Transporte transmembranar de aniões por moléculas sintéticas: uma investigação por métodos de modelação molecular

Ion transport across cell membranes, via protein membrane channels, is crucial in several biological processes. Thus, the malfunctioning of this complex cellular machinery is linked with several channelopathies, such as cystic fibrosis (CF), associated with the deficient chloride transport through the CFTR channel. As present treatments only aim to manage the disease’s symptoms, alternative treatments are needed, such as channel replacement therapies. Over the last decades, this fact has motivated the development of synthetic anion transporters able to recognise and later promote the passive anion transport in lipid vesicles or even in CF cell models. However, the design of small drug-like transporters is still not straightforward and depends on an intricate equilibrium between the transporters’ binding affinity and lipophilicity. In this context, this thesis interfaces between the supramolecular, medicinal and computational fields of Chemistry. The theoretical investigations reported in this thesis consisted on quantum calculations together with molecular dynamics simulations based on classical force fields. The following series of molecules were investigated: two series of tripodal molecules (chapters II and V), a series of decalin-based transporters (chapter III) and four series of squaramide-based compounds (chapter IV). The structural and energetic insights allowed to understand, at the atomistic level, the interaction of synthetic molecules with membrane models as well as the anion transport mechanisms. The molecular dynamics simulations of passive diffusion were carried out with chloride complexes placed either in the water phase or inside the phospholipid bilayer, allowing the investigation of the transporters’ ability to permeate the water/lipid interface and to diffuse within the highly packed bilayer medium. Moreover, the assessment of the electrostatic surface potential of the transporters yielded insights that generally correlate well with anion binding constants. In chapters IV and V, constrained molecular dynamics simulations with linear squaramides and fluorinated tripodal derivatives are reported, respectively. These simulations allowed to estimate the free energy barriers associated with the translocation of these two series of molecules across the membrane model, with the reconstruction of the potential of mean force along the bilayer normal. The energetic barriers assessed for both series of molecules agree well with their lipophilicities and experimental anion transport data. Furthermore, a simulation reported in chapter V shows, for the first time, a neutral transporter facilitating the translocation of chloride across a phospholipid bilayer. Within the scope of supramolecular Chemistry, chapter VI reports the development of force field parameters for chalcogen bonding interactions. These bonding interaction, as well as halogen bonds, can also be used for the recognition and transmembrane transport of anions, becoming potential alternatives to the ubiquitous hydrogen bonds studied in the previous chapters.O transporte de aniões através de membranas celulares, com recurso a canais proteicos, é fundamental em vários processos biológicos. Assim, o funcionamento deficiente desta complexa maquinaria celular está relacionado com o aparecimento de várias canalopatias como a Fibrose Cística (FC), associada ao transporte deficiente de cloreto através do canal CFTR. Os tratamentos atuais para esta doença apenas minoram os seus sintomas, sendo necessário desenvolver tratamentos alternativos, como, por exemplo, as terapias de substituição de canal. Este facto, ao longo das últimas décadas, tem motivado o desenvolvimento de moléculas capazes de procederem ao reconhecimento e, posteriormente, ao transporte passivo de aniões em vesículas lipídicas e em modelos celulares de FC. No entanto, uma molécula com atividade de transporte depende de um delicado equilíbrio entre sua a lipofilia e a afinidade para o anião. Neste contexto, esta tese situa-se na interface entre Química supramolecular, medicinal e computacional. Os estudos teóricos que aqui se reportam consistiram em cálculos de mecânica quântica conjugados com simulações de dinâmica molecular baseados em campos de forças clássicos. Foram investigadas duas séries de moléculas trípodes (capítulos II e V), uma de transportadores derivados de decalina (capítulo III), e quatro séries de esquaramidas (capítulo IV). Os resultados estruturais e energéticos obtidos contribuíram para compreender, ao nível atómico, a interação destas moléculas com modelos de membranas, bem como dos respetivos mecanismos de transporte de aniões. As simulações de dinâmica molecular de difusão passiva foram realizadas com os complexos de cloreto colocados na fase aquosa ou dentro da bicamada fosfolipídica, permitindo o estudo da capacidade de um transportador permear a interface água/lípido e de se difundir no meio altamente empacotado da bicamada. Por outro lado, a avaliação da distribuição do potencial electroestático na superfície eletrónica das moléculas correlaciona-se com as suas constantes de associação com aniões. Nos capítulos IV e V descrevem-se também simulações de dinâmica molecular constrangidas, realizadas com esquaramidas lineares e derivados trípodes fluorinados, respetivamente. Estas simulações permitiram a estimativa das barreiras de energia livre associadas à difusão destas duas séries de moléculas através do modelo de membrana por reconstrução do potencial de força média ao longo da normal à bicamada. As barreiras energéticas para estas duas séries de moléculas são consistentes com os dados experimentais de transporte e lipofilia. Adicionalmente, uma simulação reportada no capítulo V mostra, pela primeira vez, um transportador neutro a facilitar o transporte de cloreto através de uma bicamada fosfolipídica. No âmbito da Química supramolecular, no capítulo VI reporta-se o desenvolvimento de parâmetros de campo de forças para ligações de calcogénio. Estas ligações, tal como as ligações de halogénio, também permitem o reconhecimento e transporte transmembranar de aniões, surgindo como potenciais alternativas às ligações de hidrogénio convencionais estudadas nos capítulos anteriores.Mais ainda, os estudos apresentados nesta tese foram realizados com recursos computacionais adquiridos sob o projeto P2020-PTDC/QEQ-SUP/4283/2014, financiado pela FCT e pelo Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER) através do COMPETE 2020 − Programa Operacional Competitividade e Internacionalização.Programa Doutoral em Biomedicin

Modelação molecular de transportadores transmembranares de cloreto

Mestrado em Biomedicina FarmacêuticaIon transport across cell membranes is crucial for the maintenance of cellular and organic homeostasis. When the ions transport is impaired, several disorders may arise, such as channelopathies. Over the last decade, potential synthetic substitutes for the impaired ion channels have been developed, with the ability to mimetic their functions. In this context, tripodal synthetic molecules incorporating thiourea binding groups were experimentally investigated as anion receptors and transmembranar transporters. The obtained results demonstrated the ability of these carrier molecules to mediate the chloride diffusion across POPC lipid vesicles. Inspired by these hints, computational studies with two molecules of this receptors’ set were undertaken in solution and in phospholipid membrane, using molecular mechanics calculations and molecular dynamics simulations, with the GAFF force field. This thesis reports and analyses the results obtained. The solution studies carried out in dimethyl sulfoxide/water solution show that the anion associations are stabilised by multiple N-H•••Cl- hydrogen bonds. In contrast, when solvated in water, the receptors promptly released the anion. The observed behaviours suggest the potential use of these carriers as membrane transporters. Before the evaluation of the chloride associations’ behaviour in the membrane model, the water model and phospholipid atomic charges to be utilized along with GAFF, describing the phospholipid bilayer, were investigated. The best set of parameters found is composed of SPC/E water model and unconstrained RESP atomic charges. The two chloride associations were placed in an overhydrated membrane model in two alternative starting positions: inside of the bilayer and in the water phase. Generally, the migration of the receptors to the water/lipid interface was observed. Moreover, in the first scenario, the chloride release occurs when the carrier reaches the interface, while in the second one, the chloride release happens in the water phase, before the receptors’ internalization. In most cases, the receptors have nested themselves near the lipid head groups, exerting little effect on the studied biophysical membrane parameters.O transporte de iões através da membrana celular é crucial para a manutenção da homeostasia celular e orgânica. Quando o transporte de iões está afectado, várias patologias podem surgir, tais como canalopatias. Durante a última década surgiram vários potenciais substitutos de origem sintética para os canais iónicos afectados, com a capacidade de mimetizarem as suas funções. Neste contexto, receptores sintéticos trípodes, incorporando grupos de reconhecimento tioureia, foram investigados experimentalmente como receptores de aniões e transportadores transmembranares. Os resultados obtidos demonstraram a capacidade destes carregadores para mediarem a difusão de cloreto através de vesículas lipídicas de POPC. Com base nestes indícios, realizaram-se estudos computacionais com duas moléculas desta série de receptores, em solução e numa membrana fosfolípidica, utilizando cálculos de mecânica molecular e simulações de dinâmica molecular, com recurso ao campo de forças GAFF. Nesta tese são apresentados e analisados os resultados obtidos. Os estudos efectuados em solução de dimetilsulfóxido/água mostram que as associações com cloreto são estabilizadas por múltiplas ligações de hidrogénio N-H•••Cl-. Por oposição, quando solvatados em água, os receptores perdem imediatamente o anião. Os comportamentos observados sugerem a utilização potencial destas moléculas como transportadores membranares. Antes da avaliação do comportamento das associações com cloreto no modelo de membrana, investigou-se o modelo de água e as cargas atómicas dos fosfolípidos, utilizados conjuntamente com o GAFF na descrição da bicamada fosfolípidica. Determinou-se que o melhor conjunto de parâmetros consiste no modelo de água SPC/E e cargas atómicas RESP não constrangidas. As duas associações com cloreto foram colocadas em duas posições iniciais alternativas num modelo de membrana super-hidratado: dentro da bicamada e na fase aquosa. Genericamente, observou-se a migração de ambos os receptores para a interface água/lípido. Adicionalmente, no primeiro cenário, a libertação do cloreto ocorre com a chegada receptores à interface, enquanto que, no segundo cenário, o cloreto é libertado na fase aquosa antes da internalização dos receptores. Na maioria dos casos, os receptores aninharam-se perto das cabeças dos fosfolípidos, afectando ligeiramente alguns dos parâmetros biofísicos da membrana

Análise do processo elétrico industrializado de um edifício em Manaus / Analysis of the industrialized electrical process of a building in Manaus

A industrialização no setor da Construção Civil está evoluindo nas últimas décadas, devido a competitividade do mercado entre as empresas, dessa forma, os aprimoramentos dos métodos construtivos estão sendo cada vez mais estudados, fazendo com que a busca por otimização, produtividade e diminuição de desperdícios de materiais alavanquem na atualidade. Através da literatura, pesquisa bibliográfica e estudo de caso, foi feito o acompanhamento da produtividade desse sistema em um empreendimento de grande porte. Sendo assim, o objetivo deste artigo é conhecer o desenvolvimento e o processo de fabricação, entendendo o método construtivo da Rede Elétrica Otimizada, a qual veio para garantir a diminuição de tempo na entrega de obras multifamiliares. Para oferecer embasamento teórico no estudo em questão, foi realizado o levantamento de todo o material didático necessário através da pesquisa bibliográfica, apresentando conceitos de diferentes autores, possibilitando assim o comparativo e um maior acervo de material. Enquanto que para conhecer o processo na prática, foi feito o estudo de caso. Dentre as principais sugestões para melhorias nesse processo otimizado, está a redução do preço final, maior afinidade entre fabricante e ins­talador, os quais criam um preconceito errôneo sobre o produto. Após a análise das informações e resultados apresentados neste artigo, constatou-se que a utilização dos kits industrializados aplicados nos processos tradicionais trouxe grandes economias e inúmeros benefícios em geral

Análise do processo elétrico industrializado de um edifício em Manaus / Analysis of the industrialized electrical process of a building in Manaus

A industrialização no setor da Construção Civil está evoluindo nas últimas décadas, devido a competitividade do mercado entre as empresas, dessa forma, os aprimoramentos dos métodos construtivos estão sendo cada vez mais estudados, fazendo com que a busca por otimização, produtividade e diminuição de desperdícios de materiais alavanquem na atualidade. Através da literatura, pesquisa bibliográfica e estudo de caso, foi feito o acompanhamento da produtividade desse sistema em um empreendimento de grande porte. Sendo assim, o objetivo deste artigo é conhecer o desenvolvimento e o processo de fabricação, entendendo o método construtivo da Rede Elétrica Otimizada, a qual veio para garantir a diminuição de tempo na entrega de obras multifamiliares. Para oferecer embasamento teórico no estudo em questão, foi realizado o levantamento de todo o material didático necessário através da pesquisa bibliográfica, apresentando conceitos de diferentes autores, possibilitando assim o comparativo e um maior acervo de material. Enquanto que para conhecer o processo na prática, foi feito o estudo de caso. Dentre as principais sugestões para melhorias nesse processo otimizado, está a redução do preço final, maior afinidade entre fabricante e ins¬talador, os quais criam um preconceito errôneo sobre o produto. Após a análise das informações e resultados apresentados neste artigo, constatou-se que a utilização dos kits industrializados aplicados nos processos tradicionais trouxe grandes economias e inúmeros benefícios em geral

ALTERAÇÕES POSTURAIS E QUALIDADE DE VIDA EM ADOLESCENTES OBESOS

O objetivo deste estudo foi avaliar a postura e a qualidade de vida de adolescentes obesos. Participaram do estudo 19 adolescentes com idade entre 11 e 14 anos, de ambos os sexos, com diagnóstico nutricional de obesidade. Estes foram submetidos a avaliações antropométrica, postural e da qualidade de vida. Para a avaliação antropométrica utilizou-se balança digital e fita métrica para aferir peso e estatura respectivamente. Para avaliar a postura foi utilizado o Instrumento de Avaliação Postural (IAP), e para a qualidade de vida o questionário Auto Questionnaire Qualité de Vie Enfant Imagé - AUQEI. A análise dos dados foi realizada por meio de estatística descritiva simples. Verificou-se que a obesidade foi mais prevalente nos adolescentes do sexo masculino. As principais alterações posturais observadas foram, elevação de ombro direito (52,63%), projeção da cabeça para frente (94,74%), ombros protrusos (73,68%), hiperlordose cervical (84,21%), hipercifose torácica (68,42%), hiperlordose (21,05%) e retificação lombar (21,05%), anteversão (21,05%) e retroversão da cintura pélvica (21,05%), e escoliose em S (15,79%). No que se refere à qualidade de vida, obtiveram-se pontuações médias totais de 48,2±6,27 e 49,22 ± 4,6, para o sexo feminino e masculino respectivamente. Os domínios que apresentaram menores valores em ambos os sexos foram autonomia (6,21±1,58) e lazer (7,26±1,45). Os resultados, apesar da reduzida amostra, sugerem que a obesidade, considerada um fator de risco para as alterações posturais, pode interferir também na qualidade de vida dos adolescentes

PRÁTICAS DE INOVAÇÃO PARA A SUSTENTABILIDADE EM EMPRESAS DE SANTA MARIA-RS | INNOVATION PRACTICES FOR SUSTAINABILITY IN COMPANIES SANTA MARIA-RS

O crescimento dos problemas socioambientais decorrentes de uma maior utilização dos recursos naturais tem colocado a inovação e a sustentabilidade no centro da agenda dos negócios, o que faz com que as empresas busquem alternativas para uma melhor utilização dos recursos por meio de novos produtos, processos e novas práticas que contemplem de forma conjunta aspectos econômicos, sociais e ambientais. Este trabalho teve como objetivo analisar a adoção de práticas de inovação para a sustentabilidade em empresas da cidade de Santa Maria – RS. Para análise das práticas foram considerados os estágios para a inovação sustentável propostos por Nidumolu, Prahalad e Rangaswani (2009). A pesquisa possui abordagem qualitativa e natureza exploratória, os dados foram coletados por meio de entrevistas semiestruturadas em três empresas, uma prestadora de serviços e duas industriais, que foram selecionadas considerando o fato de apresentarem investimentos em inovação e/ou sustentabilidade. O presente estudo evidenciou que as empresas estão buscando inovações para a sustentabilidade na sua estratégia de negócio independente do ramo em que atuam, para obter um melhor desempenho empresarial e juntamente trazer benefícios para toda a sociedade.DOI: 10.18226/23190639.v5n3.0

Construção de robô autônomo com o kit lego para modalidade prática OBR - fase regional/ Construction of autonomous robot with the lego kit for practical OBR - regional phase

Este trabalho descreve o desenvolvimento de um robô utilizando o Kit Lego EV3 para a modalidade prática da OBR. Foi desenvolvido um robô capaz de seguir linha, ultrapassar redutores, subir rampas, tomar decisões e desviar de obstáculos. Para desenvolvimento foi utilizado o software livre EV3dev juntamente com a linguagem Python e a biblioteca ev3devpython. Além disso, foi utilizado um controlador PID (Proporcional-Integrativo-Derivativo). Foram realizados testes em laboratório para ajuste dos parâmetros e, posteriormente, o robô desenvolvido participou da Etapa Regional da OBR e obteve o segundo lugar, classificando a equipe para a Etapa Estadual. Este artigo visa descrever o processo de desenvolvimento do robô, apresentar os resultados obtidos e apresentar as dificuldades encontradas. Espera-se que este possa incentivar e contribuir no desenvolvimento de projetos relacionados à robótica

New insights on the ultramafic intrusions surrounding the Kunene Anorthosite Complex (SW Angola) from gravity, magnetic and radiometric data [Abstract]

ABSTRACT: The Kunene Anorthosite Complex (KAC), located in SW Angola, is one of the largest anorthosite structures in the world. Dating from the Mesoproterozoic, its installation process is still not clear. Several mafic and ultramafic outcrops can be found surrounding the KAC. Once considered related with its emplacement, the study of these bodies may help us understand the history of this unique geological feature. While geochronological data show that they are synchronous, or possibly a bit younger, than the embedding granites and migmatites of Paleoproterozoic age, the question arises of whether they are intrusions installed in the host rock or if they are instead recycled remains of older Arch crust. The development of these outcrops in depth provides relevant clues regarding the origin of these bodies and their relationship with the Eburnean (~1.93-2.04 Ga) and Epupa-Namibe (~1.83-1.74 Ga) events. One of these mafic outcrops, designated the Hamutenha outcrop (Huíla Province) exhibits an elongated shape and a NW-SE orientation and is characterized by an internal zonation. Generally, the innermost part is composed of ultramafic rocks of (mostly harzburgites and dunites), with diorites outcropping in its NW and SE borders. The Hamutenha outcrop was previously identified for potentially bearing Cr, Ni and PGE mineralization.N/

Efeito alelopático de Pityrocarpa moniliformis na germinação do sorgo sacarino e plantas daninhas

Com o interesse e incentivo pelos sistemas integrados de atividades agropecuárias, se faz necessário melhor conhecer as relações entre os vegetais que serão manejados no mesmo espaço e tempo. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito do extrato aquoso da espécie Pityrocarpa moniliformis na germinação da espécie cultivada Sorghum bicolor (sorgo tipo sacarino) e das plantas daninhas Emilia fosbergii e Bidens pilosa. Foram produzidas soluções por infusão de folhas e ramos de P. moniliformis nas concentrações de 0, 25, 50, 75 e 100 g L-1. As soluções foram utilizadas em testes de germinação para as três espécies-alvo, sendo avaliados a porcentagem, o índice de velocidade e o tempo médio de germinação, além do comprimento e massa de matéria seca de parte aérea, raiz e total das plântulas do sorgo. Os dados obtidos foram submetidos a análise de variância com teste de Tukey (5%) e regressão. Houve diminuição em 18,5% da porcentagem de germinação para B. pilosa, e menor índice de velocidade para as três espécies em função das concentrações do extrato. Para o sorgo sacarino a produção de plântulas normais foi prejudicada drasticamente, decrescendo com o aumento das concentrações do extrato e chegando a zero quando da dosagem de 74 g L-1. O extrato aquoso de folhas e ramos de P. moniliformis causa retardamento no processo germinativo das sementes de B. pilosa, E. fosbergii e do sorgo sacarino, causando deformação em plântulas neste último