Les effets de l'augmentation de la masse adipeuse sur la fonction cardiovasculaire ex vivo en fonction du stress oxydant et de la fonction mitochondriale (rôle du vieillissement du régime alimentaire)

Le surpoids et l'obésité, en constante augmentation à l'échelle mondiale à un rythme exponentiel, conduit au développement du syndrome métabolique et du diabète de type 2. Plusieurs études ont mis en évidence l'association entre l'excès de masse grasse, en particulier dans la région abdominale, et le développement des maladies cardiovasculaires. Une telle augmentation de masse grasse corporelle caractérise le vieillissement normal, qui est considéré per se comme un facteur de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires. De plus, dans le monde industrialisé, l'incidence des maladies cardiovasculaires est encore plus élevée et fortement liée aux habitudes occidentales (régimes obésogènes, sédentarité) qui contribuent à l'accumulation de la graisse abdominale. L'objectif général de ce travail consiste à suivre les changements corporels qui surviennent entre la jeunesse et l'âge moyen où commence à survenir les complications cardio-vasculaires et à savoir comment l'obésité induite par l'alimentation peut modifier ces aspects. Dans un premier temps, nous avons montré que les coeurs des rats Wistar d'âge moyen sont caractérisés par une moindre restauration de l'activité mécanique cardiaque au cours de la réperfusion post-ischémique en raison de perturbations de la perfusion coronaire et d'une insuffisance de l'apport en oxygène. La présence d'un stress oxydant systémique suite à l'augmentation de la masse grasse survenant entre la jeunesse et l'âge adulte est également en cause. Une diminution progressive de la dilatation endothélium-dépendante des microvaisseaux coronaires est également observé avec le vieillissement, ce qui résulte d'une évolution différentielle du comportement fonctionnel des cellules endothéliales et musculaires lisses apparemment liée au métabolisme énergétique et au stress oxydant. L'obésité induite par un régime riche en graisse provoque un certain nombre de modifications corporelles, métaboliques et cardiovasculaires au cours de cette période du vieillissement. L'excès de masse grasse abdominale induit une augmentation du stress oxydant aux niveaux systémique, cytosolique et mitochondrial accompagné par des altérations biochimiques concernant le métabolisme du glucose et les niveaux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides. L'obésité induite par une hyperphagie et la présence d'un diabète de type 2 chez les rats Zucker obèses diabétiques provoque également une insulino-résistance sévère. Ces deux modèles d'obésité sont caractérisés par une diminution de la fonction cardiaque ex vivo liée au métabolisme énergétique mitochondrial et au stress oxydant. En outre, ils sont tous les deux caractérisés par une adaptation des microvaisseaux coronaires dont la réactivité est augmentée dans le cas de régime riche en graisse et maintenue dans le cas du diabète. Ces adaptations sont dues à des mécanismes différents dans les deux modèles d'obésité. Elles permettent de mieux répondre aux exigences métaboliques élevées liées à l'obésité. En conclusion, notre travail montre que les caractéristiques corporelles et métaboliques, le métabolisme énergétique mitochondrial, la fonction cardiaque et la réactivité coronaire sont modifiés lors du vieillissement dans les conditions normales ou obésogènes. Ces résultats encouragent la recherche ultérieure des mécanismes mis en jeu. Les interventions visant à réduire la masse grasse, qu'elle soit spontanément accrue par l'âge ou qu'elle résulte du régime alimentaire, seraient d'un grand intérêt pour retarder les complications cardiovasculaires.The prevalence of overweight and obesity is increasing worldwide at an alarming rate leading to the development of metabolic syndrome and diabetes mellitus. Previous studies have highlightened the association between fat accumulation, especially in the abdominal area, and the development of cardiovascular diseases. An increase in body and fat mass characterizes normal aging, which is considered per se the major risk factor for cardiovascular diseases. In the industrialized societies, the incidence of cardiovascular diseases occurring with age is even more increased due to the Western-world lifestyle habits (e.g. obesogenic diets, sedentariness) that contribute to excess fat accumulation. Accordingly, the overall goal of this work was to understand how body changes occurring from youth to middle age were related to middle age cardiovascular complications and how diet-induced obesity altered these aspects. Initially, we demonstrated that in normal aging middle-aged hearts of Wistar rats were characterized by lower restoration of the cardiac mechanical activity during reperfusion ex vivo due to impaired recovery of the coronary flow and insufficient oxygen supply. This was also related to the presence of increased systemic oxidative stress following the increase in fat mass that occurred from youth to young adulthood. A progressive decline in the endothelium-dependent dilatation of the coronary microvasculature also occurred with aging, which was due to different functional behaviours of the endothelial and smooth muscular cells, which appeared to be related to the energy metabolism and oxidative stress. High-fat diet-induced obesity triggered a number of alterations in the body, metabolic and cardiovascular characteristics of the animals during this aging period. The excess abdominal fat accumulation provoked the increase of oxidative stress at the systemic, cytosolic and mitochondrial levels accompanied by biochemical alterations in the glucose and lipid metabolisms such as hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. The hyperphagia-induced obesity and the related type 2 diabetes in the Zucker diabetic fatty rats provoked also severe insulin resistance. Both models of diet-induced obesity were characterized by decreased ex vivo cardiac function related to mitochondrial energy metabolism and oxidative stress. Furthermore, they were both characterized by an adaptation of the coronary microvasculature whose reactivity was enhanced in the first case and maintained in the second, in order to meet the elevated metabolic demands of the hearts due to obesity. These adaptations were due to different mechanisms in these two models of obesity. In conclusion, our work revealed a temporal pattern of changes concerning the body and metabolic characteristics, mitochondrial energy metabolism, cardiac function and coronary microvascular reactivity that occur from youth to middle age either under normal or obesogenic-related conditions. These results encourage further research in order to explain the mechanisms related to these alterations. Interventions aiming at reducing the fat mass that increases with age or diet would be of great interest in an effort to delay the cardiovascularSAVOIE-SCD - Bib.électronique (730659901) / SudocGRENOBLE1/INP-Bib.électronique (384210012) / SudocGRENOBLE2/3-Bib.électronique (384219901) / SudocSudocFranceF

Les effets de l'augmentation de la masse adipeuse sur la fonction cardiovasculaire ex vivo en fonction du stress oxydant et de la fonction mitochondriale : rôle du vieillissement du régime alimentaire

The prevalence of overweight and obesity is increasing worldwide at an alarming rate leading to the development of metabolic syndrome and diabetes mellitus. Previous studies have highlightened the association between fat accumulation, especially in the abdominal area, and the development of cardiovascular diseases. An increase in body and fat mass characterizes normal aging, which is considered per se the major risk factor for cardiovascular diseases. In the industrialized societies, the incidence of cardiovascular diseases occurring with age is even more increased due to the Western-world lifestyle habits (e.g. obesogenic diets, sedentariness) that contribute to excess fat accumulation. Accordingly, the overall goal of this work was to understand how body changes occurring from youth to middle age were related to middle age cardiovascular complications and how diet-induced obesity altered these aspects. Initially, we demonstrated that in normal aging middle-aged hearts of Wistar rats were characterized by lower restoration of the cardiac mechanical activity during reperfusion ex vivo due to impaired recovery of the coronary flow and insufficient oxygen supply. This was also related to the presence of increased systemic oxidative stress following the increase in fat mass that occurred from youth to young adulthood. A progressive decline in the endothelium-dependent dilatation of the coronary microvasculature also occurred with aging, which was due to different functional behaviours of the endothelial and smooth muscular cells, which appeared to be related to the energy metabolism and oxidative stress. High-fat diet-induced obesity triggered a number of alterations in the body, metabolic and cardiovascular characteristics of the animals during this aging period. The excess abdominal fat accumulation provoked the increase of oxidative stress at the systemic, cytosolic and mitochondrial levels accompanied by biochemical alterations in the glucose and lipid metabolisms such as hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. The hyperphagia-induced obesity and the related type 2 diabetes in the Zucker diabetic fatty rats provoked also severe insulin resistance. Both models of diet-induced obesity were characterized by decreased ex vivo cardiac function related to mitochondrial energy metabolism and oxidative stress. Furthermore, they were both characterized by an adaptation of the coronary microvasculature whose reactivity was enhanced in the first case and maintained in the second, in order to meet the elevated metabolic demands of the hearts due to obesity. These adaptations were due to different mechanisms in these two models of obesity. In conclusion, our work revealed a temporal pattern of changes concerning the body and metabolic characteristics, mitochondrial energy metabolism, cardiac function and coronary microvascular reactivity that occur from youth to middle age either under normal or obesogenic-related conditions. These results encourage further research in order to explain the mechanisms related to these alterations. Interventions aiming at reducing the fat mass that increases with age or diet would be of great interest in an effort to delay the cardiovascularLe surpoids et l'obésité, en constante augmentation à l'échelle mondiale à un rythme exponentiel, conduit au développement du syndrome métabolique et du diabète de type 2. Plusieurs études ont mis en évidence l'association entre l'excès de masse grasse, en particulier dans la région abdominale, et le développement des maladies cardiovasculaires. Une telle augmentation de masse grasse corporelle caractérise le vieillissement normal, qui est considéré per se comme un facteur de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires. De plus, dans le monde industrialisé, l'incidence des maladies cardiovasculaires est encore plus élevée et fortement liée aux habitudes occidentales (régimes obésogènes, sédentarité) qui contribuent à l'accumulation de la graisse abdominale. L'objectif général de ce travail consiste à suivre les changements corporels qui surviennent entre la jeunesse et l'âge moyen où commence à survenir les complications cardio-vasculaires et à savoir comment l'obésité induite par l'alimentation peut modifier ces aspects. Dans un premier temps, nous avons montré que les coeurs des rats Wistar d'âge moyen sont caractérisés par une moindre restauration de l'activité mécanique cardiaque au cours de la réperfusion post-ischémique en raison de perturbations de la perfusion coronaire et d'une insuffisance de l'apport en oxygène. La présence d'un stress oxydant systémique suite à l'augmentation de la masse grasse survenant entre la jeunesse et l'âge adulte est également en cause. Une diminution progressive de la dilatation endothélium-dépendante des microvaisseaux coronaires est également observé avec le vieillissement, ce qui résulte d'une évolution différentielle du comportement fonctionnel des cellules endothéliales et musculaires lisses apparemment liée au métabolisme énergétique et au stress oxydant. L'obésité induite par un régime riche en graisse provoque un certain nombre de modifications corporelles, métaboliques et cardiovasculaires au cours de cette période du vieillissement. L'excès de masse grasse abdominale induit une augmentation du stress oxydant aux niveaux systémique, cytosolique et mitochondrial accompagné par des altérations biochimiques concernant le métabolisme du glucose et les niveaux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides. L'obésité induite par une hyperphagie et la présence d'un diabète de type 2 chez les rats Zucker obèses diabétiques provoque également une insulino-résistance sévère. Ces deux modèles d'obésité sont caractérisés par une diminution de la fonction cardiaque ex vivo liée au métabolisme énergétique mitochondrial et au stress oxydant. En outre, ils sont tous les deux caractérisés par une adaptation des microvaisseaux coronaires dont la réactivité est augmentée dans le cas de régime riche en graisse et maintenue dans le cas du diabète. Ces adaptations sont dues à des mécanismes différents dans les deux modèles d'obésité. Elles permettent de mieux répondre aux exigences métaboliques élevées liées à l'obésité. En conclusion, notre travail montre que les caractéristiques corporelles et métaboliques, le métabolisme énergétique mitochondrial, la fonction cardiaque et la réactivité coronaire sont modifiés lors du vieillissement dans les conditions normales ou obésogènes. Ces résultats encouragent la recherche ultérieure des mécanismes mis en jeu. Les interventions visant à réduire la masse grasse, qu'elle soit spontanément accrue par l'âge ou qu'elle résulte du régime alimentaire, seraient d'un grand intérêt pour retarder les complications cardiovasculaires

The effects of the increase in the adipose tissue mass on the cardiovascular function ex vivo in association with the oxidative stress and mitochondrial function : role of aging and diet : role of aging and diet

Le surpoids et l'obésité, en constante augmentation à l'échelle mondiale à un rythme exponentiel, conduit au développement du syndrome métabolique et du diabète de type 2. Plusieurs études ont mis en évidence l'association entre l'excès de masse grasse, en particulier dans la région abdominale, et le développement des maladies cardiovasculaires. Une telle augmentation de masse grasse corporelle caractérise le vieillissement normal, qui est considéré per se comme un facteur de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires. De plus, dans le monde industrialisé, l'incidence des maladies cardiovasculaires est encore plus élevée et fortement liée aux habitudes occidentales (régimes obésogènes, sédentarité) qui contribuent à l'accumulation de la graisse abdominale. L'objectif général de ce travail consiste à suivre les changements corporels qui surviennent entre la jeunesse et l'âge moyen où commence à survenir les complications cardio-vasculaires et à savoir comment l'obésité induite par l'alimentation peut modifier ces aspects. Dans un premier temps, nous avons montré que les coeurs des rats Wistar d'âge moyen sont caractérisés par une moindre restauration de l'activité mécanique cardiaque au cours de la réperfusion post-ischémique en raison de perturbations de la perfusion coronaire et d'une insuffisance de l'apport en oxygène. La présence d'un stress oxydant systémique suite à l'augmentation de la masse grasse survenant entre la jeunesse et l'âge adulte est également en cause. Une diminution progressive de la dilatation endothélium-dépendante des microvaisseaux coronaires est également observé avec le vieillissement, ce qui résulte d'une évolution différentielle du comportement fonctionnel des cellules endothéliales et musculaires lisses apparemment liée au métabolisme énergétique et au stress oxydant. L'obésité induite par un régime riche en graisse provoque un certain nombre de modifications corporelles, métaboliques et cardiovasculaires au cours de cette période du vieillissement. L'excès de masse grasse abdominale induit une augmentation du stress oxydant aux niveaux systémique, cytosolique et mitochondrial accompagné par des altérations biochimiques concernant le métabolisme du glucose et les niveaux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides. L'obésité induite par une hyperphagie et la présence d'un diabète de type 2 chez les rats Zucker obèses diabétiques provoque également une insulino-résistance sévère. Ces deux modèles d'obésité sont caractérisés par une diminution de la fonction cardiaque ex vivo liée au métabolisme énergétique mitochondrial et au stress oxydant. En outre, ils sont tous les deux caractérisés par une adaptation des microvaisseaux coronaires dont la réactivité est augmentée dans le cas de régime riche en graisse et maintenue dans le cas du diabète. Ces adaptations sont dues à des mécanismes différents dans les deux modèles d'obésité. Elles permettent de mieux répondre aux exigences métaboliques élevées liées à l'obésité. En conclusion, notre travail montre que les caractéristiques corporelles et métaboliques, le métabolisme énergétique mitochondrial, la fonction cardiaque et la réactivité coronaire sont modifiés lors du vieillissement dans les conditions normales ou obésogènes. Ces résultats encouragent la recherche ultérieure des mécanismes mis en jeu. Les interventions visant à réduire la masse grasse, qu'elle soit spontanément accrue par l'âge ou qu'elle résulte du régime alimentaire, seraient d'un grand intérêt pour retarder les complications cardiovasculaires.The prevalence of overweight and obesity is increasing worldwide at an alarming rate leading to the development of metabolic syndrome and diabetes mellitus. Previous studies have highlightened the association between fat accumulation, especially in the abdominal area, and the development of cardiovascular diseases. An increase in body and fat mass characterizes normal aging, which is considered per se the major risk factor for cardiovascular diseases. In the industrialized societies, the incidence of cardiovascular diseases occurring with age is even more increased due to the Western-world lifestyle habits (e.g. obesogenic diets, sedentariness) that contribute to excess fat accumulation. Accordingly, the overall goal of this work was to understand how body changes occurring from youth to middle age were related to middle age cardiovascular complications and how diet-induced obesity altered these aspects. Initially, we demonstrated that in normal aging middle-aged hearts of Wistar rats were characterized by lower restoration of the cardiac mechanical activity during reperfusion ex vivo due to impaired recovery of the coronary flow and insufficient oxygen supply. This was also related to the presence of increased systemic oxidative stress following the increase in fat mass that occurred from youth to young adulthood. A progressive decline in the endothelium-dependent dilatation of the coronary microvasculature also occurred with aging, which was due to different functional behaviours of the endothelial and smooth muscular cells, which appeared to be related to the energy metabolism and oxidative stress. High-fat diet-induced obesity triggered a number of alterations in the body, metabolic and cardiovascular characteristics of the animals during this aging period. The excess abdominal fat accumulation provoked the increase of oxidative stress at the systemic, cytosolic and mitochondrial levels accompanied by biochemical alterations in the glucose and lipid metabolisms such as hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. The hyperphagia-induced obesity and the related type 2 diabetes in the Zucker diabetic fatty rats provoked also severe insulin resistance. Both models of diet-induced obesity were characterized by decreased ex vivo cardiac function related to mitochondrial energy metabolism and oxidative stress. Furthermore, they were both characterized by an adaptation of the coronary microvasculature whose reactivity was enhanced in the first case and maintained in the second, in order to meet the elevated metabolic demands of the hearts due to obesity. These adaptations were due to different mechanisms in these two models of obesity. In conclusion, our work revealed a temporal pattern of changes concerning the body and metabolic characteristics, mitochondrial energy metabolism, cardiac function and coronary microvascular reactivity that occur from youth to middle age either under normal or obesogenic-related conditions. These results encourage further research in order to explain the mechanisms related to these alterations. Interventions aiming at reducing the fat mass that increases with age or diet would be of great interest in an effort to delay the cardiovascula

Adaptation of the coronary microvascular system by a highfat diet: cross-interaction study between diet and ageing

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Vieillissement et réactivité des artères coronaires de résistance

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Aging and reactivity of resistance coronary arteries

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Is there an ‘obesity paradox’ of cardiac survival in heart disease ? A perspective from experimental laboratory studies

Part of this work was performed in the Laboratory of Fundamental and AppliedBioenergetic, INSERM U1055, Université Grenoble Alpes, France.Abdominal obesity is associated with the development of cardiovascular disease. However, an ‘obesity paradox’ phenomenon has been identified whereby cardiovascular events that may ultimately lead to heart failure, in a setting of obesity occur with relatively lower severity affording the obese patient a greater chance of survival. The obesity paradox has partly been explained by a higher substrate availability to augmented muscle and fat masses, thus permitting greater resistance to injury and capacity for adaptive remodelling and survival. However, recent research advances show that substrate utilization is probably not the only parameter contributing to the obesity paradox. This book summarizes laboratory data showing that obesity triggers molecular changes at the cardiac level whichcan partly explain the obesity paradox

Le rat Lou/C anti-obèse dans l’ischémie/reperfusion cardiaque

National audienceLe rat lou/c constitue un excellent modèle de restriction calorique spontanée avec un poids corporel assez stable au cours de sa vie. Cette étude a visé à comparer la résistance cardiaque à l’ischémie/ reperfusion de ces rats à celle des rats Wistar qui deviennent obèses en vieillissant. Des cœurs des animaux des 2 souches ont été perfusés selon langendorff, puis soumis à une ischémie globale totale (25 min) suivie de reperfusion (30 min) après une période de stabilisation de 30 min. Chez les rats lou/c, la tolérance au glucose est supérieure. A la fin de la période de stabilisation, le travail mécanique des cœurs est nettement plus élevé grâce à un débit coronaire et une efficacité métabolique cardiaque plus importants. pendant la phase d’ischémie, la contracture est plus faible. a la reperfusion, la pression diastolique reste plus basse et la récupération contractile du myocarde est accrue. L’amélioration du fonctionnement cardiaque tout au long de la perfusion est associée à une participation plus importante du métabolisme oxydatif par rapport au métabolisme anaérobie (rapport entre la consommation d’oxygène et la production de lactate plus élevé). Ainsi, le volume vasculaire plus élevé des rats lou/c améliore le fonctionnement cardiaque en accroissant l’apport en oxygène dans les phases de normoxie et en augmentant la quantité résiduelle d’oxygène pendant l’ischémie. L’accroissement de la perfusion coronaire pourrait résulter d’une sensibilité à l’insuline plus élevé

Les effets d'un régime riche en graisse sur la fonction cardiovasculaire étudiée ex vivo

Session II Cardiométabolisme et fonction cardiovasculaire modérateur Luc DemaisonNational audienc

Does Increased Abdominal obesity Depress Cardiac Function through a Change in Phospholipid Fatty Acid Composition?

National audienceBackground: High fat diets increase abdominal obesity, which is known to induce cardiomyopathy in the long term. The purpose of this study was to determine the mechanism of high abdominal adiposity-induced changes in cardiac function. Methods: Rats were fed a control diet (5% of equilibrated lipids) or a lard-enriched one (LD, 54% of lipids) for 3 months from the age of 3 months old. The fatty acid composition of cardiac phospholipids was determined and the in vivo and ex vivo cardiac function as well as ex vivo coronary reactivity were determined. The results were completed by measurements of cytosolic redox potential and mitochondrial oxidative stress. Results: LD stimulated elongases and inhibited D5- and D6- desaturases, which resulted in decreased 18:2n-6 and increased 20:4n-6 proportions in cardiac phospholipids. The augmented proportion of 20:4n-6 was responsible for an increased ex vivo coronary reactivity, since cyclooxygenase inhibition suppressed the difference. It could also explain the augmented in vivo cardiac function. However, when measured ex vivo, the cardiac function was depressed by the LD and this was associated with reduced glycolytic rate and cytosolic redox potential as well as mitochondrial oxidative stress. Conclusion: To respond to the increased energy needs related to obesity, the animals augmented their cardiac function through an accumulation of arachidonic acid. However, high fat-induced disturbances of the glycolytic pathway diminished reduced equivalents available for the glutathione peroxidase and increased the mitochondrial oxidative stress. Mitochondrial oxidative stress is known to inhibit the aconitase enzyme of the Krebs cycle and to reduce the energy production. The energy disequilibrium observed in that situation is thus probably responsible for the later cardiomyopathy occurring with type-2 diabetes