Méthodes physiques et études radiobiologiques pour la thérapie multimodale combinant irradiation synchrotron et injection de nanoparticules d'oxide de fer

Radiation therapy occupies a prominent place in the treatment of cancer. For aggressive and radioresistant tumours, such as brain tumours, optimizing the ratio between the dose to the tumor and the dose to healthy tissues is particularly difficult. Several combined therapy modalities are being studied to increase the therapeutic differential of external radiotherapy by injections of dose-enhancer elements, preferentially accumulating in the target tumor volume. Some of its therapeutic modalities seek a physical increase in the absorption of ionizing radiation (and therefore the dose) localized and restricted to the tumour. Several tests have been carried out for irradiations using low and medium energy (50-100 keV) monochromatic x-rays, produced by a synchrotron radiation establishment combined with the injection of iodinated contrast medium, platinum chemotherapy drugs or with iodine and finally more recently with metallic nanoparticles. The latter make it possible to administer a greater quantity of heavy element in the tumor, and thus improve the efficiency of the dose reinforcement. Iron oxide nanoparticles have recently shown a strong potential for use in combined radiotherapy because they are low in toxicity, easy to synthesize, inexpensive, and have interesting magnetic properties. In addition, they accumulate in large quantities in the target volume by a phenomenon of intracellular accumulation. This thesis presents the studies that led to the pre-clinical transfer of this radiotherapy technique, in order to assess its potential on a model of intracranial glioma.During this thesis, various preliminary works in quantitative imaging, then in treatment planning, were carried out in order to verify the feasibility of a concomitant treatment of external radiotherapy in the presence of iron oxide nanoparticles, in rats carrying iron. an F98 glioblastoma. After a chapter on the state of the art, a first chapter of results presents the study of the biodistribution of nanoparticles in the brain depending on the mode of injection (intravenous and intracerebral). The second chapter presents the dose simulations that were performed to calculate the dose enhancement due to iron oxide nanoparticles in the brains of treated rats. As well as target volume coverage indices. The iron oxide concentration values obtained by intracranial injection give hope for a significant physical dose increase. This dose increase should lead to a significant increase in rat survival. The last chapter presents the first survival study in rats with malignant glioma. Surprisingly, the preclinical response has not lived up to the potential anticipated in the planning studies. For intracranial injections, it would seem that the overlapping rate remains below what is necessary for therapeutic coverage. Only a group of rats having received the iron nanoparticles intravenously showed an increase which approaches the threshold of significance without however reaching it. (p=0.07). In conclusion, we have carried out within the framework of this thesis, the first preclinical test of irradiation of intracranial gliomas by synchrotron radiation in the presence of iron nanoparticles. Despite a promising biodistribution study and planning, the results of preclinical trials in terms of pure survival increase remain moderate. Several avenues for optimizing and improving the type of treatment are also presented and discussed. This work is therefore the most successful in terms of in vivo evaluation of a combined treatment using iron oxide nanoparticles.La radiothérapie occupe une place de premier plan dans le traitement du cancer. Pour les tumeurs agressives et radiorésistantes, comme les tumeurs cérébrales, l’optimisation du rapport entre la dose à la tumeur et la dose aux tissus sains est particulièrement difficile. Plusieurs modalités de thérapies combinées sont à l’étude pour augmenter le différentiel thérapeutique de la radiothérapie externe par injections d’éléments radiosensibilisants, s’accumulant préférentiellement dans le volume tumoral cible. Certaines de ses modalités thérapeutiques recherchent une augmentation physique de l’absorption du rayonnement ionisant (et donc de la dose) localisée et restreinte à la tumeur. Plusieurs essais ont été réalisés pour des irradiations utilisant les rayons x de basse et moyenne énergie (50-100 keV) monochromatiques, produits par un établissement de rayonnement synchrotron combinées à l’injection de produit de contrastes iodés, de drogues de chimiothérapie au platine ou à l’iode et enfin plus récemment avec des nanoparticules métalliques. Ces dernières permettent d’administrer une plus grande quantité d’élément lourds dans la tumeur, et ainsi améliorer l’efficacité du renforcement de dose. Les nanoparticules d’oxyde de fer ont récemment montré un fort potentiel pour une utilisation en radiothérapie combinée car elles sont peu toxiques, faciles à synthétiser, peu chères, et ont des propriétés magnétiques intéressantes. De plus elles s’accumulent en grande quantité dans le volume cible par un phénomène d’accumulation intracellulaire. Cette thèse présente les études ayant mené au transfert pré-clinique de cette technique de radiothérapie, afin d’en évaluer le potentiel sur un modèle de gliome intracrânien.Au cours de cette thèse, différents travaux préliminaires en imagerie quantitative, puis en planification de traitement, ont été effectués afin de vérifier la faisabilité d’un traitement concomitant de radiothérapie externe en présence de nanoparticules d’oxyde de fer, chez le rat porteur d’un glioblastome F98.Après un chapitre d’état de l’art, un premier chapitre de résultats présente l’étude de la biodistribution des nanoparticules dans le cerveau en fonction du mode d’injection (intraveineux et intracérébral). Le second chapitre présente les simulations dosimétriques qui ont été réalisées afin de calculer le renforcement de dose dû aux nanoparticules d’oxyde de fer dans le cerveau des rats traités ainsi que les indices de couverture du volume cible. Les valeurs de concentration d’oxyde de fer obtenues par injection intracrânienne laissent espérer une augmentation de dose physique significative. Cette augmentation de dose devrait conduire à une augmentation significative de la survie des rats.Le dernière chapitre présente la première étude de survie chez les rats porteurs de gliome malin. De manière surprenante la réponse préclinique n’a pas été à la hauteur du potentiel pressenti lors des études de planification. Pour les injections intracrâniennes, il semblerait que le taux de recouvrement reste en deçà de ce qui est nécessaire pour une couverture thérapeutique. Seul un groupe de rat ayant reçu les nanoparticules de fer en intraveineux a montré une augmentation qui s’approche du seuil de significativité sans pour autant l’atteindre. (p=0,07).En conclusion nous avons réalisé dans le cadre de cette thèse, le premier essai préclinique d’irradiations de gliomes intracrâniens par rayonnement synchrotron en présence de nanoparticules de Fer. Malgré une étude de bio distribution et une planification prometteuse, les résultats des essais précliniques en termes d’augmentation de survie pure restent modérés. Plusieurs pistes d’optimisation et d’amélioration du type de traitement sont également présentées et discutées. Ce travail est pour autant ce qu’il y a de plus aboutie en termes d’évaluation in vivo d’un traitement combiné utilisant les nanoparticules d’oxyde de Fer

Méthodes physiques et études radiobiologiques pour la thérapie multimodale combinant irradiation synchrotron et injection de nanoparticules d'oxide de fer

Radiation therapy occupies a prominent place in the treatment of cancer. For aggressive and radioresistant tumours, such as brain tumours, optimizing the ratio between the dose to the tumor and the dose to healthy tissues is particularly difficult. Several combined therapy modalities are being studied to increase the therapeutic differential of external radiotherapy by injections of dose-enhancer elements, preferentially accumulating in the target tumor volume. Some of its therapeutic modalities seek a physical increase in the absorption of ionizing radiation (and therefore the dose) localized and restricted to the tumour. Several tests have been carried out for irradiations using low and medium energy (50-100 keV) monochromatic x-rays, produced by a synchrotron radiation establishment combined with the injection of iodinated contrast medium, platinum chemotherapy drugs or with iodine and finally more recently with metallic nanoparticles. The latter make it possible to administer a greater quantity of heavy element in the tumor, and thus improve the efficiency of the dose reinforcement. Iron oxide nanoparticles have recently shown a strong potential for use in combined radiotherapy because they are low in toxicity, easy to synthesize, inexpensive, and have interesting magnetic properties. In addition, they accumulate in large quantities in the target volume by a phenomenon of intracellular accumulation. This thesis presents the studies that led to the pre-clinical transfer of this radiotherapy technique, in order to assess its potential on a model of intracranial glioma.During this thesis, various preliminary works in quantitative imaging, then in treatment planning, were carried out in order to verify the feasibility of a concomitant treatment of external radiotherapy in the presence of iron oxide nanoparticles, in rats carrying iron. an F98 glioblastoma. After a chapter on the state of the art, a first chapter of results presents the study of the biodistribution of nanoparticles in the brain depending on the mode of injection (intravenous and intracerebral). The second chapter presents the dose simulations that were performed to calculate the dose enhancement due to iron oxide nanoparticles in the brains of treated rats. As well as target volume coverage indices. The iron oxide concentration values obtained by intracranial injection give hope for a significant physical dose increase. This dose increase should lead to a significant increase in rat survival. The last chapter presents the first survival study in rats with malignant glioma. Surprisingly, the preclinical response has not lived up to the potential anticipated in the planning studies. For intracranial injections, it would seem that the overlapping rate remains below what is necessary for therapeutic coverage. Only a group of rats having received the iron nanoparticles intravenously showed an increase which approaches the threshold of significance without however reaching it. (p=0.07). In conclusion, we have carried out within the framework of this thesis, the first preclinical test of irradiation of intracranial gliomas by synchrotron radiation in the presence of iron nanoparticles. Despite a promising biodistribution study and planning, the results of preclinical trials in terms of pure survival increase remain moderate. Several avenues for optimizing and improving the type of treatment are also presented and discussed. This work is therefore the most successful in terms of in vivo evaluation of a combined treatment using iron oxide nanoparticles.La radiothérapie occupe une place de premier plan dans le traitement du cancer. Pour les tumeurs agressives et radiorésistantes, comme les tumeurs cérébrales, l’optimisation du rapport entre la dose à la tumeur et la dose aux tissus sains est particulièrement difficile. Plusieurs modalités de thérapies combinées sont à l’étude pour augmenter le différentiel thérapeutique de la radiothérapie externe par injections d’éléments radiosensibilisants, s’accumulant préférentiellement dans le volume tumoral cible. Certaines de ses modalités thérapeutiques recherchent une augmentation physique de l’absorption du rayonnement ionisant (et donc de la dose) localisée et restreinte à la tumeur. Plusieurs essais ont été réalisés pour des irradiations utilisant les rayons x de basse et moyenne énergie (50-100 keV) monochromatiques, produits par un établissement de rayonnement synchrotron combinées à l’injection de produit de contrastes iodés, de drogues de chimiothérapie au platine ou à l’iode et enfin plus récemment avec des nanoparticules métalliques. Ces dernières permettent d’administrer une plus grande quantité d’élément lourds dans la tumeur, et ainsi améliorer l’efficacité du renforcement de dose. Les nanoparticules d’oxyde de fer ont récemment montré un fort potentiel pour une utilisation en radiothérapie combinée car elles sont peu toxiques, faciles à synthétiser, peu chères, et ont des propriétés magnétiques intéressantes. De plus elles s’accumulent en grande quantité dans le volume cible par un phénomène d’accumulation intracellulaire. Cette thèse présente les études ayant mené au transfert pré-clinique de cette technique de radiothérapie, afin d’en évaluer le potentiel sur un modèle de gliome intracrânien.Au cours de cette thèse, différents travaux préliminaires en imagerie quantitative, puis en planification de traitement, ont été effectués afin de vérifier la faisabilité d’un traitement concomitant de radiothérapie externe en présence de nanoparticules d’oxyde de fer, chez le rat porteur d’un glioblastome F98.Après un chapitre d’état de l’art, un premier chapitre de résultats présente l’étude de la biodistribution des nanoparticules dans le cerveau en fonction du mode d’injection (intraveineux et intracérébral). Le second chapitre présente les simulations dosimétriques qui ont été réalisées afin de calculer le renforcement de dose dû aux nanoparticules d’oxyde de fer dans le cerveau des rats traités ainsi que les indices de couverture du volume cible. Les valeurs de concentration d’oxyde de fer obtenues par injection intracrânienne laissent espérer une augmentation de dose physique significative. Cette augmentation de dose devrait conduire à une augmentation significative de la survie des rats.Le dernière chapitre présente la première étude de survie chez les rats porteurs de gliome malin. De manière surprenante la réponse préclinique n’a pas été à la hauteur du potentiel pressenti lors des études de planification. Pour les injections intracrâniennes, il semblerait que le taux de recouvrement reste en deçà de ce qui est nécessaire pour une couverture thérapeutique. Seul un groupe de rat ayant reçu les nanoparticules de fer en intraveineux a montré une augmentation qui s’approche du seuil de significativité sans pour autant l’atteindre. (p=0,07).En conclusion nous avons réalisé dans le cadre de cette thèse, le premier essai préclinique d’irradiations de gliomes intracrâniens par rayonnement synchrotron en présence de nanoparticules de Fer. Malgré une étude de bio distribution et une planification prometteuse, les résultats des essais précliniques en termes d’augmentation de survie pure restent modérés. Plusieurs pistes d’optimisation et d’amélioration du type de traitement sont également présentées et discutées. Ce travail est pour autant ce qu’il y a de plus aboutie en termes d’évaluation in vivo d’un traitement combiné utilisant les nanoparticules d’oxyde de Fer

Medical physics and radiobiology issues in multimodal therapy using synchrotron radiation and iron oxyde nanoparticle injection.

La radiothérapie occupe une place de premier plan dans le traitement du cancer. Pour les tumeurs agressives et radiorésistantes, comme les tumeurs cérébrales, l’optimisation du rapport entre la dose à la tumeur et la dose aux tissus sains est particulièrement difficile. Plusieurs modalités de thérapies combinées sont à l’étude pour augmenter le différentiel thérapeutique de la radiothérapie externe par injections d’éléments radiosensibilisants, s’accumulant préférentiellement dans le volume tumoral cible. Certaines de ses modalités thérapeutiques recherchent une augmentation physique de l’absorption du rayonnement ionisant (et donc de la dose) localisée et restreinte à la tumeur. Plusieurs essais ont été réalisés pour des irradiations utilisant les rayons x de basse et moyenne énergie (50-100 keV) monochromatiques, produits par un établissement de rayonnement synchrotron combinées à l’injection de produit de contrastes iodés, de drogues de chimiothérapie au platine ou à l’iode et enfin plus récemment avec des nanoparticules métalliques. Ces dernières permettent d’administrer une plus grande quantité d’élément lourds dans la tumeur, et ainsi améliorer l’efficacité du renforcement de dose. Les nanoparticules d’oxyde de fer ont récemment montré un fort potentiel pour une utilisation en radiothérapie combinée car elles sont peu toxiques, faciles à synthétiser, peu chères, et ont des propriétés magnétiques intéressantes. De plus elles s’accumulent en grande quantité dans le volume cible par un phénomène d’accumulation intracellulaire. Cette thèse présente les études ayant mené au transfert pré-clinique de cette technique de radiothérapie, afin d’en évaluer le potentiel sur un modèle de gliome intracrânien.Au cours de cette thèse, différents travaux préliminaires en imagerie quantitative, puis en planification de traitement, ont été effectués afin de vérifier la faisabilité d’un traitement concomitant de radiothérapie externe en présence de nanoparticules d’oxyde de fer, chez le rat porteur d’un glioblastome F98.Après un chapitre d’état de l’art, un premier chapitre de résultats présente l’étude de la biodistribution des nanoparticules dans le cerveau en fonction du mode d’injection (intraveineux et intracérébral). Le second chapitre présente les simulations dosimétriques qui ont été réalisées afin de calculer le renforcement de dose dû aux nanoparticules d’oxyde de fer dans le cerveau des rats traités ainsi que les indices de couverture du volume cible. Les valeurs de concentration d’oxyde de fer obtenues par injection intracrânienne laissent espérer une augmentation de dose physique significative. Cette augmentation de dose devrait conduire à une augmentation significative de la survie des rats.Le dernière chapitre présente la première étude de survie chez les rats porteurs de gliome malin. De manière surprenante la réponse préclinique n’a pas été à la hauteur du potentiel pressenti lors des études de planification. Pour les injections intracrâniennes, il semblerait que le taux de recouvrement reste en deçà de ce qui est nécessaire pour une couverture thérapeutique. Seul un groupe de rat ayant reçu les nanoparticules de fer en intraveineux a montré une augmentation qui s’approche du seuil de significativité sans pour autant l’atteindre. (p=0,07).En conclusion nous avons réalisé dans le cadre de cette thèse, le premier essai préclinique d’irradiations de gliomes intracrâniens par rayonnement synchrotron en présence de nanoparticules de Fer. Malgré une étude de bio distribution et une planification prometteuse, les résultats des essais précliniques en termes d’augmentation de survie pure restent modérés. Plusieurs pistes d’optimisation et d’amélioration du type de traitement sont également présentées et discutées. Ce travail est pour autant ce qu’il y a de plus aboutie en termes d’évaluation in vivo d’un traitement combiné utilisant les nanoparticules d’oxyde de Fer.Radiation therapy occupies a prominent place in the treatment of cancer. For aggressive and radioresistant tumours, such as brain tumours, optimizing the ratio between the dose to the tumor and the dose to healthy tissues is particularly difficult. Several combined therapy modalities are being studied to increase the therapeutic differential of external radiotherapy by injections of dose-enhancer elements, preferentially accumulating in the target tumor volume. Some of its therapeutic modalities seek a physical increase in the absorption of ionizing radiation (and therefore the dose) localized and restricted to the tumour. Several tests have been carried out for irradiations using low and medium energy (50-100 keV) monochromatic x-rays, produced by a synchrotron radiation establishment combined with the injection of iodinated contrast medium, platinum chemotherapy drugs or with iodine and finally more recently with metallic nanoparticles. The latter make it possible to administer a greater quantity of heavy element in the tumor, and thus improve the efficiency of the dose reinforcement. Iron oxide nanoparticles have recently shown a strong potential for use in combined radiotherapy because they are low in toxicity, easy to synthesize, inexpensive, and have interesting magnetic properties. In addition, they accumulate in large quantities in the target volume by a phenomenon of intracellular accumulation. This thesis presents the studies that led to the pre-clinical transfer of this radiotherapy technique, in order to assess its potential on a model of intracranial glioma.During this thesis, various preliminary works in quantitative imaging, then in treatment planning, were carried out in order to verify the feasibility of a concomitant treatment of external radiotherapy in the presence of iron oxide nanoparticles, in rats carrying iron. an F98 glioblastoma. After a chapter on the state of the art, a first chapter of results presents the study of the biodistribution of nanoparticles in the brain depending on the mode of injection (intravenous and intracerebral). The second chapter presents the dose simulations that were performed to calculate the dose enhancement due to iron oxide nanoparticles in the brains of treated rats. As well as target volume coverage indices. The iron oxide concentration values obtained by intracranial injection give hope for a significant physical dose increase. This dose increase should lead to a significant increase in rat survival. The last chapter presents the first survival study in rats with malignant glioma. Surprisingly, the preclinical response has not lived up to the potential anticipated in the planning studies. For intracranial injections, it would seem that the overlapping rate remains below what is necessary for therapeutic coverage. Only a group of rats having received the iron nanoparticles intravenously showed an increase which approaches the threshold of significance without however reaching it. (p=0.07). In conclusion, we have carried out within the framework of this thesis, the first preclinical test of irradiation of intracranial gliomas by synchrotron radiation in the presence of iron nanoparticles. Despite a promising biodistribution study and planning, the results of preclinical trials in terms of pure survival increase remain moderate. Several avenues for optimizing and improving the type of treatment are also presented and discussed. This work is therefore the most successful in terms of in vivo evaluation of a combined treatment using iron oxide nanoparticles

Méthodes physiques et études radiobiologiques pour la thérapie multimodale combinant irradiation synchrotron et injection de nanoparticules d'oxide de fer

Radiation therapy occupies a prominent place in the treatment of cancer. For aggressive and radioresistant tumours, such as brain tumours, optimizing the ratio between the dose to the tumor and the dose to healthy tissues is particularly difficult. Several combined therapy modalities are being studied to increase the therapeutic differential of external radiotherapy by injections of dose-enhancer elements, preferentially accumulating in the target tumor volume. Some of its therapeutic modalities seek a physical increase in the absorption of ionizing radiation (and therefore the dose) localized and restricted to the tumour. Several tests have been carried out for irradiations using low and medium energy (50-100 keV) monochromatic x-rays, produced by a synchrotron radiation establishment combined with the injection of iodinated contrast medium, platinum chemotherapy drugs or with iodine and finally more recently with metallic nanoparticles. The latter make it possible to administer a greater quantity of heavy element in the tumor, and thus improve the efficiency of the dose reinforcement. Iron oxide nanoparticles have recently shown a strong potential for use in combined radiotherapy because they are low in toxicity, easy to synthesize, inexpensive, and have interesting magnetic properties. In addition, they accumulate in large quantities in the target volume by a phenomenon of intracellular accumulation. This thesis presents the studies that led to the pre-clinical transfer of this radiotherapy technique, in order to assess its potential on a model of intracranial glioma.During this thesis, various preliminary works in quantitative imaging, then in treatment planning, were carried out in order to verify the feasibility of a concomitant treatment of external radiotherapy in the presence of iron oxide nanoparticles, in rats carrying iron. an F98 glioblastoma. After a chapter on the state of the art, a first chapter of results presents the study of the biodistribution of nanoparticles in the brain depending on the mode of injection (intravenous and intracerebral). The second chapter presents the dose simulations that were performed to calculate the dose enhancement due to iron oxide nanoparticles in the brains of treated rats. As well as target volume coverage indices. The iron oxide concentration values obtained by intracranial injection give hope for a significant physical dose increase. This dose increase should lead to a significant increase in rat survival. The last chapter presents the first survival study in rats with malignant glioma. Surprisingly, the preclinical response has not lived up to the potential anticipated in the planning studies. For intracranial injections, it would seem that the overlapping rate remains below what is necessary for therapeutic coverage. Only a group of rats having received the iron nanoparticles intravenously showed an increase which approaches the threshold of significance without however reaching it. (p=0.07). In conclusion, we have carried out within the framework of this thesis, the first preclinical test of irradiation of intracranial gliomas by synchrotron radiation in the presence of iron nanoparticles. Despite a promising biodistribution study and planning, the results of preclinical trials in terms of pure survival increase remain moderate. Several avenues for optimizing and improving the type of treatment are also presented and discussed. This work is therefore the most successful in terms of in vivo evaluation of a combined treatment using iron oxide nanoparticles.La radiothérapie occupe une place de premier plan dans le traitement du cancer. Pour les tumeurs agressives et radiorésistantes, comme les tumeurs cérébrales, l’optimisation du rapport entre la dose à la tumeur et la dose aux tissus sains est particulièrement difficile. Plusieurs modalités de thérapies combinées sont à l’étude pour augmenter le différentiel thérapeutique de la radiothérapie externe par injections d’éléments radiosensibilisants, s’accumulant préférentiellement dans le volume tumoral cible. Certaines de ses modalités thérapeutiques recherchent une augmentation physique de l’absorption du rayonnement ionisant (et donc de la dose) localisée et restreinte à la tumeur. Plusieurs essais ont été réalisés pour des irradiations utilisant les rayons x de basse et moyenne énergie (50-100 keV) monochromatiques, produits par un établissement de rayonnement synchrotron combinées à l’injection de produit de contrastes iodés, de drogues de chimiothérapie au platine ou à l’iode et enfin plus récemment avec des nanoparticules métalliques. Ces dernières permettent d’administrer une plus grande quantité d’élément lourds dans la tumeur, et ainsi améliorer l’efficacité du renforcement de dose. Les nanoparticules d’oxyde de fer ont récemment montré un fort potentiel pour une utilisation en radiothérapie combinée car elles sont peu toxiques, faciles à synthétiser, peu chères, et ont des propriétés magnétiques intéressantes. De plus elles s’accumulent en grande quantité dans le volume cible par un phénomène d’accumulation intracellulaire. Cette thèse présente les études ayant mené au transfert pré-clinique de cette technique de radiothérapie, afin d’en évaluer le potentiel sur un modèle de gliome intracrânien.Au cours de cette thèse, différents travaux préliminaires en imagerie quantitative, puis en planification de traitement, ont été effectués afin de vérifier la faisabilité d’un traitement concomitant de radiothérapie externe en présence de nanoparticules d’oxyde de fer, chez le rat porteur d’un glioblastome F98.Après un chapitre d’état de l’art, un premier chapitre de résultats présente l’étude de la biodistribution des nanoparticules dans le cerveau en fonction du mode d’injection (intraveineux et intracérébral). Le second chapitre présente les simulations dosimétriques qui ont été réalisées afin de calculer le renforcement de dose dû aux nanoparticules d’oxyde de fer dans le cerveau des rats traités ainsi que les indices de couverture du volume cible. Les valeurs de concentration d’oxyde de fer obtenues par injection intracrânienne laissent espérer une augmentation de dose physique significative. Cette augmentation de dose devrait conduire à une augmentation significative de la survie des rats.Le dernière chapitre présente la première étude de survie chez les rats porteurs de gliome malin. De manière surprenante la réponse préclinique n’a pas été à la hauteur du potentiel pressenti lors des études de planification. Pour les injections intracrâniennes, il semblerait que le taux de recouvrement reste en deçà de ce qui est nécessaire pour une couverture thérapeutique. Seul un groupe de rat ayant reçu les nanoparticules de fer en intraveineux a montré une augmentation qui s’approche du seuil de significativité sans pour autant l’atteindre. (p=0,07).En conclusion nous avons réalisé dans le cadre de cette thèse, le premier essai préclinique d’irradiations de gliomes intracrâniens par rayonnement synchrotron en présence de nanoparticules de Fer. Malgré une étude de bio distribution et une planification prometteuse, les résultats des essais précliniques en termes d’augmentation de survie pure restent modérés. Plusieurs pistes d’optimisation et d’amélioration du type de traitement sont également présentées et discutées. Ce travail est pour autant ce qu’il y a de plus aboutie en termes d’évaluation in vivo d’un traitement combiné utilisant les nanoparticules d’oxyde de Fer

Hybrid dose calculation algorithm for high flux synchroton X-Rays Microbeam Radiation Therapy (MRT)

International audienceSarvenaz KESHMIRI, Alexandre Ocadiz, Raphaël Serduc, Jean-François AdamInserm UA7, Université Grenoble Alpes, STROBE, Grenoble, FranceAbstractA curative radiation therapy treatment requires high absorbed dose in a malignant area and minimizing the damages to the neighbouring normal tissues. Increased normal tissue sparing effect to highly spatially fractionated radiation therapy (SFRT) has been extensively explored for the past 25 years. Microbeam radiation therapy (MRT) is an approach based on dose-volume effect which uses spatially fractionated high flux synchrotron X-ray beams as arrays of micrometric beamlets. The zone of interest is irradiated with high doses through beams path (>100 Gy) and doses below tolerance level between the beamlets. The precilinical experiences performed at the European Synchrotron Radiation Facility (ESRF) confirmed the MRT’s higher therapeutic index compared to non-fractionated beams with the same characteristics.The biological response and in consequence the effectiveness of MRT treatments depend on beamlet dose (peak) and central dose between beamlets (valley) as well as peak to valley dose ratio (PVDR). In order to have an optimal therapeutic gain, the PVDR should be maximised and accurately calculated. The commercially available treatment planning systems (TPS) are not suitable for MRT dose planning, due to its distinct features of irradiation geometry, beam source, low energy spectrum and beam polarization compared to conventionalradiotherapy. Therefore, in pursuing the realisation of this treatment modality, it is important to have a modern treatment planning paradigm. There are three categories of dose calculation methods for MRT: pure Monte Carlo, convolution based methods and hybrid methods. The aims of this study was to investigate the reliability, the pros and cons of hybrid dose calculation algorithm and to validate this algorithm using experimental film dosimetr

Dosimètre diamant pour la radiothérapie par rayonnement synchrotron

National audienceLa radiothérapie est la principale méthode de traitement des cancers chez le patient à ce jour. En marge des rayonnements X conventionnels, le rayonnement synchrotron présente des particularités telles qu’un fort débit de dose (possibilité d’atteindre des débits de dose supérieurs à 10 000 Gy/s sur la ligne médicale de l’ESRF (European synchrotron radiation facility)) ou un faisceau très cohérent. Ces caractéristiques permettent un élargissement de la fenêtre thérapeutique (gamme de dose produisant un effet thérapeutique sans effet contraire significatif) dans le traitement de cancers [1].D’un coté la forte cohérence des faisceaux nous permet d’utiliser des champs micrométriques et ainsi d’exploiter l’effet dose-volume (toxicité réduite des tissus sains face à un faisceau fractionné spatialement par rapport à un faisceau large). De l’autre côté, le fort flux de photons permet de prendre avantage de l’effet flash (toxicité réduite à haut début de dose sur les tissus sains).Cette méthode requiert encore des développements pour envisager un transfert vers le stade clinique. L’un d’eux est la dosimétrie in-vivo (mesure en temps réel de la dose délivrée au patient pendant le traitement) qui doit être adaptée par rapport aux méthodes déjà existantes en hôpital. En effet la faible énergie incidente du faisceau synchrotron (photons avec des énergies dans la gamme du keV) impose une mesure dosimétrique qui ne perturbe pas le faisceau, et donc en aval du patient. De plus le fort débit de dose nécessite l’utilisation d’un détecteur possédant une forte résistance aux radiations.Une étude menée par Livingstone et al [2] a montré la faisabilité de l’utilisation d’un dosimètre en diamant dans le cadre d’une mesure ponctuelle de la dose en rayonnement synchrotron.Dans l’objectif de pouvoir déterminer la dose délivrée par chaque micro-faisceau dans le cadre d’une irradiation avec faisceau fractionné spatialement comme en MRT (Microbeam radiation therapy), une nouvelle approche basée sur un détecteur diamant 1D , placé derrière le patient (dosimétrie portale), est en cours d’étude.Plusieurs détecteurs diamants (mono et poli-crystallin), en cours de développement au LPSC (Laboratoire de Physique Subatomique et Cosmologie), ont été caractérisés en fonction du débit de dose et de l’énergie à l’ESRF. Les résultats des tests préliminaires seront présentés ici.Références[1] Grotzer M.A. et al , Physica Medica, Volume 31 (issue 6), pages 564-567, 2015[2] Livingstone J. et al, Medical Physics, Volume 43 (issue 7), pages 4283-4293, 2016

Développement d’un détecteur diamant pour la radiothérapie par micro-faisceaux synchrotron (MRT)

International audienceEn marge de la radiothérapie X conventionnelle, le rayonnement synchrotron présente des particularités telles qu’un important flux de photons ou encore un faisceau ayant une faible divergence. D’un coté la faible divergence du faisceaunous permet d’utiliser des champs micrométriques et ainsi d’exploiter l’effet dose-volume (toxicité réduite des tissus sains face à un faisceau fractionné spatialement par rapport à un faisceau large). De l’autre côté, le fort flux de photons permet de prendre avantage de l’effet flash (toxicité réduite à hauts flux de photons sur les tissus sains). La combinaison des deux effets mène à la production de matrice de micro-faisceaux de très haut débit et permet un élargissement de la fenêtre thérapeutique ( amélioration de l’effet de l’irradiation sur la tumeur tout en conservant un effet réduit sur les tissus sains).Cette méthode requiert cependant encore des développements pour envisager un transfert vers le stade clinique. L’un d’eux est le développement d’une méthode permettant un contrôle en ligne du traitement .Dans l’objectif de pouvoir contrôler le faisceau dans son intégralité (être capable de mesurer chaque micro-faisceau indépendamment), une nouvelle approche basée sur une matrice de détecteur diamant 1D , placé derrière le patient , esten cours d’étude.Lors de cette présentation, des résultats préliminaires effectués sous rayonnement synchrotron dans le but d’observer la linéarité de la réponse du détecteur en fonction du débit seront présentés. Des résultats de simulation Monte-Carlo ayant pour objectif d’optimiser les paramètres du détecteur et notamment l’épaisseur du diamant seront également montrés

Unexpected Benefits of Multiport Synchrotron Microbeam Radiation Therapy for Brain Tumors

International audienceDelivery of high-radiation doses to brain tumors via multiple arrays of synchrotron X-ray microbeams permits huge therapeutic advantages. Brain tumor (9LGS)-bearing and normal rats were irradiated using a conventional, homogeneous Broad Beam (BB), or Microbeam Radiation Therapy (MRT), then studied by behavioral tests, MRI, and histopathology. A valley dose of 10 Gy deposited between microbeams, delivered by a single port, improved tumor control and median survival time of tumor-bearing rats better than a BB isodose. An increased number of ports and an accumulated valley dose maintained at 10 Gy delayed tumor growth and improved survival. Histopathologically, cell death, vascular damage, and inflammatory response increased in tumors. At identical valley isodose, each additional MRT port extended survival, resulting in an exponential correlation between port numbers and animal lifespan (r2 = 0.9928). A 10 Gy valley dose, in MRT mode, delivered through 5 ports, achieved the same survival as a 25 Gy BB irradiation because of tumor dose hot spots created by intersecting microbeams. Conversely, normal tissue damage remained minimal in all the single converging extratumoral arrays. Multiport MRT reached exceptional ~2.5-fold biological equivalent tumor doses. The unique normal tissue sparing and therapeutic index are eminent prerequisites for clinical translation

DOSIMETRY, DIAMOND DETECTOR, SYNCHROTRON RADIATION

National audienceA significant proportion of cancer patients benefit from radiotherapy. Besides conventional x-ray radiation, synchrotron has proven to offer significant advantages in radiotherapy by using high dose rate coherent x-rays beams. Indeed, High coherence allowing to produce micrometric fields to explore limits of a concept called dose-volume effect. The other important characteristics of synchrotron radiation (high dose rate) permits to take advantage of the so-called flash effect. The first phase I/II clinical study of synchrotron radiotherapy at the European Synchrotron Radiation Facility (ESRF) demonstrated the feasibility and safety of this technique. this method requires some development. One of them, in-vivo dosimetry (the real time dose delivered during the treatment), is particularly challenging, because of the high dose rate and low energy flux. A new approach based on pixelised diamond detectors, already validated for one point dosimetry in synchrotron radiation[1], will be developed. Before the full conception of one dimension dosimeter, first step is to characterize diamond detectors responses in synchrotron radiation (incident photons energy between 30 and 150 keV and an high dose rate which can reach 10 000 Gy/s) and show the project's viability. For this reason, some preliminary tests were performed on different diamond detectors (two mono-crystalline and one polycrystalline), to show their response for different energy and dose rate, already developed at LPSC (Laboratoire de Physique Subatomique et Cosmologie) and this presentation will focus on these tests

Diamond Dosimeter for in Vivo Dosimetry for Synchrotron Radiotherapy

International audienceA significant proportion of cancer patients benefit from radiotherapy . Besides conventional x-ray radiation, synchrotron has proven to offer significant advantages in radiotherapy by using high dose rate coherent x-rays beams. Indeed, High coherence allowing to produce micrometric fields to explore limits of a concept called dose-volume effect. The other important characteristics of synchrotron radiation (high dose rate) permits to take advantage of the so-called flash effect.The first phase I/II clinical study of synchrotron radiotherapy at the European Synchrotron Radiation Facility (ESRF) demonstrated the feasibility and safety of this technique. this method requires some development. One of them, in-vivo dosimetry (the real time dose delivered during the treatment), is particularly challenging, because of the high dose rate and low energy flux.A new approach based on pixelised diamond detectors ,already validated for one point dosimetry in synchrotron radiation[1], will be developed.Before the full conception of one dimension dosimeter, first step is to characterize diamond detectors responses in synchrotron radiation (incident photons energy between 30 and 150 keV and an high dose rate which can reach 10 000 Gy/s) and show the project’s viability.For this reason, some preliminary tests was performed on different diamond detectors (two mono-crystalline and one polycrystalline), to show their response for different energy and dose rate, already developed at LPSC (Laboratoire de Physique Subatomique et Cosmologie) and this presentation will focus on these tests.[1]: Livingstone J. et al. Characterization of a synthetic single crystal diamond detector for dosimetry in spatially fractionated synchrotron x-rays fields. 201