Durée de vie, génétique et axe somatotrope

Longtemps descriptive, la recherche sur le vieillissement a profondément changé depuis la découverte de gènes régulant la durée de vie. Isolés en criblant le génome de simples nématodes, la plupart de ces gènes appartiennent à une voie de signalisation hautement conservée au cours de l’évolution. Leurs orthologues chez les vertébrés sont les familles des gènes de l’insuline, de l’insulin-like growth factor (IGF) et de leurs voies de signalisation. Très étudiés et connus pour leurs rôles dans la prolifération, la différenciation, la survie cellulaire et le métabolisme intermédiaire, on découvre maintenant leurs multiples fonctions dans le contrôle de la longévité et dans les réponses au stress oxydant, une des causes majeures du vieillissement cellulaire. La signalisation IGF chez les mammifères dépend d’un ensemble de signaux endocriniens que constitue l’axe somatotrope. En effet, plusieurs composantes de cet axe hormonal régulent efficacement la longévité, ce qui a été élégamment démontré par une série de modèles de souris génétiquement modifiées. Il est de plus en plus évident que le contrôle du vieillissement met en jeu des régulations hormonales dont l’ampleur des implications commence à peine à être découverte.Research on ageing made a big leap forward when genes regulating lifespan were discovered about a decade ago. First isolated by screening the genome of the nematode Caenorhabditis elegans, most of these genes belong to an essential signalling pathway that is highly conserved during animal evolution. Orthologous genes in vertebrate species are the families of genes coding for insulin, insulin-like growth factors (IGF) and related proteins. Intensively studied and well-known for their pivotal roles in proliferation, differentiation, survival and metabolism of most cells, we now discover their multiples functions with respect to the control of longevity and their ability to modulate the cell’s responses to oxidative stress, a major cause of cellular and organismal ageing. The activity of IGF signalling in mammals depends on a complex interplay of endocrine signals that together constitute the somatotropic axis. Accordingly, several components of this hormone axis, like growth hormone or growth hormone releasing hormone receptors, regulate efficiently animal longevity, which has been elegantly demonstrated by studies performed in genetically modified mouse models. From this and other work, it becomes increasingly clear that the control of ageing is a question of hormonal regulations. We here present several of these models and discuss the respective contributions of insulin and IGF signalling to the regulation of lifespan. We review data on the Klotho gene that acts on lifespan via surprising and not yet fully understood molecular mechanisms, connecting this new, hormone-like substance to IGF and insulin signalling. We further report recent evidence showing that human lifespan might be controlled in similar ways. Finally, we shed some light on clinical GH treatment in humans, from an endocrinologist’s point of view

Coupling Complete Blood Count and Steroidomics to Track Low Doses Administration of Recombinant Growth Hormone: An Anti-Doping Perspective

Growth Hormone (GH) under its human recombinant homologue (rhGH), may be abused by athletes to take advantage of its well-known anabolic and lipolytic properties; hence it is prohibited in sports by the World Anti-Doping Agency. Due to the rapid turnover of rhGH, anti-doping screening tests have turned to monitor two endocrine biomarkers (IGF-I and P-III-NP), but unfortunately, they show population-wise variability, limiting the identification rate of rhGH users. Previous studies have evidenced the numerous effects of GH on human physiology, especially in hematopoiesis and steroidogenesis. In this work, aiming to discover novel physiological rhGH biomarkers, we analyzed the complete blood count and the steroidomics profile of healthy, physically active, young males treated either with EPO + rhGH or EPO + placebo. The time-trends of these two physiological routes have been analyzed through geometric trajectory analysis (GTA) and OPLS-DA. Individuals supplemented with micro-doses of rhGH exhibited different leukopoietic and steroidal profiles compared to the control population, suggesting a role of the rhGH in both pathways. In the article, hypotheses on the observed differences are discussed according to the most recent literature and compared to results in animal models. The use of leukopoietic and steroidal biomarkers together with endocrine biomarkers (IGF-1 and P-III-NP) allows to correctly classify over 98% of samples with no false positives, miss-classifying only one single sample (false negative) over a total of 56; a promising result, if compared to the current rhGH detection strategies

Early Energy Deficit in Huntington Disease: Identification of a Plasma Biomarker Traceable during Disease Progression

Huntington disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder, with no effective treatment. The pathogenic mechanisms underlying HD have not been elucidated, but weight loss, associated with chorea and cognitive decline, is a characteristic feature of the disease that is accessible to investigation. We, therefore, performed a multiparametric study exploring body weight and the mechanisms of its loss in 32 presymptomatic carriers and HD patients in the early stages of the disease, compared to 21 controls. We combined this study with a multivariate statistical analysis of plasma components quantified by proton nuclear magnetic resonance (1H NMR) spectroscopy. We report evidence of an early hypermetabolic state in HD. Weight loss was observed in the HD group even in presymptomatic carriers, although their caloric intake was higher than that of controls. Inflammatory processes and primary hormonal dysfunction were excluded. 1H NMR spectroscopy on plasma did, however, distinguish HD patients at different stages of the disease and presymptomatic carriers from controls. This distinction was attributable to low levels of the branched chain amino acids (BCAA), valine, leucine and isoleucine. BCAA levels were correlated with weight loss and, importantly, with disease progression and abnormal triplet repeat expansion size in the HD1 gene. Levels of IGF1, which is regulated by BCAA, were also significantly lower in the HD group. Therefore, early weight loss in HD is associated with a systemic metabolic defect, and BCAA levels may be used as a biomarker, indicative of disease onset and early progression. The decreased plasma levels of BCAA may correspond to a critical need for Krebs cycle energy substrates in the brain that increased metabolism in the periphery is trying to provide

Expert consensus document: Clinical and molecular diagnosis, screening and management of Beckwith-Wiedemann syndrome: an international consensus statement.

Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS), a human genomic imprinting disorder, is characterized by phenotypic variability that might include overgrowth, macroglossia, abdominal wall defects, neonatal hypoglycaemia, lateralized overgrowth and predisposition to embryonal tumours. Delineation of the molecular defects within the imprinted 11p15.5 region can predict familial recurrence risks and the risk (and type) of embryonal tumour. Despite recent advances in knowledge, there is marked heterogeneity in clinical diagnostic criteria and care. As detailed in this Consensus Statement, an international consensus group agreed upon 72 recommendations for the clinical and molecular diagnosis and management of BWS, including comprehensive protocols for the molecular investigation, care and treatment of patients from the prenatal period to adulthood. The consensus recommendations apply to patients with Beckwith-Wiedemann spectrum (BWSp), covering classical BWS without a molecular diagnosis and BWS-related phenotypes with an 11p15.5 molecular anomaly. Although the consensus group recommends a tumour surveillance programme targeted by molecular subgroups, surveillance might differ according to the local health-care system (for example, in the United States), and the results of targeted and universal surveillance should be evaluated prospectively. International collaboration, including a prospective audit of the results of implementing these consensus recommendations, is required to expand the evidence base for the design of optimum care pathways

Pratique du sport intensif chez l'enfant et l'adolescent : impact sur la croissance, le métabolisme énergétique et la puberté

International audienceThe practice of intensive sport among children and adolescents can impact growth and/or puberty. Some sports are riskier than others, especially those where performance is favored by the small size and low weight. Beware of too many hours of training and competition. Care must be taken to adapt the nutritional intake to energy expenditure.La pratique du sport intensif chez l'enfant et l'adolescent peut impacter croissance et/ou puberté. Certains sports sont plus à risque que d'autres, notamment ceux où la performance est favorisée par la petite taille ou le faible poids. Attention à un nombre trop élevé d'heures d'entraînement et de compétition. Il faut veillez à adapter l'apport nutritionnel à la dépense énergétique. Si la pratique du sport chez l'enfant ou l'adolescent est de façon générale conseillée pour leur santé et leur épanouissement physique et psychologique, une activité sportive intensive dans ces périodes de la vie peut engendrer à l'inverse des effets délétères concernant la croissance, le métabolisme et le développement pubertaire et donc les axes somatotrope et gonadotrope. Différents facteurs peuvent être impliqués, notamment le nombre d'heures d'entraînement et de compétition par semaine, le type de sport, le niveau de la compétition, une inadaptation des apport

Régulation épigénétique de la région chromosomique 11p15 et croissance fœtale

L empreinte parentale est un modèle de régulation épigénétique dans lequel l expression d un gène dépend de son origine parentale. Le gène du facteur de croissance fœtale IGF2 est soumis à empreinte maternelle. Il est situé dans la région chromosomique 11p15 qui est organisée en deux domaines contrôlés par un centre d empreinte : ICR1 pour le domaine télomérique et ICR2 pour le domaine centromérique. Des anomalies épigénétiques de la région 11p15 sont associées au syndrome de croissance excessive de Wiedemann-Beckwith (SWB). Dans ce travail, nous avons montré : 1) que le chevauchement clinique existant entre le SWB et le syndrome de Sotos est associé à un recoupement moléculaire ; 2) qu une perte de méthylation d ICR1 est présente chez la majorité des patients ayant un syndrome de Silver-Russell (SRS), caractérisé par un retard de croissance. SWB et SRS sont donc deux pathologies en miroir tant sur le plan phénotypique que sur le plan moléculaire. 3) que chez certains patients SWB (conçus naturellement ou après assistance médicale à la procréation (AMP)) la perte de méthylation n est pas limitée à ICR2 mais peut aussi concerner d autres loci soumis à empreinte parentale.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

IMPLICATION DU SYSTEME DES INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS (IGF) DANS LA PATHOGENIE ET LA REPONSE THERAPEUTIQUE DES TUMEURS CORTICOSURRENALIENNES HUMAINES (ETUDE DE DEUX MODELES EXPERIMENTAUX (DOCTORAT : BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE))

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

ANALYSE DU SYSTEME DES INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS (IGF) ET DU FIBROBLAST GROWTH FACTOR-2 (FGF-2) DANS LA TUMORIGENESE CORTICOSURRENALIENNE (DOCTORAT (ENDOCRINOLOGIE ET INTERACTIONS CELLULAIRES))

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Suivi endocrininen des sportifs de haut niveau (axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien et somatotrope et remodelage osseux)

ALORS QUE LA PRATIQUE REGULIERE DE L'ACTIVITE PHYSIQUE ENTRAINE DE NOMBREUX BENEFICES, LE SPORTIF DE HAUT NIVEAU DEVELOPPE PLUS FREQUEMMENT DES CONDUITES A RISQUE SUSCEPTIBLES DE MENACER SA SANTE. EN PARTICULIER, L'UTILISATION DE PRODUITS HORMONAUX (GLUCOCORTICOIDES, HORMONE DE CROISSANCE) ET LES TROUBLES DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE PEUVENT ALTERER LE FONCTIONNEMENT DES AXES CORTICOTROPES, SOMATOTROPE ET DU REMODELAGE OSSEUX. LA PHYSIOPATHOLOGIE DE CES AXES AYANT ETE PEU ETUDIEE CHEZ LES SPORTIFS DE HAUT NIVEAU, L'OBJECTIF DE CE TRAVAIL A ETE D'EN REALISER UN ETAT DES LIEUX A L'AIDE DE DOSAGES PLASMATIQUES. AINSI, LES CORTISOLEMIES BASSES A V AIENT UNE FORTE VALEUR PREDICTIVE D'INSUFFISANCE SURRENALIENNE ET REFLETAIENT LA PRISE RECENTE DE GLUCOCORTICOIDES. LA SURVENUE D'INSUFFISANCE SURRENALIENNE CHEZ 90% DES SPORTIFS QUI AVAIENT EU UNE INFILTRATION LOCALE DE GLUCOCORTICOIDES A CONFIRME CE CONSTAT. EN COMPLEMENT, LES CORTISOLEMIES ELEVEES FONT DISCUTER LES MECANISMES PHYSIOLOGIQUES (ADAPT ATIONS PROVOQUEES PAR LA PRATIQUE INTENSIVE DU SPORT) OU PHYSIOPATHOLOGIQUE (DEFICIT CALORIQUE OU DOPAGE HORMONAL). L'ANALYSE DE LA FONCTION SOMATOTROPE DANS DES DISCIPLINES SPORTIVES DIFFERENTES A REVELE QUE LES VALEURS BASALES ETAIENT COMPARABLES A CELLES DE SUJETS NON SPORTIFS DU MEME AGE. DE MEME, L'ETUDE REALISEE CHEZ DE FEMMES CYLSITES ELITE A MONTRE QUE LA DENSITE MINERALE OSSEUSE ET AIENT COMPARABLES A CELLE DE LA POPULATION GENERALE. AINSI, L'ETUDE DE LA FONCTION HORMONALE BASALE EST PERTINENTE DANS LE SUIVI DES SPORTIFS DE HAUT NIVEAU. TOUTE VALEUR ANORMALE DOIT ETRE CONSIDEREE COMME PATHOLOGIQUE ET FAIRE SUSPECTER LA PRISE DE PRODUIT DOPANT ET/OU UN DESEQUILIBRE ENERGETIQUE.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF

LE SYSTEME DES INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS AU COURS DU VIEILLISSEMENT, INFLUENCE DE LA DENUTRITION ET DE L'INFLAMMATION

LE ROLE DE L'INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR I (IGF I) DANS LE VIEILLISSEMENT A ETE EVOQUE EN RAISON DE LA DIMINUTION DE SES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES AVEC L'AGE ET DE SES PROPRIETES METABOLIQUES ET CELLULAIRES. SES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES SONT REGULEES PAR LA NUTRITION. LES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES DE DEHYDROEPIANDROSTERONE SULFATE (DHEAS) DIMINUENT AUSSI AVEC L'AGE. NOUS AVONS D'ABORD ETUDIE LES RELATIONS ENTRE LES CONCENTRATIONS D'IGF I, DE DHEAS, ET LA SANTE DES PERSONNES AGEES, DANS UNE POPULATION DE SUJETS AGES VIVANT A DOMICILE, EN BON ETAT NUTRITIONNEL (ETUDE PAQUID). CONTRAIREMENT AU DHEAS, LES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES D'IGF I NE SONT PAS CORRELEES AUX PARAMETRES DU QUESTIONNAIRE DE SANTE. D'AUTRE PART, L'ADMINISTRATION DE DHEA A DES SUJETS AGES (ETUDE DHEAGE) N'A PAS ENTRAINE DE VARIATION SIGNIFICATIVE DES CONCENTRATIONS D'IGF I. CES RESULTATS SUGGERENT QUE LES RELATIONS ENTRE LES CONCENTRATIONS DE DHEAS ET LA SANTE NE SONT PAS MEDIEES PAR L'IGF I. PAR AILLEURS, LES CONCENTRATIONS D'IGF I SITUEES DANS LE TERTILE SUPERIEUR SONT ASSOCIEES A UN EXCES DE MORTALITE APRES 2 ANS QUI RESTE INCOMPLETEMENT EXPLIQUE. NOUS AVONS ENSUITE ETUDIE LES VARIATIONS DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES D'IGF I, D'IGFBP3 ET DE GHBP CHEZ DES PATIENTS AGES HOSPITALISES POUR DENUTRITION, ET NOUS LES AVONS COMPAREES A CELLES DE SUJETS AGES SAINS. NOUS AVONS MONTRE QUE L'IGF I POURRAIT REPRESENTER UN OUTIL INTERESSANT POUR LE SUIVI DE L'EFFICACITE DE LA RENUTRITION. L'EVALUATION D'UNE METHODE DE DOSAGE RAPIDE MONTRE QUE L'IGF I PEUT ETRE UTILISE EN PRATIQUE CLINIQUE. D'AUTRE PART, L'AUGMENTATION DES MARQUEURS DE L'INFLAMMATION EST ASSOCIEE A UNE PROTEOLYSE INTENSE DE L'IGFBP3 QUI MODULE LA BIODISPONIBILITE DE L'IGF I, ET QUI POURRAIT AINSI JOUER UN ROLE DANS L'HYPERCATABOLISME. AINSI, CE TRAVAIL CONTRIBUE A UNE MEILLEURE COMPREHENSION DES VARIATIONS DE SYSTEME IGF AU COURS DU VIEILLISSEMENT NORMAL ET DANS LES SITUATIONS DE DENUTRITION AVEC HYPERCATABOLISME.PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF