Impacto de la nutrición, el estrés y el estilo de vida en la amenaza de parto prematuro: estudio de cohortes prospectivo

Introducción: La nutrición y los factores psicológicos pueden influir en los resultados perinatales de las mujeres, en concreto en la incidencia de amenaza de parto prematuro. Sin embargo, todavía no se cuenta con la suficiente evidencia como para poder afirmarlo.Objetivo: Determinar si esta relación existe y elaborar posteriormente recomendaciones basadas en la evidencia en cuanto a los hábitos de alimentación y el bienestar emocional en el embarazo. Métodos: Se ha realizado un estudio de cohortes prospectivo con 69 mujeres embarazadas (35 con amenaza de parto prematuro), reuniendo su información sociodemográfica, y respondiendo a tres cuestionarios relacionados con la adherencia a la dieta mediterránea, el estrés y la ansiedad como estado y como rasgo.Resultados: Se ha visto que el consumo de aceite de oliva, de verduras y la disminución del consumo de bebidas carbonatadas podrían proteger frente a la APP. Con respecto a la ansiedad y el estrés, se requiere de mayor evidencia para poder afirmar que se encuentran relacionados con la amenaza de parto prematuro. También encontramos diferencias estadísticamente significativas con respecto a la condición de ser inmigrante, ya que las mujeres inmigrantes cuentan con mayor incidencia de amenaza de parto prematuro.Conclusiones: La dieta mediterránea podría ayudar a disminuir la incidencia de APP. Consumir más de dos cucharadas al día aceite de oliva, al menos dos raciones de verdura al día y reducir el consumo de bebidas carbonatadas, parece proteger frente a la APP.<br /

Creación de un modelo predictivo de cesárea y resultado perinatal tras la inducción de parto

La inducción de parto se define como la estimulación de contracciones uterinas antes de inicio espontáneo del parto con el propósito de lograr la finalización de la gestación en mujeres con complicaciones obstétricas y/o fetales. Entre el 15 y 20% de las gestaciones son inducidas alrededor del término lo que comparado con el inicio espontáneo de parto, se asocia con un aumento de la tasa de cesárea en alrededor del 20%. El manejo de la inducción se lleva a cabo según las condiciones cervicales que presente la paciente al ingreso. Si el cérvix es favorable (test de Bishop≥6) se realiza inducción de parto con oxitocina; cuando el cérvix es desfavorable, se recomienda la maduración cervical (preinducción) con prostaglandinas E2. La evaluación de los cambios cervicales basada en el test de Bishop es subjetiva, por eso se han realizado estudios para demostrar que la medida de la longitud cervical en la preinducción de parto, además de la paridad, la edad gestacional, la edad materna, y el índice de masa corporal (IMC) materno, proporcionan una útil predicción del intervalo de inducción, de la probabilidad de parto vaginal dentro de las primeras 24 horas y de la probabilidad de parto vía cesárea. La ecografía transvaginal es una técnica objetiva que permite valorar la longitud completa del cervix y las características morfológicas del orificio cervical interno cuando el externo está cerrado con un mínimo de molestia para la paciente. La medición de la longitud cervical por ecografía es una buena alternativa al tradicional Test de Bishop al considerarse reproducible, fácil de aprender y permite utilizar imágenes que pueden ser documentadas para la comparación intra e inter observador. Objetivos: 1) Objetivos principales 1.1 Determinar los factores relacionados con la inducción que incrementan el riesgo de finalizar la gestación vía cesárea frente a un parto espontáneo. 1.2 Determinar los factores relacionados con la inducción que se asocian con un incremento del riesgo de presentar un resultado perinatal subóptimo. 2) Objetivos secundarios. 2.1 Definir las características socio demográficas de las pacientes sometidas a inducción de parto. 2.2 Determinar el mejor punto de corte de la longitud cervical para predecir cuando una gestación inducida finalizará en cesárea. 2.3 Evaluar la capacidad predictiva de la longitud cervical medida por ecografía para predecir el resultado perinatal. Metodología: se realiza un estudio de cohortes prospectivo, en el que se incluyen gestaciones simples a las que se realiza una inducción de parto en el Hospital Clínico Lozano Blesa de Zaragoza entre Noviembre de 2010 y Mayo de 2012. Las variables recogidas son: 1. Nº de historia 2. Fecha de ingreso 3. Fecha de última regla calculada por ecografía 4. Causa de inducción 5. Tabaquismo 6. Raza 7. Índice de Masa Corporal 8. Peso (al inicio de la gestación) 9. Talla 10. Puntuación del test de Bishop al ingreso 11. Longitud cervical medida por ecografía 12. Necesidad de realizar la maduración cervical con prostaglandinas o no. En el momento que la paciente es dada de alta tras haber acontecido el parto, se completa la base de datos con los parámetros: fecha de nacimiento de la madre, paridad, tipo de parto, motivo, tipo de analgesia utilizada, complicaciones maternas durante el parto o postparto, sexo fetal, peso fetal, horas de inducción y días de ingreso de la madre. Todos los datos analizados fueron obtenidos, tras consentimiento, de los registros clínicos informatizados del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (HP Doctor 2.21, Hewlett-Packard Española S.A.), cumplimentado por los facultativos durante el ingreso y alta de las pacientes de las Unidades de Obstetricia y Neonatología. Para la elaboración de la base de datos se utilizó el programa Microsoft Office Excel 2007. El análisis estadístico de los resultados ha sido realizado con el programa SPSS versión 15.0 (SPSS Inc., Chicago, United States

Asociación de los niveles de PAPP-A en el 1º trimestre del embarazo con resultado perinatal

Introducción: La proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP-A) es una proteína utilizada en Obstetricia en el cribado de las aneuploidias fetales durante el primer trimestre del embarazo. En los últimos años se está conociendo más acerca de su papel en la función placentaria. Diversos estudios sugieren una asociación entre niveles extremadamente bajos de PAPP-A y resultado perinatal. Objetivo: Evaluar la asociación entre los niveles séricos maternos de PAPP-A durante el primer trimestre del embarazo con resultado perinatal. Material y métodos: Estudio de cohortes retrospectivo. Realizado en el Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza sobre 9.893 gestantes con un embarazo simple desde septiembre de 2008 hasta marzo de 2017. En todas ellas se conocía el resultado del cribado combinado del primer trimestre del embarazo y la evolución y resultado de la gestación. Resultados: Se calculó la distribución por percentiles de los niveles de la PAPP-A en suero materno. La muestra fue clasificada en tres grupos: 1) Niveles extremadamente bajos de PAPP-A (≤ percentil 5, 0,33 MoM) formado por 510 gestantes, 2) Niveles extremadamente altos (≥ percentil 95, 2,40 MoM) constituido por 495 gestantes, 3) Niveles intermedios (entre percentil 5 y 95) que incluye 8.888 gestantes. En las gestantes con niveles bajos de PAPP-A en el primer trimestre de embarazo se observó un aumento en la incidencia de preeclampsia (3,9% vs 0,6%; p<0,001), nacido pretérmino (14,5% vs 3,2%; p<0,001) y pequeño para la edad gestacional (15,3% vs 6,3%; p<0,001) en comparación con aquellas con niveles altos. No encontramos diferencias significativas ni en la incidencia de alteraciones en el metabolismo de los glúcidos en el embarazo ni en la incidencia de macrosomía fetal según los niveles séricos de PAPP-A. Conclusiones: Los valores extremadamente bajos de proteína A plasmática en suero materno en el primer trimestre se asocian con un aumento de las complicaciones obstétricas a lo largo del embarazo. En cambio, los valores extremadamente altos no se asocian con una mayor incidencia de complicaciones en el embarazo

Amenaza de parto pretérmino: Evolución de la gestación y resultado perinatal. Revisión sistemática.

Introducción: Tradicionalmente, la amenaza de parto pretérmino (APP) ha sido considerada un episodio benigno si el parto se producía a término. Sin embargo, los resultados recientes de algunos autores sugieren que la APP puede ser un marcador de riesgo para resultado perinatal adverso. Objetivos: Elaborar una revisión sistemática sobre toda la evidencia disponible sobre APP como factor de riesgo para un mal resultado perinatal y evaluar la calidad metodológica de los artículos incluidos.Estrategia de búsqueda: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed, Web of Science y Scopus hasta mayo de 2020.Criterios de selección: Revisión basada en estudios observacionales en seres humanos escritos en español o inglés en los que se estudia la APP como factor de riesgo perinatal.Evaluación de calidad: Se han evaluado todos los artículos incluidos en base a la escala Joanna Briggs Institute de calidad metodológica. Resultados: De un total de 1714 registros, 13 estudios fueron seleccionados para la revisión. Se encontró que los neonatos nacidos a término tras APP tienen un menor peso al nacer, con una mayor tasa de pequeños para la edad gestacional, que el grupo control. Además, los resultados sugieren un mayor ingreso en cuidados intensivos y un mayor riesgo de leve retraso del neurodesarrollo a largo plazo.Conclusión: Un episodio de amenaza de parto pretérmino debería tenerse en cuenta como factor de riesgo para un mal resultado perinatal. Sin embargo, ante la escasa literatura científica al respecto, deben llevarse a cabo más estudios que aclaren esta situación.Palabras clave: Amenaza de parto pretérmino, resultado perinatal, resultado obstétrico, a término, pequeño para la edad gestacional.<br /

Revisión sistemática de los estándares de normalidad del estudio Doppler fetal

Introducción: El CIR es una patología grave y prevalente en nuestro medio, cuyo diagnóstico se basa en el peso fetal estimado y la ecografía Doppler; Su único tratamiento consiste en un seguimiento cercano del embarazo mediante el Doppler fetal. Para ello son imprescindibles unos valores de referencia que permitan un manejo óptimo de estos fetos. Objetivo: Realizar una revisión sistemática para valorar la calidad de los artículos publicados hasta ahora y evaluar el impacto clínico que supone la utilización de los artículos más citados. Estrategia de búsqueda: Se han utilizado las bases de datos MEDLINE, EMBASE (1974-2016), CINAHL (1982-2016) y Web of Science (1954-2016). Criterios de selección: Revisión basada en estudios observacionales, cuyo objetivo era crear valores de normalidad para el estudio Doppler fetal de la arteria umbilical, la arteria cerebral media y el índice cerebroplacentario. Recopilación y análisis de datos: Se han evaluado todos los artículos publicados en base a unos criterios de calidad metodológica. Además se ha estudiado el impacto clínico que supone utilizar como referentes los diez artículos más citados. Tras la valoración de los artículos incluidos se realizó un análisis de regresión múltiple entre las puntuaciones de calidad y las características de los estudios. Y se han tomado los artículos más buscados para ver como varía la práctica clínica según la referencia utilizada, mediante una simulación de forma teórica con 617 fetos del Hospital Clinico Universitario Lozano Blesa. Resultados: Sólo 38 estudios cumplieron los criterios de inclusión. En general, los artículos publicados en la bibliografía hoy en día presentan una puntuación de calidad baja. Se demostró una variabilidad importante respecto a los valores de índice de pulsatibilidad más utilizados, lo que supone una repercusión negativa en la praxis médica. Conclusiones: Existe una considerable heterogeneidad metodológica en los estudios del Doppler fetal. La estandarización es necesaria para desarrollar una curva universal con valores de normalidad para un manejo uniforme y más correcto de dicha patología

Development of prenatal biomarkers for the prediction of neurological impairment at early stages of life

El proyecto se enmarca en el área de la Medicina Materno-Fetal, un área de investigación emergente que ocupa un amplio lugar en Salud Pública, dado el impacto a corto y largo plazo las alteraciones producidas en vida fetal.La mejor comprensión de las causas responsables de los grandes síndromes obstétricos así como el estudio de biomarcadores nos permiten mejorar o prevenir eventos postnatales adversos.Nuestro proyecto se centra en tres de las patología más importantes que tienen lugar en la gestación, la restricción del crecimiento fetal, la amenaza de parto pretérmino y la encefalopatía neonatal, las cuales pueden condicionar importantes consecuencias neurológicas posnatales. La mejor comprensión de estas consecuencias nos permite establecer intervenciones específicas para cada problema y para cada población de alto riesgo.Nuestro grupo ha demostrado en estudios previos daño neuronal y alteraciones neurológicos en niños con retraso de crecimiento y en este proyecto demostramos como las anomalías de la retina, especialmente las células ganglionares complejas y las capas plexiformes internas (GCL-IPL), pueden ser consideradas como biomarcadorespotenciales del daño neuronal cerebral en la edad escolar en niños que nacieron con bajo peso al nacer.Además, este es el primer estudio que realiza una valoración del neurodesarollo en los niños de madres que sufrieron una amenaza de parto pretérmino durante el embarazo. Dentro de este proyecto también estudiamos algunos biomarcadores de inflamación y angiogénesis que podrían estar relacionados con la amenaza de parto pretérmino con el fin de tratar de descubrir los mecanismos biológicos responsables de esa patología . Nuestros resultados demuestran que patrones similares de expresión génica de inflamación y angiogénesis afectan tanto a los recién nacidos prematuros como a los recién nacidos a término que sufrieron una amenaza de parto prematuro. Además este episodio de amenaza de parto prematuro debe considerarse un factor de riesgo para alteración del desarrollo neurológico en la primera infancia. Este mejor conocimiento es realmente importante para prevenir y mejorar su manejo durante el embarazo.El retraso de crecimiento fetal y la "amenaza de parto prematuro" normalmente se consideran patologías benignas que no requieren ningún seguimiento. Sin embargo, nuestros estudios demuestran que estas patologías están asociadas a anormalidades en los tejidos neuronales de la retina y el cerebro y a alteraciones en el neurodesarrollo. Por eso consideramos importante la detección prenatal de estas patologías para promover un seguimiento postnatal específico que ayude en la focalización de las intervenciones educativas específicas. Finalmente, nuestro último objetivo fue detectar precozmente una de las patologías perinatales con las consecuencias más graves, la encefalopatía neonatal. Para ello, diseñamos un estudio que pretende analizar la capacidad de predicción de esa patología mediante un biomarcador: óxido nítrico sintasa 1 (NOS1). ) Nuestro estudio demostró que el NOS1 es un buen biomarcador para la identificación temprana de encefalopatía neonatal que se puede utilizar para su diagnóstico junto con las manifestaciones clínicas para mejorar la detección, lo que permite una mejor información pronostica y comenzar las intervenciones de forma más precoz.<br /

Clinical impact of the methodological quality of fetal doppler standards in the management of fetal growth restriction

Esta tesis, que lleva por título “Clinical impact of the methodological quality of fetal Doppler standards in the management of fetal growth Restriction”, es un trabajo realizado en la Universidad de Zaragoza con colaboración de la Universidad de Oxford por lo que opta a la mención internacional. Además, está elaborada según la normativa de la Universidad de Zaragoza como tesis por compendio de publicaciones, con 4 artículos publicados en revistas de elevado factor de impacto.El crecimiento intrauterino restringido (CIR) es una de las enfermedades con mayor repercusión médica, social y económica en obstetricia. Estos fetos pueden interrumpir su crecimiento como consecuencia de una insuficiencia placentaria, apareciendo alteraciones en el Doppler fetal, lo que conlleva un riesgo elevado de resultado perinatal adverso. Para que una herramienta como el Doppler fetal sea fiable, los valores obtenidos deben ser adecuados y reproducibles, la medición del Doppler debe estar estandarizada y así, maximizaremos su potencial en la evaluación del CIR en la práctica clínica. Con este objetivo se desarrolló la primera de las publicaciones que propone un sistema de puntuación objetiva para evaluar imágenes Doppler de la arteria cerebral media (ACM), demostrando que los controles de calidad de imágenes son esenciales, así como el uso de sistemas objetivos que hagan que las imágenes sean reproducibles.Por otro lado, la secuencia de progresión del Doppler fetal ha sido descrita claramente y hay evidencia de que los cambios cualitativos en el Doppler de la arterial umbilical (AU), como la presencia, ausencia o inversión del flujo diastólico, indican un mayor riesgo de muerte fetal. Sin embargo, la asociación entre los cambios semi-cuantitativos en el Doppler de AU y ACM (medidos con el índice de pulsatilidad) y los resultados perinatales y a largo plazo no se han establecido claramente. Como consecuencia, se han publicado multitud de valores de referencia del índice de pulsatilidad del Doppler fetal. Esta falta de evidencia podría explicarse, al menos parcialmente, por la calidad metodología utilizada para establecer estos valores, lo que podría tener importantes implicaciones para la práctica clínica. Con esta hipótesis, en el segundo trabajo se realizó una revisión sistemática de todos los estudios publicados con el objetivo de crear curvas de referencia para la AU, ACM e índice cerebroplacentario (ICP). Tras utilizar una lista de verificación ya validada y evaluar 38 estudios, se llegó a la conclusión de que todos los estudios en los que se basan los valores de referencia que se usan en la práctica clínica tienen numerosos sesgos metodológicos, haciendo que las diferencias entre los valores sean importantes. Además, en el tercer estudio, se comparó todos estos valores demostrando su gran variabilidad y se realizó una simulación clínica en la que se observó que el manejo de un feto con crecimiento intrauterino restringido puede variar en dependencia del valor de referencia que se elija, decidiendo finalizar la gestación o no y produciendo en algunos casos prematuridad iatrogénica y en otros, aumento del riesgo de muerte fetal intrauterina.Finalmente, como solución a todos los problemas planteados y a la falta de estudios de alta calidad metodológica en los que basar nuestras actuaciones médicas, se propone el estudio FETHUS, un estudio de cohortes, longitudinal, multicéntrico, internacional y prospectivo, con el objetivo de crear unos valores de referencia basados en un estudio con alta calidad metodológica que sirvan de referencia universal para el Doppler fetal, unificando así el manejo del feto con crecimiento intrauterino restringido.1. Alfirevic Z, Stampalija T, Dowswell T. Fetal and umbilical Doppler ultrasound in high-risk pregnancies. Vol. 2017, Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley and Sons Ltd; 2017. 2. Alfirevic Z, Stampalija T, Medley N. Fetal and umbilical Doppler ultrasound in normal pregnancy. Vol. 2015, Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley and Sons Ltd; 2015. 3. Fetal Growth Restriction. Practice Bulletin No. 134. American College of Obstetricians & Gyncologists. Obstet Gynecol. 2013;4. Gordijn SJ, Beune IM, Thilaganathan B, Papageorghiou A, Baschat AA, Baker PN, et al. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2016 Sep [cited 2019 Aug 3];48(3):333–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/269096645. RCOG Green-top Guideline, 2nd Edition J 2014. Investigation and Management of the Small for Gestational Age Fetus. R Coll Obstet Gynaecol (RCOG) [Internet]. Available from: http://www.rcog.org.uk/files/rcog-corp/6. Conde-Agudelo A, Villar J, Kennedy SH, Papageorghiou AT. Predictive accuracy of cerebroplacental ratio for adverse perinatal and neurodevelopmental outcomes in suspected fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 7. Oros D, Figueras F, Cruz-Martinez R, Padilla N, Meler E, Hernandez-Andrade E, et al. Middle versus anterior cerebral artery Doppler for the prediction of perinatal outcome and neonatal neurobehavior in term small-for-gestational-age fetuses with normal umbilical artery Doppler. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2010 Apr [cited 2019 Aug 22];35(4):456–61. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/201781158. DeVore GR. The importance of the cerebroplacental ratio in the evaluation of fetal well-being in SGA and AGA fetuses. Vol. 213, American Journal of Obstetrics and Gynecology. Mosby Inc.; 2015. p. 5–15. 9. Arduini D, Rizzo G. Normal values of Pulsatility Index from fetal vessels: a cross-sectional study on 1556 healthy fetuses. J Perinat Med [Internet]. 1990 [cited 2019 Aug 3];18(3):165–72. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/220086210. Morales-Roselló J, Diaz García-Donato J. Study of fetal femoral and umbilical artery blood flow by Doppler ultrasound throughout pregnancy.11. Figueras F, Gardosi J. Intrauterine growth restriction: New concepts in antenatal surveillance, diagnosis, and management. Vol. 204, American Journal of Obstetrics and Gynecology. Mosby Inc.; 2011. p. 288–300.12. Royston P, Wright EM. How to construct “normal ranges” for fetal variables. Ultrasound Obstet Gynecol. 1998;11(1):30–8.13. Ruiz-Martinez S, Volpe G, Vannuccini S, Cavallaro A, Impey L, Ioannou C. An objective scoring method to evaluate image quality of middle cerebral artery Doppler. J Matern Fetal Neonatal Med [Internet]. 2018 Jun 27 [cited 2019 Sep 12];1–181. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2995015614. Salomon LJ, Bernard JP, Duyme M, Buvat I, Ville Y. The impact of choice of reference charts and equations on the assessment of fetal biometry. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005 Jun;25(6):559–65.<br /

Disfunción trofoblástica secundaria a la infección por el Virus del Papiloma Humano y asociación con el parto pretérmino

1) Introducción 1.1. Impacto clínico del parto pretérmino. La prematuridad (nacimiento que se produce entre la viabilidad fetal y las 37 semanas) continúa siendo el principal problema al que se enfrentan la obstetricia y la neonatología. Se considera la causa de cerca del 70% de la morbi-mortalidad neonatal. (1) En nuestro medio, alrededor del 7-10% de las gestaciones finalizan antes del término, lo que supone una incidencia anual en España de 35000 a 50000 casos/año. Todo ello implica un coste sanitario y social muy elevado. Aunque el mayor coste por prematuridad se concentra en los prematuros extremos, el coste de los prematuros moderados (entre 34 y 36 semanas) no es despreciable considerando que constituyen un número mucho mayor. (2) La amenaza de parto pretérmino (definida como la aparición de dinámica uterina y modificaciones cervicales antes de las 37 semanas) constituye la primera causa de ingreso durante la gestación (3) excluyendo el trabajo de parto a término. Aunque la mayoría de estas pacientes (70-80%) no presentarán finalmente un parto prematuro, la incidencia de prematuridad en este grupo de pacientes es de un 20-30% (4), estando duplicado o triplicado respecto a la población general y constituyendo un grupo de riesgo con demostrado peor resultado perinatal.(5) 1.2. Etiopatogenia de la infección en el parto pretérmino. Hasta en un 31-40% de los casos, la etiología del parto pretérmino es desconocida. De las causas conocidas, la más frecuente es el síndrome de respuesta inflamatoria secundario a la infección gestacional, responsable en un 10-12% de los casos del parto prematuro espontáneo con bolsa íntegra y hasta en un 30-50% de los casos secundarios a rotura prematura de membranas (6,7) Las toxinas producidas por los microorganismos que infectan el tracto genital inferior activan, a nivel de las membranas fetales, la decidua y el amnios, la producción de citoquinas. En una fase inicial, las toxinas producidas por estos microorganismos alcanzan vía ascendente la decidua y activan, a nivel de ésta y las membranas fetales, una respuesta inflamatoria local a través del reclutamiento de leucocitos, que se traduce en la producción de citoquinas proinflamatorias (IL1, IL2, IL6, IL18, IL8, IFN, TNF) y mediadores inflamatorios (metalloproteinasa-8 (MMP-8), factores de activación plaquetaria, prostaglandinas, leucotrienos, óxido nítrico, etc.). Estos factores inflamatorios estimulan la producción de prostaglandinas en el amnios, corion, decidua y miometrio que permiten la contractibilidad uterina, la dilatación cervical y la exposición de las membranas a la entrada de microbios en la cavidad uterina. En los espacios extrauterinos, las prostaglandinas regulan la liberación de citoquinas inflamatorias que actúan de forma sinérgica con la IL8, aumentando la quimiotaxis de los neutrófilos y estimulando la liberación de metaloproteinasas (MMP). Las MMP están implicadas en los procesos de borramiento cervical y en la degradación de las membranas fetales. Degradan el tejido conectivo permitiendo la ruptura de las membranas e induciendo el parto pretérmino (8,9). Parece por lo tanto, que las alteraciones del desarrollo trofoblástico pueden ser una de los desencadenantes del parto pretérmino, como demuestran recientes estudios anatomopatológicos (10) y hormonales (11). La mortalidad neonatal relacionada directamente con la infección de los productos de la gestación es superior al 10% en estos prematuros (12). La infección es causa no sólo de parto pretérmino, sino también de rotura prematura de membranas, corioamnionitis clínica e histológica, funisitis, puntuaciones inferiores en el test de Apgar, mayor porcentaje de admisión en Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales, distrés respiratorio neonatal, neumonía, sepsis, hemorragia intraventricular, displasia broncopulmonar, bajo peso al nacimiento y morbilidad a largo plazo, como la parálisis cerebral, diversas alteraciones cognitivas y la enfermedad crónica pulmonar (13,14). 1.3. Impacto clínico de la infección por virus del papiloma humano. El virus del papiloma humano (VPH) pertenece a la familia de Papillomaviridae. Gracias al uso de la secuenciación del ADN, hasta la fecha se han identificado, aproximadamente, 200 tipos de virus del papiloma humano (VPH). Cada tipo muestra un tropismo particular por sitios anatómicos específicos, siendo comunes las infecciones de piel y mucosas del tracto oral y respiratorio. Los papilomavirus humanos, aprovechan la maquinaria celular para replicarse; son epiteliotrópos y su ADN puede permanecer en forma episomal, en estado latente, o bien abandonar esa latencia y aprovechar la diferenciación celular propia del epitelio cervical. Se establece un periodo de incubación de 6 semanas a 2 años para que se manifiesten las lesiones clínicas o subclínicas de la infección. La infección por VPH se puede expresar en forma clínica, subclínica o latente (15). Aproximadamente 40 de estos tipos de VPH infectan el epitelio del tracto genital. Los tipos anogenitales de VPH, virus de transmisión sexual, se han dividido en dos clases mediante estudios epidemiológicos dependiendo de su asociación con el cáncer de cuello de útero (16): - Tipos de bajo riesgo oncogénico: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 y 89. - Tipos de alto riesgo oncogénico: 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73 y 82. Se estima que 630 millones de personas están infectadas con el VPH en todo el mundo. Al menos la mitad de los hombres y mujeres sexualmente activos adquieren una infección por el VPH en algún momento de su vida. La infección por el VPH es más común en los jóvenes con edades entre los 18 y 28 años. La expresión clínica más conocida de la infección por VPH la constituyen los condilomas acuminados o verrugas genitales, asociados aproximadamente un 90% a infecciones por los VPH 6 y 11. Se asume que la infección por el virus del papiloma humano es condición necesaria, pero no suficiente, para el desarrollo de cáncer de cérvix uterino. Los VPH 16 y 18 causan el 70% de todos los tipos de cáncer cervical. Recientemente se han comercializado vacunas contra la infección por serotipos de VPH 16 y 18 (17). Campañas poblacionales de vacunación se han iniciado en varios países con el ánimo de disminuir la prevalencia del càncer de cervix, si bien existen controversias sobre su efectividad a largo plazo y su eficiencia coste-beneficio (18). 1.4. Virus del papiloma humano y gestación. La prevalencia de infección por HPV en mujeres embarazadas oscila del 5,4% al 68,8%, con mayor riesgo en menores de 26 años, decreciendo su prevalencia conforme aumenta la edad materna. La carga viral aumenta durante la gestación y disminuye en el post parto. Estudios de prevalencia en embarazadas con infección genital asintomática muestran que los serotipos 16 y 18 son los más frecuentes en secreción cervical y sangre venosa materna. La prevalencia de infección por VPH 16/18 entre las mujeres embarazadas es del 22,6%. Las tasas de prevalencia de infección por VPH de alto riesgo aumentan durante la gestación alcanzado máximos en el tercer trimestre. Sin embargo la prevalencia de VPH de bajo riesgo no parece aumentar durante la gestación. Se ha demostrado infección por VPH en sangre de cordón, líquido amniótico y trofoblasto, por lo que parece claro que existe una diseminación ascendente desde el aparato genital inferior (19-20). Uno de los tratamientos de las lesiones intraepiteliales de alto grado (H-SIL) producidas por la infección por VPH es la conización cervical. La disminución de la longitud cervical tras la conización ha sido descrita como una causa de incontinecia cervical, asociada con un incremento de la presentación de parto prematuro. Sin embargo, existe escasa evidencia sobre el potencial papel patogénico en el parto pretérmino de la infección genital por VPH. 1.5. Disfunción troboblástica secundaria a la infección por VPH. La detección ectocervical de ADN de tipos de VPH de alto riesgo oncogénico se ha correlacionado con la presencia de ADN de los mismos tipos en células trofoblásticas en un 25% de las ocasiones. La detección de VPH en tejido trofoblástico es mayor en los abortos espontáneos que en los abortos electivos (21). Un estudio reciente han demostrado un incremento significatico de placentas infectadas por VPH en partos pretérmino respecto placentas de partos a término (50% vs 20%), siendo los tipos 16 y 18 los más frecuentemente encotrados en las placentas de los partos pretérmino (22). Los genomas de 4 diferentes tipos de VPH han sido seleccionados para reproducir los ciclos vitales completos en una variedad de células trofoblásticas (3ª trophoblasts) y los datos demuestran que pueden llevar a cabo su ciclo replicativo completo y que disminuyen el número de células trofoblásticas y la adhesión celular en un sistema in Vitro (23). Además, otros autores han descrito que los oncogenes E6-E7 del tipo VPH 16 produce in vitro una discrupción del desarrollo trofoblástico (24). 1.6. Estudio de la disrupción/disfunción trofoblástica secundaria a la infección por VPH. La IL6 es probablemente la citoquina más relacionada con la fisiopatología del parto pretérmino asociado a la infección. La IL6 ha demostrado ser el marcador predictivo más sensible de infección intraamniótica en la amenaza de parto pretérmino y membranas íntegras, con porcentajes que oscilan del 80 al 100%, según las series. El estudio de placentas de niños prematuros muestra una mayor expresión de receptores para la IL6. Se ha descrito una correlación entre los niveles de IL6 en sangre de cordón y la respuesta inflamatoria placentaria demostrada por estudios anatomopatológicos (24). El TNF alpha ha sido descrito como un marcador sensible de disfunción placentaria determinado tanto sangre de cordón umbilical como en trofoblasto (26,27). Por otra parte, el IFN gamma es una de las citoquinas más relacionadas con la infección por VPH, y ha sido ampliamente estudiada como factor pronóstico oncogénico para el carcinoma de cérvix uterino.(28) 1.7. Justificación. Hasta el momento, no existen datos sobre el mecanismo por el cual la infección trofoblástica por VPH produce una disrupción o disfunción del trofoblasto, y su posible asociación con el parto pretérmino. Las células trofoblásticas extravellositarias fijan la placenta a la pared uterina materna y son responsables del establecimiento de un flujo de baja resistencia de la circulación materna, que suministra nutrientes a la placenta y al feto. El fracaso de la invasión trofoblástica conlleva disfunción placentaria y resultados obstétricos adversos asociados con la disfunción placentaria, y podrían actúar como uno de los mecanismos etiopatogénicos del parto pretérmino. El objetivo de nuestro proyecto es confirmar la asociación e investigar el mecanismo de acción entre la infección genital y trofoblástica por VPH y el incremento de riesgo de parto pretémino. 2) Hipótesis de trabajo 2.1. HIPÓTESIS PRINCIPAL • La infección del tracto genital inferior por el Virus del Papiloma Humano (VPH) durante el tercer trimestre de la gestación se asocia con un incremento del riesgo de parto pretérmino. 2,2. HIPÓTESIS SECUNDARIAS • La infección del tracto genital inferior por VPH durante el tercer trimestre de la gestación se asocia con un incremento del riesgo de infección trofoblástica por VPH. • La infección trofoblástica por VPH produce una disfunción en el desarrollo trofoblástico, que se asocia con un incremento del riesgo del parto pretérmino. • La infección trofoblástica por VPH produce una respuesta inflamatoria placentaria. • La infección trofoblástica por VPH se asocia con alteraciones en la función angiogénica placentaria. 3) Objetivos 3.1. OBJETIVO GENERAL • Determinar la fuerza de asociación entre la infección del tracto genital inferior por el Virus del Papiloma Humano (VPH) y riesgo del parto pretérmino. 3.2. OBJETIVOS CONCRETOS • Determinar la fuerza de asociación entre infección trofoblástica por VPH y riesgo del parto pretérmino. • Determinar la reacción inflamatoria trofoblástica en pacientes con infección por VPH del tracto genital inferior mediante la determinación de RNAm en trofoblasto de IL6, TNF alpha, IFN gamma. • Determinar las modificaciones angigénicas trofoblásticas en pacientes con infección por VPH del tracto genital inferior mediante la determinación de RNAm en trofoblasto de PIGF, FGF, VEGF-A, VEGF-B y VEGF-Receptor. • Determinar la reacción inflamatoria trofoblástica en pacientes con infección por VPH del tracto genital inferior mediante la determinación en sangre de cordón umbilical de IL6, TNF alpha, IFN gamma. • Determinar las modificaciones angiogénicas trofoblásticas en pacientes con infección por VPH del tracto genital inferior mediante la determinación en sangre de cordón umbilical de PIGF, FGF, VEGF. • Determinar la reacción inflamatoria y alteraciones angiogénicas trofoblásticas secundarias a la infección del tracto genital inferior por otros patógenos habituales (Mycoplasma hominis, Ureoplasma species, Clamydia trachomatis), mediante el análisis de RNAm en trofoblasto y su expresión en sangre de cordón. 4) Metodología 4.1. DISEÑO DEL ESTUDIO Para demostrar la hipótesis planteada realizamos un estudio de casos y controles longitudinal prospectivo, que se ha llevado a cabo en el Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa” de Zaragoza, de modo coordinado, por la Unidad de Medicina Materno-Feta del Servicio de Obstetricia y Ginecología, y el Laboratorio de Serología y Virología del Servicio de Microbiología, y con la colaboración del Servicio Científico Técnico de Proteómica y de Secuenciación y Genómica Funcional del IACS (Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud). 4.2. SUJETOS DEL ESTUDIO Los sujetos del estudio se dividen en dos cohortes, reclutadas de acuerdo a los siguientes criterios: 1. Cohorte de partos pretérmino: pacientes gestantes con parto pretérmino. Criterios de inclusión: • Gestantes con partos entre 26.0 y < 37.0 semanas • Gestaciones únicas • Pacientes que hayan firmado el consentimiento informado. Criterios de exclusión • Presencia de cromosomopatías y/o patología fetal malformativa • Sospecha clínica de corioamnionitis. • Ingreso por rotura prematura de membranas 2. Cohorte de partos a término: pacientes gestantes sin antecedente de ingreso por amenaza de parto pretérmino. Criterios de inclusión: • Gestantes con parto a término (igual o superior a 37 semanas de edad gestacional) • Gestaciones únicas • Pacientes que hayan firmado el consentimiento informado. Criterios de exclusión: • Presencia de cromosomopatías y/o patología fetal malformativa • Sospecha clínica de corioamnionitis. • Ingreso por rotura prematura de membranas 4.3. TAMAÑO DE LA MUESTRA Basándonos en resultados de estudios previos (21), el número de sujetos que es necesario incluir en el estudio para poder detectar diferencias iguales o mayores a un 30% en los la prevalencia de infección trofoblástica por el Virus de Papiloma Humano entre las cohortes estudiadas, asumiendo un error alfa del 5% y un error beta del 20% es de 36 gestantes por rama. Asumiendo una tasa de aceptación del 90% necesitamos incluir en la muestra inicial un total de 41 gestantes en cada rama. Se propone un reclutamiento final de 82 pacientes en el estudio para dar respuesta a los objetivos planteados. 4.4. RECOGIDA DE MUESTRAS, METODOLOGÍA Y ANÁLISIS DE DATOS Las variables de información retrospectivas se obtuvieron, tras consentimiento, de los registros clínicos del Hospital Clínico Universitario. Las variables prospectivas se recogieron de acuerdo a los protocolos estandarizados para cada exploración. Todas las muestras biológicas fueron recogidas y manipuladas de acuerdo con sus protocolos específicos. Las muestras para la detección y tipado por PCR del VPH se realizaron con una torunda seca y estéril, de algodón o alginato. Se introducia la torunda en su tubo sin ningún tipo de medio de transporte y conservaba la muestra a 4ºC, si era procesada antes de 7 días, o a –20ºC si se procesaba después. La detección se llevo a cabo mediante la amplificación de un fragmento de unos 450 pb dentro de la región L1 del virus. La detección y tipado de VPH se realizó por PCR con el equipo Clínical Arrays de Genómica, España). Se recogio sangre venosa del cordón umbilical con un tubo 10 ml de silicona sin aditivos acoplado a vacutainer. La sangre se dejó coagular a temperatura ambiente y se centrifugó durante 20 minutos a 2000g. Se almacenaron alícuotas del suero a -80ªC hasta que fueron analizadas por duplicado en el Analizador multiplex LABSCAN 100 (Luminex). (software LUMINEX 100 IS) Se tomaron dos biopsias de tejido placentario. De forma inmediata se procedió a la conservación del tejido obtenido, para posteriormente extraer el ARN y analizarlo por PCR a tiempo real. Se llevó a cabo la estadística descriptiva univariada, considerando a todos los sujetos seleccionados con el fin de evaluar la tasa y motivos de rechazo, como potencial fuente de sesgo para los resultados. Las variables cualitativas se presentan mediante la distribución de frecuencias de los porcentajes de cada categoría. Para las variables cuantitativas se exploró si siguian o no una distribución normal mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov, y se dan indicadores de tendencia central y dispersión. Se realizó un análisis bivariado y multivariado para investigar los factores relacionados con la presencia o no de antecedente de redistribución hemodinámica cerebral fetal. La asociación entre estos factores se ha investigado mediante pruebas de contraste de hipótesis, con comparación de proporciones cuando ambas eran cualitativas (chi cuadrado, prueba exacta de Fisher); comparaciones de medias cuando una de ellas era cuantitativa (t de Student, ANOVA, y U de Mann-Whitney o Kruskall- Wallis si no siguen una distribución normal); y con pruebas de regresión lineal cuando la variable dependiente era cuantitativa. Adicionalmente se construyeron modelos multivariantes de regresión logística y regresión lineal múltiple, ajustando para las poislbles variables de confusión (p<0,20). El análisis fue complementado con representaciones gráficas. El nivel de significación estadística para este estudio es p < 0,05. Todas las variables fueron registradas en una base de datos previamente diseñada mediante el programa File Maker pro 10. (FileMaker.Inc) El análisis estadístico de los resultados se llevó a cabo con el programa SPSS versión 15.0. (SPSS Inc., Chicago, United States). 4.5. COMITÉ ETICO Y CONSENTIMIENTO INFORMADO El protocolo de investigación propuesto ha sido aprobado por el Comité de Ética de Aragón (CEICA). El consentimiento informado se ha redactado de acuerdo a lo estipulado en el RD 561/1993. 5) Resultados 5.1. ANÁLISIS COMPARATIVOS DEL GRUPO PRETÉRMINO Y A TÉRMINO En primer lugar presentamos los resultados comparando a la muestra incluida según la presencia de parto pretérmino o a término. Si atendemos al nivel educativo de las pacientes, podemos observar que existe una relación inversa entre el nivel educativo y la presencia de parto pretérmino, siendo este más frecuente en pacientes con menos nivel educativo. La edad gestacional en el momento del parto en nuestra muestra, presenta dos picos de máxima frecuencia que corresponden a los pretérminos tardíos (35-36 semanas de gestación) y a los nacidos a término (39-41 de gestación). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes grupos comparados en cuanto a la infección del tracto genital inferior, aunque cabe destacar que todas las infecciones resultaron más frecuentes en el tracto genital inferior de las madres del grupo de nacidos pretérmino que en el grupo a término Una vez realizada la asistencia al parto se recogieron muestras biológicas de sangre de cordón y biopsia placentaria. Se determinaron en todas las muestra de sangre de cordón umbilical los niveles de TNF alfa, IL6, VEGF, IFN gamma, FGF basic y PIGF. Se encontraron diferencias entre las medianas de los dos grupos estudiados para TNF alfa, IL6, FGF basic y PIGF, siendo estas superiores en la sangre de cordon del grupo pretérmino. En general, el grupo pretérmino presentó valores superiores tanto para los biomarcadores inflamatorios como para los determinantes de angiogénesis. Tal y como se recoge en el protocolo del estudio se conservaron muestras de placenta en el momento del parto. Se realizó un análisis de ARNm en tejido placentario para las siguientes moléculas: FGF2, IL6, INFg, TNF, VEGFA, VEGFB y VEGFR1. Los datos sugieren una mayor proporción de casos en el grupo pretérmino en los que encontramos sobreexpresión de RNAm para FGF2, IL6, PGF, TNF, VEGFA y VEGF1. Una vez realizada la asistencia al parto se recogieron además de las muestras de sangre de cordón y biopsia de placenta, dos frotis de placenta uno de cara materna y otro de cara fetal para la determinación y tipado de VPH mediante PCR. En el análisis de las muestras de VPH en trofoblasto, de los 133 casos, tuvimos problemas en 18 casos (13,5%), por lo que finalmente se pudieron analizar muestras placentarias de 115 pacientes. De los casos analizados, fueron negativos para VPH 114, siendo sólo un caso positivo. Dados los resultados de VPH en placenta, el resto de los análisis de nuestro estudio se realizan en función de la presencia de VPH en el tracto genital inferior. 5.2. ANÁLISIS COMPARATIVOS SEGÚN LA PRESENCIA DEL VPH EN EL TRACTO GENITAL INFERIOR A nivel de la sangre de cordón se encontraron diferencias entre las medianas de los dos grupos estudiados para TNF alfa, IL6 e IFN gamma, siendo estas superiores en la sangre de cordón del gurpo de VPH positivo en el TGI, aunque no fueron estadísticamente significativas. También se observó una mayor tendencia a alteraciones del

Biomarcadores en placenta y sangre de cordón umbilical tras la amenaza de parto pretérmino

Introducción: El parto prematuro es uno de los principales problemas de la obstetricia actual. Al año nacen 15 millones de prematuros en el mundo, lo que conlleva una elevada tasa de mortalidad y de morbilidad asociada. La incidencia de esta entidad persiste estable a lo largo de las últimas décadas y esto se debe a que constituye un síndrome con múltiples causas. De la etiología del parto prematuro la causa más estudiada en los últimos años ha sido la inflamación que parece responsable de la activación de los mecanismos del parto de forma precoz. Desde el punto de vista clínico la amenaza de parto prematuro es el evento que se identifica en la obstetricia como precursor del parto pretérmino, si bien, en aproximadamente dos tercios de las amenazas de parto pretérmino el parto se produce finalmente a término. Podemos considerar por tanto que la amenaza de parto pretérmino podría ser en algunas pacientes la primera manifestación clínica ante una agresión por las mismas noxas que desencadenan el parto prematuro, aunque quizá en menor intensidad. Ante una falsa app el feto podría estar sometido a un ambiente intrauterino adverso, quizás insuficiente como para provocar un parto pretérmino, pero con potencial repercusión de cara a su adaptación neonatal y su desarrollo a largo plazo. El presente trabajo tiene como hipótesis principal que: -la amenaza de parto prematuro es un biomarcador de riesgo de alteraciones en la función trofoblástica independiente de la presencia final de la prematuridad. -el parto pretérmino es la consecuencia final de alteraciones en la función placentaria que conlleva una modificación en la transcripción y expresión trofoblástica. Desarrollo teórico: Se realizó un estudio de casos y controles longitudinal prospectivo de 2011 a 2014 en el Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Se incluyeron los pacientes en 3 grupos: pacientes con parto pretérmino, pacientes con parto a término tras amenaza de parto pretérmino y pacientes con parto a término sin antecedente de amenaza de parto pretérmino. Se realizaron dos análisis diferentes de los datos: -atendiendo a la edad gestacional al parto. -atendiendo al antecedente de amenaza de parto pretérmino. Se recogieron como variables principales: -biomarcadores en sangre de cordón umbilical inmediatamente tras el parto: TNF alfa, IL6, IFN gamma, FGF basic, VEGF y PIGF. -ARN mensajero en trofoblasto recogido inmediatamente tras el parto: RNA mensajero de IL6, TNF alfa, VEGF A, VEGF B, FGF2, y VEGFR1. Conclusiones: 1. La presencia de determinados factores sociodemográficos como el nivel educativo bajo o el antecedente de parto pretérmino se asocian tanto con la amenaza de parto pretérmino como con el parto pretérmino. 2. El bajo peso materno y un imc bajo se asocia tanto con la amenaza de parto pretérmino como con el parto pretérmino. 3. El antecedente de una falsa amenaza de parto pretérmino se asocia con un peor resultado perinatal que los nacidos a término sin episodio previo de falsa app, demostrado por el mayor porcentaje de ingresos neonatales en uci así como con un menor peso al nacer. 4. Tanto los nacidos pretérmino como los nacidos a término con antecedente de falsa app presentaron un mayor perfil inflamatorio y angiogénico en sangre de cordón que los nacidos a término sin antecedente de falsa app. 5. En las placentas de los recién nacidos pretérmino como de los recién nacidos con antecedente de un episodio de app, se observó una tendencia superior a la sobreexpresión de rna mensajero para los biomarcadores proinflamatorios y angiogénicos en comparación con las placentas de los nacidos a término. 6. La presentación clínica de la amenaza de parto pretérmino se asocia con una expresión génica inflamatoria y angiogénica cualitativamente similar entre los nacidos pretérmino y los finalmente nacidos a término

Perinatal and neurodevelopmental outcome of late-onset growth restricted fetuses

[spa] DE LA TESIS: "Resultado perinatal y del neurodesarrollo en fetos con retraso de crecimiento intrauterino de instauración tardía" TEXTO: El retraso de crecimiento intrauterino es una de las patologías más graves del desarrollo fetal, asociándose con un incremento la mortalidad intrauterina, mortalidad perinatal y prematuridad, siendo un conocido factor de riesgo para el desarrollo de déficits neurológicos durante la infancia y la adolescencia. Se considera "pequeños" a todos los fetos con un peso por debajo del percentil 10 para su edad gestacional y sexo. Pero no todos los fetos "pequeños" son verdaderos retrasos de crecimiento. La búsqueda de variables clínicas que nos ayuden a diferenciar los fetos "pequeños normales" de los "retrasos de crecimiento intrauterino" (RCIU) ha sido uno de los focos más activos de investigación en medicina fetal durante los últimos 20 años. El aumento de las resistencias vasculares placentarias, expresado por la elevación del índice de pulsatilidad de la arteria umbilical (AU), es el criterio diagnóstico más aceptado. La introducción del Doppler de la AU ha demostrado mejorar el resultado y reducir la mortalidad perinatal. Actualmente se asume que los fetos con un peso por debajo del percentil 10 y un aumento de las resistencias vasculares placentarias son RCIU, siendo los fetos con una resistencia vascular placentaria normal, fetos pequeños normales, a los que denominamos "pequeños para edad gestacional" (PEG). Sin embargo, recientes publicaciones han puesto en duda el valor de la arteria umbilical para definir cuando un feto pequeño tiene bajo riesgo, encontrando que los fetos PEG también presentan resultado perinatal subóptimo, así como una mayor incidencia de un amplio espectro de alteraciones sutiles del desarrollo cerebral que se pueden expresar como alteraciones del comportamiento, desordenes neuromusculares, problemas en el aprendizaje y alteraciones de la conducta. Los estudios incluidos en este proyecto son parte de una línea de investigación sobre la circulación cerebral de los fetos con retraso de crecimiento, y su capacidad de predicción de daños neurológicos. El primer proyecto tiene por objeto determinar las tendencias longitudinales y tipo de cambio de los índices de pulsatilidad Doppler de la arteria cerebral uterina, umbilical y cerebral media en fetos PEG inicio tardío desde el diagnóstico hasta el parto. El objetivo del segundo proyecto fue evaluar el desarrollo neuroconductual neonatal de fetos RCIU nacidos a término sin insuficiencia placentaria. Muchos estudios han encontrado asociaciones entre los fetos con RCIU precoz y el desarrollo del neurocomportamiento, sensorial y disfunciones cognitivas. Resultados a largo plazo de los bebés prematuros con RCIU ha revelado un perfil específico de las dificultades neurocognitivas con pobre funcionamiento ejecutivo, falta de flexibilidad y de creatividad, así como problemas del leguaje. Algunos estudios han relacionado estas dificultades en la infancia con trastornos de conducta ya presentes en el período neonatal, un momento en que las influencias ambientales son todavía mínimos. Algunos estudios también han informado a largo plazo de las desventajas cognitivas los niños con RCIU de instauración tardía, pero no hay información sobre el desarrollo neuroconductual de los bebés nacidos a término con RCIU sin insuficiencia placentaria. El tercer proyecto fue dirigido para analizar si la investigación Doppler de la ACA es superior a la investigación Doppler de la arteria cerebral media en la predicción de resultados perinatales adversos en fetos PEG sin insuficiencia placentaria. Diversos estudios en fetos RCIU han demostrado una redistribución regional de suministro de sangre en el cerebro, que contribuye a la jerarquía regional en el deterioro del cerebro, haciendo que ciertas áreas más susceptibles que otras a la hipoxia. El lóbulo frontal del cerebro, se abastece principalmente por la ACA, es una de estas estructuras muy sensibles en los niños crónicamente hipóxicos. El estudio de ésta arteria podría ser superior a los parámetros estándar que se utiliza para detectar la redistribución del cerebro, la ACM, para la detección de los fetos en una fase temprana de la hipoxia cerebral. Teniendo en cuenta lo anteriormente expuesto, nuestras hipótesis de trabajo serán: a) Hipótesis conceptual · Un porcentaje de fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía, con función placentaria normal, han estado expuestos a hipoxia leve en el útero. b) Hipótesis secundarias · El seguimiento longitudinal de fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía demuestra que los índices de pulsatilidad Doppler de la arteria cerebral anterior (ACA), la arteria cerebral media (ACM) y la relación cerebro-placentaria (CPR) presentan modificaciones antes y de forma más frecuentes que la arteria umbilical (AU) materna y de las arterias uterinas (AUT). · Los fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía con función placentaria normal, tienen peores resultados perinatales, así como un desarrollo neuroconductuales neonatal subóptimo. · Los fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía con signos de redistribución hemodinámica cerebral presentan disrrupciones neurológicas que afectan a la neuroconducta neonatal. De este modo, los objetivos establecidos serán los siguientes: a) OBJETIVO PRINCIPAL · Estudiar la evolución temporal de los parámetros Doppler en fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía para evaluar su asociación con resultados perinatales adversos y neuroconductuales. b) OBJETIVOS ESPECÍFICOS · Describir al final del embarazo la tendencia de los índices de pulsatilidad longitudinal de Doppler de la arteria cerebral media, umbilical y materna arterias uterinas a finales de los fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía · Evaluar el desarrollo neuroconductual y los resultados perinatales de los fetos con un peso fetal estimado inferior al p10 y Doppler de la arteria umbilical normal. · Evaluar el desarrollo neuroconductual y el resultado perinatal de los fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía con signos de redistribución de intrauterina cerebral definido por el estudio Doppler de las arterias cerebrales anterior y media. Los resultados de esta investigación se obtuvieron mediante un estudio longitudinal prospectivo de dos cohortes (Cohorte Caso y Cohorte Control), con un total de 116 pacientes en cada rama (tasa de aceptación: 90%) en la muestra inicial. El trabajo se realizó en la Unidad de Crecimiento Fetal del Materno-Fetal del Departamento de Medicina del Hospital Clínico de Barcelona entre noviembre de 2007 y agosto de 2009