'LLC formen unes estructures histològiques anomenades "centres proliferatius" o "pseudofol·licles". En aquest microambient, les cèl·lules d'LLC reben senyals provinents d'altres tipus cel·lulars com els limfòcits T i les cèl·lules mesenquimals. Aquests senyals es propaguen a travĂ©s de receptors com el CD40, els TLR (de l'anglès, toll-like receptors), el CXCR4 i el receptor dels limfòcits B (BCR, de l'anglès B cell receptor) que al seu torn activen vies de senyalitzaciĂł que finalment promouen la proliferaciĂł, la quimiotaxi i protegeixen les cèl·lules d'LLC de l'apoptosi espontĂ nia i induĂŻda per fĂ rmacs. Les cèl·lules d'LLC que persisteixen desprĂ©s del tractament en aquests nĂnxols protectors estarien contribuint a la persistència i progressiĂł de la malaltia residual observada en tots els pacients d'LLC desprĂ©s del tractament. En el primer treball, amb l'objectiu de caracteritzar aquest compartiment de cèl·lules d'LLC proliferants i quimioresistents vam dissenyar un model de cocultiu in vitro de cèl·lules primĂ ries d'LLC amb cèl·lules estromals del MO, lligand del CD40 i CpG ODN per tal de reproduir parcialment el microambient dels centres proliferatius. Aquest sistema de cocultiu va induir proliferaciĂł i quimioresistència en les cèl·lules d'LLC. De forma important, les cèl·lules d'LLC cocultivades compartien moltes caracterĂstiques fenotĂpiques amb les cèl·lules d'LLC proliferants de SP, com per exemple la sobreexpressiĂł de ZAP-70,CD38 i de les integrines CD49d i CD62L. Això indicaria una major agressivitat i capacitat per a interaccionar amb les cèl·lules circundants, respectivament. A mĂ©s a mĂ©s, els nivells de CXCR4 es trobaren disminuits probablement degut a una interioritzaciĂł desprĂ©s de l'estimulaciĂł pel CXCL12 a travĂ©s de les cèl·lules mesenquimals del MO. Aquests resultats suggereixen que aquest sistema de cocultiu podria utilitzar-se per a testar nous fĂ rmacs i potencials combinacions dirigides a erradicar les cèl·lules d'LLC proliferants i quimioresistents. En el segon treball, vam observar inicialment com la survivina, una proteĂŻna antiapoptòtica, es trobava expressada especĂficament en aquelles cèl·lules d'LLC cultivades en el nostre sistema de cocultiu. Per tal de tractar especĂficament les cèl·lules d'LLC proliferants i quimioresistents, vam estudiar els efectes del tractament amb YM155, un inhibidor de survivina. I el que vam observar va ser que l'YM155 suprimĂŻa l'expressiĂł induĂŻda pel co-cultiu de la survivina, i com això va ser suficient per inhibir la proliferaciĂł i induir eficaçment l'apoptosi del compartiment proliferant de cèl·lules d'LLC. A mĂ©s a mĂ©s, la sensibilitat al tractament amb YM155 va resultar independent a l'existència de marcadors de mal pronòstic, com la delecciĂł del cromosoma 17p. Per tant, aquests resultats demostren per primer cop l'eficĂ cia in vitro de l'YM155 en les cèl·lules d'LLC proliferants el que dĂłna suport al desenvolupament clĂnic d'aquest fĂ rmac en pacients diagnosticats d'LLC.Chronic lymphocytic leukemia (CLL), the most common type of leukemia in western countries, is characterized by the accumulation and proliferation of monoclonal CD5+ mature B cells in peripheral blood, lymph nodes (LN) and bone marrow (BM). Historycally, CLL cells had been described to accumulate as a result of a defective apoptosis, rather than of an increased proliferation. However, recent studies have shown that a distinc fraction of CLL cells are proliferating. CLL cells mainly receive proliferative signals in tissue compartments, such as LN and BM, where CLL cells form aggregates of activated, proliferating cells called "proliferation centers" or "pseudofollicles". Within this tissue microenvironment, CLL cells receive advantageous signals from accessory cells such as T cells and mesenchymal cells. These signals are propagated through diverse receptors, such as CD40, Toll-like receptor (TLR), CXCR4 and the B cell receptor (BCR), which activate downstream signaling pathways that ultimately promote proliferation, modulate cell adhesion and chemotaxis and protect CLL cells from spontaneous and drug-induced apoptosis. Residual leukemic cells residing in these protective niches after treatment are therefore potentially contributing to minimal residual disease persistence and to the disease relapse virtually observed in all patients after chemotherapy even after achievement of complete remission. In the first study, with the aim of characterizing this proliferative and chemoresistant CLL cells compartment, we designed a co-culture system of primary CLL cells cultured with BM stromal cells, CD40 ligand and CpG ODN to partially mimic the microenvironment in the proliferative centers. This co-culture system induced proliferation and chemoresistance in primary CLL cells. Importantly, co-cultured primary CLL cells shared many phemotypical features with circulating proliferative CLL cells, such as upregulation of ZAP-70 and CD38 and higher CD49d and CD62L expression. This indicates aggressiveness and capability to interact with surrounding cells, respectively. In addition, levels of CXCR4 were decreased due to CXCR4 internalization after CXCL12 stimulation by BM stromal cells. We suggest that this co-culture system can be used to test drugs and their combinations that target the proliferative and drug resistant CLL cells. In the second study, we iniatially observed that survivin, an anti-apoptotic protein, was specifically expressed in those CLL cells cultured in our coculture model. With the aim of specifically targeting actively proliferating and chemoresistant CLL cells, we investigated the effects of treatment with YM155, a small-molecule survivin inhibitor, in this co-culture system. YM155 treatment suppressed the co-culture-induced survivin expression and that was sufficient to inhibit proliferation and effectively induce apoptosis particularly in the proliferative subset of CLL cells. Interestingly, sensitivity to YM155 was independent from common prognostic markers, including 17p13.1 deletion. Altogether, these findings provide a rationale for clinical development of YM155 in CLL