Prediction of Cardiac Death Risk by Analysis of Ventricular Repolarization Restitution from the Electrocardiogram Signal

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la mayor causa de muertes en todo el mundo, y se espera que el número de casos crezca progresivamente en los próximos años con el envejecimiento de la población. Por ello, se necesitan marcadores no invasivos con alta capacidad de predicción de muerte para reducir la incidencia de estos eventos fatales.La insuficiencia cardiaca crónica (CHF, del inglés "Chronic Heart Failure") describe la condición por la cual el corazón no es capaz de bombear suficiente sangre para alcanzar las demandas del cuerpo. Se ha demostrado que los pacientes con CHF pueden experimentar un empeoramiento progresivo de los síntomas, pudiendo llegar a producirse la muerte por fallo de bomba (PFD, del inglés "Pump Failure Death"), o sufrireventos arrítmicos malignos que lleven a la muerte súbita cardiaca (SCD, del inglés "Sudden Cardiac Death"). Uno de los factores electro-fisiológicos con mayor influencia en la generación de arritmias malignas es el aumento de la dispersión de la repolarización, o la variación espacio-temporal en los tiempos de repolarización. También se ha demostrado que la respuesta de esta dispersión a variaciones en el ritmo cardiaco, es decir, la dispersión de la restitución de la repolarización, está relacionada con mayor riesgo arrítmico y de SCD. Por otro lado, el empeoramiento de CHF se manifiesta con una reducción de la respuesta de los ventrículos a la estimulación autonómica, y con un balance simpato-vagal anormal. Con la llegada de los defibriladores cardioversores implantables (ICDs, del inglés "Implantable Cardioverter Defibrillators"), y de la terapia de resincronización cardiaca (CRT, del inglés "Cardiac Resynchronization Therapy"), los dos dispositivos más popularmente usados en la práctica clínica para prevenir SCD y PFD, respectivamente, la estratificación de riesgo se ha vuelto muy relevante. Específicamente, ser capaces de predecir el evento potencial que un paciente con CHF podría sufrir (SCD, PFD u otras causas) es de gran importancia. La señal de electrocardiograma (ECG) es un método barato y no invasivo que contiene información importante acerca de la actividad eléctrica del corazón.El objetivo principal de esta tesis es desarrollar marcadores de riesgo derivados del ECG que caractericen la restitución de la repolarización ventricular para mejorar la predicción de SCD y PFD en pacientes con CHF. Para ello, se han utilizado, por un lado, índices basados en intervalos temporales, como los intervalos QT y Tpe, ya que las dinámicas de estos intervalos están asociadas con la restitución de la repolarización, y con su dispersión, respectivamente, y, por el otro lado, índices basados en la morfología de la onda T. Para utilizar la información de la morfología, se ha desarrollado una metodología innovadora que permite la comparación de dos formas diferentes, y la cuantificación de sus diferencias.En el capítulo 2 se desarrolló un algoritmo completamente automático para estimar la pendiente y la curvatura de las dinámicas de los intervalos QT y Tpe a partir de registros ECG Holter de 24 horas de 651 pacientes con CHF. A continuación, se estudió la modulación del patrón circadiano de las estimaciones propuestas, y se evaluó su valor predictivo de SCD y PFD. Finalmente, se estudió la capacidad de clasificación del marcador analizado con mayor valor predictivo, individualmente y en combinación con otros dos marcadores de riesgo de ECG previamente propuestos, que reflejan mecanismos electro-fisiológicos y autonómicos. Los resultados demostraron que la dispersión de la restitución de la repolarización, cuantificada a partir de la pendiente de la dinámica del intervalo Tpe, tiene valor predictivo de SCD y de PFD, con pendientes altas indicativas de sustrato arrímico predisponiendo a SCD y pendientes planas indicativas de fatiga mecánica del corazón predisponiendo a PFD. Sin embargo, la pendiente de la restitución de la repolarización, cuantificada como la pendiente de la relación QT/RR, así como los parámetros de curvatura de las dos relaciones, no mostraron asociación con ningún tipo de muerte cardiaca. El patrón circadiano moduló estos parámetros, con valores significativamente mayores durante el día que durante la noche. Finalmente, los resultados de clasificación probaron que la combinación de los marcadores de riesgo derivados del ECG que reflejan información complementaria mejora la discriminación entre SCD, PFD y otros pacientes. Nuestros resultados sugieren que la pendiente de la dinámica del intervalo Tpe podría incluirse en la práctica clínica como herramienta para estratificar pacientes de acuerdo a su riesgo de sufrir SCD o PFD y, por lo tanto, aumentar el beneficio del tratamiento con ICDs o CRT.Considerando estos resultados, postulamos a continuación que la morfología de la onda T contiene información adicional, no tenida en cuenta al usar únicamente índices basados en intervalos temporales. Por lo tanto, en el capítulo 3 desarrollamos una metodología para comparar la morfología de dos ondas T, y propusimos y evaluamos la capacidad de nuevos marcadores derivados del ECG para cuantificar variaciones en la morfología de la onda T. Primero, comparamos la capacidad de eliminar la variabilidad en el dominio temporal de dos algoritmos, "Dynamic Time Warping" (DTW) y "Square-root Slope Function" (SRSF). Luego, se propusieron índices morfológicos y se evaluó su robustez ante la presencia de ruido aditivo con señales generadas sintéticamente. A continuación, se utilizó un modelo electrofisiológico cardiaco para investigarla relación entre los índices de variabilidad morfológica de onda T y los cambios morfológicos a nivel celular. Finalmente, se cuantificaron las variaciones en la morfología de la onda T producidas por una prueba de tabla basculante en registros de ECG con los marcadores propuestos y se estudió su correlación con el ritmo cardiaco y otros marcadores tradicionales. Nuestros resultados mostraron que SRSF fue capaz de separarlas variaciones en el tiempo y en la amplitud de la onda T. Además, los marcadores propuestos de variabilidad morfológica probaron ser robustos frente a ruido aditivo Laplaciano y demostraron reflejar variaciones en la dispersión de la repolarización a nivel celular en simulación y en registros de ECG reales. En conclusión, los índices propuestos que cuantifican variaciones morfológicas de la onda T han demostrado un gran potential para ser usados como predictores de riesgo arrítmico.En el capítulo 4, se exploró la restitución de la repolarización ventricular usando los índices de variabilidad morfológica presentados en el capítulo 3. Bajo la hipótesis de que la morfología de la onda T refleja la dispersión de la repolarización, hipotetizamos que la restitución de la morfología de la onda T reflejaría la dispersión de la restitución de la repolarización. Por lo tanto, calculamos la pendiente de la restituciónde la morfología de la onda T y evaluamos su valor predictivo de SCD y PFD. También estudiamos, como en el capítulo 2, la modulación del patrón circadiano y la capacidad de clasificación. Los resultados mostraron que la dispersión de la restitución de la repolarización cuantificada a través de la pendiente de la restitución de la morfología de la onda T, estaba asociada específicamente con SCD, sin ninguna relación con PFD. El patrón circadiano también moduló la restitución de la morfología de la onda T, con valores significativamente mayores durante el día que durante la noche. Finalmente, los resultados de clasificación también mejoraron al utilizar una combinación de marcadores de riesgo derivados del ECG. En conclusión, la pendiente de la restitución de la morfología de la onda T podría usarse en la práctica clínica como herramienta para definir una población de alto riesgo de SCD que podría beneficiarse de implantación con ICDs.Finalmente, aunque lo deseable es encontrar un índice individual con alto valor predictivo, los eventos de SCD y PFD son el resultado de una múltiple cadena de mecanismos. Por lo tanto, la predicción podría mejorarse todavía más si se usara un marcador que integrara varios factores de riesgo. En el capítulo 5 se propusieron modelos clínicos, basados en el ECG y otros combinando ambos tipos de variables, para predecir específicamente riesgo de SCD y de PFD. Además, se comparó su valor predictivo. Los modelos clínicos, basados en ECG y combinado demostraron mejorar la predicción de SCD y de PFD, comparado con los marcadores individuales. Para SCD, la combinación de variables clínicas y derivadas del ECG mejoró sustancialmente la predicción de riesgo, comparado con el uso de uno de los dos tipos de variables. Sinembargo, la predicción de riesgo de PFD demostró ser óptima al utilizar el modelo derivado del ECG, ya que la combinación con variables clínicas no añadió ninguna información predictiva de PFD. Nuestros resultados confirman la necesidad de utilizar un índice multi-factorial, que incluya información de mecanismos complementarios, para optimizar la estratificación de riesgo de SCD y de PFD.En conclusión, en esta tesis se han propuesto dos índices derivados del ECG, que reflejan dispersión de la restitución de la repolarización, y se ha demostrado su valor predictivo de SCD y PFD. Cada índice explota información diferente de la onda T, uno utiliza el intervalo Tpe y el otro utiliza la morfología completa de la onda T. Para la cuantificación de las diferencias en la morfología de la onda T, se ha desarrollado una metodología robusta que se basa en la re-parametrización en el tiempo.<br /

Arrhythmic risk prediction based on the analysis of ventricular repolarization markers from surface ECG

La dependencia de la duración del potencial de acción (APD, del inglés "Action Potential Duration") con el ritmo cardiaco (HR, del inglés "Heart Rate"), también conocida como cinética de restitución, es crítica a la hora de generar inestabilidades eléctricas en el corazón y proporciona información relevante en la estratificación del riesgo a sufrir arritmias ventriculares. La curva dinámica de restitución del APD (APDR, del inglés "APD restitution") cuantifica la relación entre el APD y el intervalo RR (inverso de HR) en condiciones estacionarias. Heterogeneidades en el ventrículo dan lugar a propiedades de la restitución no uniformes, haciendo que las curvas APDR presenten variaciones espaciales. La dispersión es una medida de dicha variación espacial. Recientemente se propuso en la literatura un índice derivado del electrocardiograma (ECG), Δα, que cuantifica la dispersión en las pendientes de las curvas dinámicas de APDR mediante la caracterización de la relación entre los intervalos del pico al final de la onda T (Tpe) y RR bajo condiciones estacionarias diferentes. En este Trabajo Fin de Máster (TFM) se ha desarrollado un método automático para obtener y evaluar, a partir de registros ambulatorios, Δα, como predictor independiente de muerte súbita cardiaca (SCD, del inglés "Sudden Cardiac Death") en pacientes con fallo cardiaco crónico (CHF, del inglés "Chronic Heart Failure"). Pacientes con CHF sintomático formaron parte del estudio "MUSIC" (MUerte Súbita en Insuficiencia Cardiaca). La base de datos contenía los registros Holter de 609 pacientes (48 víctimas de SCD, 64 de otras causas cardiacas, 25 de causas no cardiacas y 472 supervivientes) con ritmo sinusal. El preprocesado de las señales ECG realizado en este TFM consistió en un filtrado paso bajo a 40 Hz, interpolación de splines cúbicos y un detector de latidos ectópicos. Se aplicó una técnica de delineación "uniderivacional más reglas a posteriori" para seleccionar las muestras pertenecientes a la onda T y realizar un análisis de componentes principales. A continuación, se delineó la primera componente principal mediante una técnica uniderivacional y, a partir de las marcas de delineación, se obtuvieron las series de los intervalos RR y Tpe. Posteriormente, se interpolaron a una frecuencia de muestreo fs = 1 Hz. Como cada valor de la curva APDR está medido a un valor específico de RR, el índice de ECG Δα debería calcularse usando segmentos de ECG de ritmos cardiacos estables. Dichos segmentos son difíciles de conseguir en la práctica clínica y por lo tanto se modeló la dependencia del intervalo Tpe con una historia de intervalos previos de RR y se compensó por el retardo de memoria de Tpe. La relación entre Tpe y RR se caracterizó en los registros completos de ECG. Un umbral fijado en Δα>0.046 discriminó los pacientes en alto y bajo riesgo a sufrir SCD (p-valor = 0.003). El tiempo hasta el evento (SCD) fue aproximadamente el doble en los pacientes con Δα0.046 (p-valor = 0.001). Al combinar Δα con el índice de media de alternancias de onda T se mejoró la estratificación del riesgo a sufrir SCD (p-valor<0.001). Este estudio demuestra que la dispersión en APDR, cuantificada a partir de registros ECG Holter, es un predictor de SCD fuerte e independiente en pacientes con CHF. Estos resultados apoyan la hipótesis de que una dispersión de APDR elevada refleja un funcionamiento cardiaco anormal, con predisposición a sufrir SCD

Implementación y testeo del método de alineamiento temporal de señales biomédicas basado en autovalores

Una aspecto importante a la hora de obtener una estimación robusta de una señal biológica repetitiva es el alienamiento de los diferentes segmentos de la señal donde encontramos la periodicidad, para su posterior promediado. Actualmente exiten métodos de alineamiento muy eficaces basados en la autocorrelación. En este proyecto proponemos un nuevo método de alineamiento más eficiente en computo basado en los autovalores y autovectores de la matriz de autocorrelación

Non-invasive techniques for respiratory information extraction based on pulse photoplethysmogram and electrocardiogram

El objetivo principal de esta tesis es el desarrollo de métodos no invasivos para la extracción de información respiratoria a partir de dos señales biomédicas ampliamente utilizadas en la rutina clínica: el electrocardiograma (ECG) y la señal fotopletismográfica de pulso (PPG). La motivación de este estudio es la conveniencia de monitorizar información respiratoria a partir de dispositivos no invasivos que permita sustituir las técnicas actuales que podrían interferir con la respiración natural y que presentan inconvenientes en algunas aplicaciones como la prueba de esfuerzo y los estudios del sueño. Además, si estos dispositivos no invasivos son los ya utilizados en la rutina clínica, la información respiratoria extraída de ellos representa un valor añadido que permite tener una visión más completa del paciente. DESARROLLO TEÓRICO Esta tesis se divide en 6 capítulos. El Capítulo 1 introduce la problemática, motivaciones y objetivos del estudio. También introduce el origen fisiológico de las señales estudiadas ECG y PPG, y cómo y por qué tienen información autonómica y respiratoria que se puede extraer de ellas. El Capítulo 2 aborda la obtención de información respiratoria a partir del ECG. Se han propuesto varios métodos para la obtención de la respiración a partir del ECG (EDR, del inglés ¿ECG derived respiration?). Su rendimiento se suele ver muy afectado en entornos altamente no estacionarios y ruidosos como la prueba de esfuerzo. No obstante, se han propuesto algunas alternativas, como una basada en el ángulo de rotación del eje eléctrico (obtenido del ECG), que es el que mejor funciona en prueba de esfuerzo según nuestros conocimientos. Este método requiere de tres derivaciones ortogonales y es muy dependiente de cada una de ellas, i.e., el método no es aplicable o su rendimiento se reduce significativamente si hay algún problema en alguna de las derivaciones requeridas. En el Capítulo 2 se propone un método EDR nuevo basado en las pendientes del QRS y el ángulo de la onda R. El Capítulo 3 aborda a obtención de información respiratoria a partir de la señal PPG. Se propone un método nuevo para obtener la tasa respiratoria a partir de la señal PPG. Explota una modulación respiratoria en la variabilidad de anchura de pulso (PWV) relacionada con la velocidad y dispersión de la onda de pulso. El Capítulo 4 aborda la extracción de información respiratoria a partir de señales PPG registradas con smarthpones (SCPPG), mediante la adaptación de los métodos basados en la señal PPG presentados en el Capítulo 3. En el Capítulo 5 se propone un método para el diagnóstico del síndrome de apnea obstructiva del sueño (OSAS) en niños basado únicamente en la señal PPG. El OSAS es una disfunción relacionada con la respiración y el sueño que se diagnostica mediante polisomnografía (PSG). La PSG es el registro nocturno de muchas señales durante el sueño, siendo muy difícil de aplicar en entornos ambulatorios. El método que presenta esta tesis está enfocado a diagnosticar el OSAS en niños utilizando únicamente la señal PPG que permitiría considerar un diagnóstico ambulatorio con sus ventajas económicas y sociales. Finalmente, el Capítulo 6 resume las contribuciones originales y las conclusiones principales de esta tesis, y propone posibles extensiones del trabajo. CONCLUSIÓN El método presentado en el Capítulo 2 para estimar la tasa respiratoria a partir de las pendientes del complejo QRS y el ángulo de la onda R en el ECG demostró ser robusto en entornos altamente no estacionarios y ruidosos y por tanto ser aplicable durante ejercicio incluyendo entrenamiento deportivo. Además, es independiente de un conjunto específico de derivaciones y, por tanto, un problema en alguna de ellas no implica una reducción considerable del rendimiento. El método presentado en el Capítulo 3 para estimar la tasa respiratoria a partir de la PWV extraída de la señal PPG está mucho menos afectada por el tono simpático que otros métodos presentados en la literatura que suelen basarse en la amplitud y/o la tasa de pulso. Esto permite una mayor precisión que otros métodos basados en PPG. Además, se propone un método para combinar información de diferentes señales respiratorias, y se utiliza para estimar la tasa respiratoria a partir de la PWV en combinación con otros métodos basados en la señal PPG, mejorando la precisión de la estimación incluso en comparación con otros métodos en la literatura que requieren el ECG o la presión sanguínea. Los métodos propuestos en el Capítulo 4 para estimar la tasa respiratoria mediante señales SCPPG estimaron de forma precisa la tasa respiratoria en sus rangos espontáneos habituales (0.2-0.4 Hz) e incluso a tasas más altas (hasta 0.5 Hz o 0.6 Hz, dependiendo del dispositivo utilizado). El único requerimiento es que el smartphone tenga un luz tipo flash y una cámara para grabar una yema del dedo sobre ella. La popularidad de los smartphones los convierte en dispositivos de acceso y aceptación r¿apidos. Así, para la población general es potencialmente aceptable un método que funciona en smartphones, pudiendo facilitar la medida de algunas constantes vitales utilizando solo la yema del dedo. El método presentado en el Capítulo 5 para el diagnóstico del OSAS en niños a partir de la PPG obtuvo una precisión suficiente para la clínica, aunque antes de ser aplicado en dicho entorno, el método debería ser validado en una base de datos más grande.The main objective of this thesis is to develop non-invasive methods for respiration information extraction from two biomedical signals which are widely adopted in clinical routine: the electrocardiogram (ECG) and the pulse photoplethysmographic (PPG) signal. This study is motivated by the desirability of monitoring respiratory information from non-invasive devices allowing to substitute the current respiration-monitoring techniques which may interfere with natural breathing and which are unmanageable in some applications such as stress test or sleep studies. Furthermore, if these noninvasive devices are those already used in the clinical routine, the respiratory information obtained from them represents an added value which allows a more complete overview of the patient status. This thesis is divided into 6 chapters. Chapter 1 of this thesis introduces the problematic, motivations and objectives of this study. It also introduces the physiological origin of studied ECG and PPG signals, and why and how they carry autonomic- and respiration-related information which can be extracted from them. Chapter 2 of this thesis addresses the derivation of respiratory information from ECG signal. Several ECG derived respiration (EDR) methods have been presented in literature. Their performance usually decrease considerably in highly non-stationary and noisy environments such as stress test. However, some alternatives aimed to this kind of environments have been presented, such as one based on electrical axis rotation angles (obtained from the ECG), which to the best of our knowledge was the best suited for stress test. This method requires three orthogonal leads, and it is very dependent on each one of those leads, i.e., the performance of the method is significantly decreased if there is any problem at any one of the required leads. A novel EDR method based on QRS slopes and R-wave angle is presented in this thesis. The proposed method demonstrated to be robust in highly non-stationary and noisy environments and so to be applicable to exercise conditions including sports training. Furthermore, it is independent on a specific lead set, and so, a problem at any lead do not imply a significantly reduction of the performance. Chapter 3 addresses the derivation of respiratory information from PPG signals. A novel method for deriving respiratory rate from PPG signal is presented. It exploits respiration-related modulations in pulse width variability (PWV) which is related to pulse wave velocity and dispersion. The proposed method is much less affected by the sympathetic tone than other methods in literature which are usually based on pulses amplitude and/or rate. This leads to highest accuracy than other PPG-based method. Furthermore, a method for combining information from several respiratory signals was developed and used to obtain a respiratory rate estimation from the proposed PWV-based in combination with other known PPG-based methods, improving the accuracy of the estimation and outperforming other methods in literature which involve ECG or BP recording. Chapter 4 addresses the derivation of respiratory information from smartphone- camera-acquired-PPG (SCPPG) signals by adapting the methods for deriving respiratory rate from PPG signal presented in Chapter 3. The proposed method accurately estimates respiratory rate from SCPPG signals at its normal spontaneous ranges (0.2-0.4 Hz) and even at higher rates (up to 0.5 Hz or 0.6 Hz, depending on the used device). The only requirement is that these smartphones and tablets contain a flashlight and a video camera to image a fingertip pressed to it. As smartphones and tablets have become common, they meet the criteria of ready access and acceptance. Hence, a mobile phone/tablet approach has the potential to be widely-accepted by the general population and can facilitate the capability to measure some of the vital signs using only fingertip of the subject. Chapter 5 of this thesis proposes a methodology for obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) screening in children just based on PPG signal. OSAS is a sleep-respiration-related dysfunction for which polysomnography (PSG) is the gold standard for diagnosis. PSG consists of overnight recording of many signals during sleep, therefore, it is quite involved and difficult to use in ambulatory scenario. The method presented in this thesis is aimed to diagnose the OSAS in children based just on PPG signal which would allow us to consider an ambulatory diagnosis with both its social and economic advantages. Finally, Chapter 6 summarizes the original contributions and main conclusions of the thesis, and proposes possible extensions of the work

Assessment of respiratory flow cycle morphology in patients with chronic heart failure

Breathing pattern as periodic breathing (PB) in chronic heart failure (CHF) is associated with poor prognosis and high mortality risk. This work investigates the significance of a number of time domain parameters for characterizing respiratory flow cycle morphology in patients with CHF. Thus, our primary goal is to detect PB pattern and identify patients at higher risk. In addition, differences in respiratory flow cycle morphology between CHF patients (with and without PB) and healthy subjects are studied. Differences between these parameters are assessed by investigating the following three classification issues: CHF patients with PB versus with non-periodic breathing (nPB), CHF patients (both PB and nPB) versus healthy subjects, and nPB patients versus healthy subjects. Twenty-six CHF patients (8/18 with PB/nPB) and 35 healthy subjects are studied. The results show that the maximal expiratory flow interval is shorter and with lower dispersion in CHF patients than in healthy subjects. The flow slopes are much steeper in CHF patients, especially for PB. Both inspiration and expiration durations are reduced in CHF patients, mostly for PB. Using the classification and regression tree technique, the most discriminant parameters are selected. For signals shorter than 1 min, the time domain parameters produce better results than the spectral parameters, with accuracies for each classification of 82/78, 89/85, and 91/89 %, respectively. It is concluded that morphologic analysis in the time domain is useful, especially when short signals are analyzed.Peer ReviewedPostprint (author's final draft

Theroetical Analysis of Autonomic Nervous System Effects on Cardiac Elestrophysiology and its Relationship with Arrhythmic Risk

Las enfermedades cardiovasculares representan la principal causa de mortalidad y morbilidad en las sociedades industrializadas. Un porcentaje significativo de las muertes asociadas a estas enfermedades está relacionado con el desarrollo de arritmias cardíacas, siendo éstas definidas como anomalías en el funcionamiento eléctrico del corazón.Tres son los elementos principales que están involucrados en el desarrollo de las arritmias: un sustrato arritmogénico, un desencadenante y factores de modulación. El Sistema Nervioso Autónomo (SNA) es el más relevante de estos factores moduladores.El SNA está compuesto por dos ramas, simpática y parasimpática, que encierta medida actúan de forma antagónica entre sí. La posibilidad de revelar cómo el sistema nervioso simpático modula la actividad ventricular y participa en el desarrollo de arritmias, tal y como se ha observado experimentalmente, podría ser crucial para avanzar en el diseño de nuevas terapias clínicas dirigidas a prevenir o tratar estas anomalías rítmicas.Esta tesis investiga y analiza la variabilidad espacio-temporal de la repolarización ventricular humana, su modulación por el sistema nervioso simpático, los mecanismos que subyacen a incrementos notables en dicha variabilidad y la relación que existe con la generación de arritmias ventriculares. Para ello, se proponen metodología que combinan el procesado de señales ventriculares y el modelado in silico de miocitos ventriculares humanos. Los modelos in silico desarrollados incluyen descripciones teóricas acopladas de la electrofisiología, la dinámica del calcio, el estiramiento mecánico y la señalización -adrenérgica. Para tener en cuenta la variabilidad temporal(latido a latido) de la repolarización, se añade estocasticidad en las ecuaciones que definen la apertura y cierre de los canales iónicos de las principales corrientes activas durante la fase de repolarización del potencial de acción (AP), es decir, durante el retorno de la célula al estado de reposo después de una excitación. Por otro lado, para tener en cuenta la variabilidad espacial (célula a célula) de la repolarización, se construye y calibra una población de modelos representativos de diferentes características celulares utilizando para ellos datos experimentales disponibles. La investigación teórica y computacional de este estudio, combinada con el procesado de señales ventriculares tanto clínicas como experimentales, sienta las bases para futuros estudios que tengan como objetivo mejorar los métodos de estratificación del riesgo arrítmico y guiar la búsqueda de terapias antiarrítmicas más eficaces.En el Capítulo 2, se construye una población de modelos computacionales estocásticos representativos de células ventriculares humanas, los cuales se calibran experimentalmente.Estos modelos combinan la electrofisiología, la mecánica y la señalización-adrenérgica y se utizan para caracterizar de modo teórico la variabilidadespacio-temporal. La calibración de los modelos se basa en rangos experimentales de una serie de marcadores derivados del AP que describen su duración, amplitud y morfología.Mediante el uso de esta población de modelos estocásticos de AP se reproducenlas interacciones descritas experimentalmente entre un tipo particular de variabilidad temporal, asociada con las oscilaciones de baja frecuencia (LF) de la duración del AP (APD), y la variabilidad global latido a latido de la repolarización (BVR) en respuesta a un incremento de la actividad simpática. Además en este capítulo, se han estudiado los mecanismos iónicos que esán detrás de los incrementos simultáneos de ambos fenómenos y se ha demostrado que dichos mecanismos están asociados con la disminución de las corrientes rectificadora de entrada y rectificadora retardada rápida de K+ y a su vez de la corriente de Ca2+ tipo-L. Finalmente, se ha probado que niveles elevados de oscilaciones de baja frecuencia del APD y de BVR en ventrículos enfermosconducen a inestabilidades eléctricas y al desarrollo de eventos arritmogénicos.En el Capítulo 3, se investiga el retardo necesario para la manifestación de las oscilaciones LF del APD, como una forma particular de variabilidad de repolarización, en los miocitos ventriculares en respuesta a la provocación simpática. Mediante el uso de una población calibrada experimentalmente de modelos de AP ventriculares humanos, como en el Capítulo 2, se ha demostrado que esta latencia oscilatoria está asociada con la cinética lenta de fosforilación de la corriente rectificadora retardada lenta de K+ (IKs) en respuesta a la estimulación -adrenérgica. La estimulación previa de los receptores reduce sustancialmente el tiempo requerido para el desarrollo de oscilaciones de LF. Además, se ha demostrado que lapsos de tiempo cortos están íntimamente relacionados con mayores magnitudes oscilatorias del APD, medidas en elCapítulo 3, particularmente en células susceptibles de desarrollar eventos arritmogénicos en respuesta a la estimulación simpática.La calibración experimental de la población de modelos utilizados en los Capítulos 2 y 3 no garantiza que cada modelo de la población construida represente las medidas de un cardiomiocito ventricular humano individual. Es por esta razón que en el Capítulo 4 se desarrolla una metodología novedosa para construir poblaciones computacionales de modelos celulares ventriculares humanos que recapitulen más fielmente las evidencias experimentales disponibles. La metodología propuesta se basa en la formulación de representaciones estado-espacio no lineales y en el uso del filtro de Kalman (UKF) para la estimación de los parámetros y las variables de estado de un modelo AP estocástico subyacente para cada señal de potencial dada como entrada.Las pruebas realizadas sobre series de potencial sintéticas y experimentales demuestran que esta metodología permite establecer una correspondencia entre las trazas AP de entrada y los conjuntos de parámetros del modelo (conductancias de corriente iónicas) y las variables de estado (variables relacionadas con la apertura/cierre de los canales iónicos y concentraciones iónicas intracelulares). A su vez, se ha demostrado que la metodología propuesta es robusta y adecuada para la investigación de la variabilidad espacio-temporal en la repolarización ventricular humana.En el Capítulo 5 se proponen varias mejoras a la metodología desarrollada en elCapítulo 4 para estimar con mayor precisión los parámetros y las variables de estado de los modelos estocásticos de células ventriculares humanas a partir de señales individuales de AP dadas como entradas, y a su vez para reducir el tiempo de convergencia a fin de proporcionar una estimación más rápida. Las mejoras se han basado en el uso combinado del método UKF, presentado en el Capítulo 4, junto con el método Double Greedy Dimension Reduction (DGDR) con generación automática de biomarcadores.Además de estimar las conductancias de las corrientes iónicas en condiciones basales, el enfoque presentado en este capítulo también proporciona el conjunto de niveles de fosforilación inducidos por la estimulación -adrenérgica, contribuyendo así al análisis de patrones de repolarización espacio-temporal con y sin modulación autonómica.En conclusión, esta tesis presenta novedosas metodologías enfocadas hacia lacaracterización de la variabilidad espacio-temporal de la repolarización ventricular humana, el análisis de sus mecanismos subyacentes y la determinaci´ón de la relación entre aumentos en la variabilidad y el mayor riesgo de sufrir arritmias ventriculares y muerte súbita cardíaca. Se desarrollan conjuntos de modelos computacionales estocásticos celulares humanos con representación de la electrofisiología ventricular, la mecánica y la señalización -adrenérgica para analizar la variabilidad global de larepolarización, latido a latido y célula a célula, así como de un tipo particular de variabilidad en forma de oscilaciones de baja frecuencia. Para reproducir fielmente los patrones de variabilidad medidos experimentalmente de manera individual, se proponen metodologías para construir poblaciones de modelos AP ventriculares humanos donde los parámetros y las variables de estado de cada modelo se estiman a partir de una serie de potencial de entrada dada. Estos modelos personalizados abren la puerta a una investigación más robusta de las causas y consecuencias de la variabilidad espacio-temporal de la repolarización ventricular humanCardiovascular diseases represent the main cause of mortality and morbidity in industrialized societies. A significant percentage of deaths associated with these diseases is related to the generation of cardiac arrhythmias, defined as abnormalities in the electrical functioning of the heart. Three major elements are involved in the development of arrhythmias, which include an arrhythmogenic substrate, a trigger and modulating factors. The Autonomic Nervous System (ANS) is the most relevant of these modulators. The ANS is composed of two branches, sympathetic and parasympathetic, which to a certain extent act antagonistically to each other. The possibility of revealing how the sympathetic nervous system modulates the activity of the ventricles (lower heart chambers) and participates in the development of arrhythmias, as reported experimentally, could be crucial to advance in the design of new clinical therapies aimed at preventing or treating these rhythm abnormalities. This thesis investigates spatio-temporal variability of human ventricular repolarization, its modulation by the sympathetic nervous system, the mechanisms behind highly elevated variability and the relationship to the generation of ventricular arrhythmias. To that end, methodologies combining signal processing of ventricular signals and in silico modeling of human ventricular myocytes are proposed. The developed in silico models include coupled theoretical descriptions of electrophysiology, calcium dynamics, mechanical stretch and -adrenergic signaling. To account for temporal (beat-to-beat) repolarization variability, stochasticity is added into the equations defining the gating of the ion channels of the main currents active during action potential (AP) repolarization, i.e. during the return of the cell to the resting state after an excitation. To account for spatial (cell-to-cell) repolarization variability, a population of models representative of different cellular characteristics are constructed and calibrated based on available experimental data. The theoretical computational research of this study, combined with the processing of clinical and experimental ventricular signals, lays the ground for future studies aiming at improving arrhythmic risk stratification methods and at guiding the search for more efficient anti-arrhythmic therapies. In Chapter 2, a population of experimentally-calibrated stochastic human ventricular computational cell models coupling electrophysiology, mechanics and -adrenergic signaling are built to investigate spatio-temporal variability. Model calibration is based on experimental ranges of a number of AP-derived markers describing AP duration, amplitude and shape. By using the proposed population of stochastic AP models, the experimentally reported interactions between a particular type of temporal variability associated with low-frequency (LF) oscillations of AP duration (APD) and overall beat-to-beat variability of repolarization (BVR) in response to enhanced sympathetic activity are reproduced. Ionic mechanisms behind correlated increments in both phenomena are investigated and found to be related to downregulation of the inward and rapid delayed rectifier K+ currents and the L-type Ca2+ current. Concomitantly elevated levels of LF oscillations of APD and BVR in diseased ventricles are shown to lead to electrical instabilities and arrhythmogenic events. In Chapter 3, the time delay for manifestation of LF oscillations of APD, as a particular form of repolarization variability, is investigated in ventricular myocytes in response to sympathetic provocation. By using an experimentally-calibrated population of human ventricular AP models, as in Chapter 2, this oscillatory latency is demonstrated to be associated with the slow phosphorylation kinetics of the slow delayed rectifier K+ current IKs in response to -adrenergic stimulation. Prior stimulation of -adrenoceptors substantially reduces the time required for the development of LF oscillations. In addition, short time lapses are shown to be related to large APD oscillatory magnitudes, as measured in Chapter 2, particularly in cells susceptible to develop arrhythmogenic events in response to sympathetic stimulation. The experimental calibration of the population of models used in Chapter 2 and Chapter 3, despite ensuring that simulated population measurements lie within experimental limits, does not guarantee that each model in the constructed population represents the experimental measurements of an individual human ventricular cardiomyocyte. It is for that reason that in Chapter 4 a novel methodology is developed to construct computational populations of human ventricular cell models that more faithfully recapitulate individual available experimental evidences. The proposed methodology is based on the formulation of nonlinear state-space representations and the use of the Unscented Kalman Filter (UKF) to estimate parameters and state variables of an underlying stochastic AP model given any input voltage trace. Tests performed over synthetic and experimental voltage traces demonstrate that this methodology successfully renders a one-to-one match between input AP traces and sets of model parameters (ionic current conductances) and state variables (ionic gating variables and intracellular concentrations). The proposed methodology is shown to be robust for investigation of spatio-temporal variability in human ventricular repolarization. Chapter 5 improves the methodology developed in Chapter 4 to more accurately estimate parameters and state variables of stochastic human ventricular cell models from individual input voltage traces and to reduce the converge time so as to provide faster estimation. The improvements are based on the combined use of the UKF method of Chapter 4 together with Double Greedy Dimension Reduction (DGDR) method with automatic generation of biomarkers. Additionally, on top of estimating ionic current conductances at baseline conditions, the approach presented in this chapter also provides a set of -adrenergic-induced phosphorylation levels, thus contributing to the analysis of spatio-temporal repolarization patterns with and without autonomic modulation. In conclusion, this thesis presents novel methodologies for characterization of spatio-temporal variability of human ventricular repolarization, for dissection of its underlying mechanisms and for ascertainment of the relationship between elevated variability and increased risk for ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. Sets of stochastic human computational cell models with representation of ventricular electrophysiology, mechanics and -adrenergic signaling are developed and used to analyze overall beat-to-beat and cell-to-cell repolarization variability as well as a particular type of variability in the form of LF oscillations. To faithfully reproduce experimentally measured variability patterns in a one-to-one manner, methodologies are proposed to construct populations of human ventricular AP models where the parameters and state variables of a model are estimated from a given input voltage trace. These personalized models open the door to more robust investigation of the causes and consequences of spatio-temporal variability of human ventricular repolarization.<br /

La sincronización de neuronas motoras reduce la capacidad de extraer entradas comunes

Las neuronas motoras espinales (NM) pueden actuar como un sistema lineal que transmite señales comunes a los músculos. La sincronización entre NM puede afectar la transmisión de estas señales. Mediante modelado computacional, simulamos diferentes niveles de sincronización y estudiamos cómo afectan a la transmisión lineal de entradas comunes

Respiratory rate derived from smartphone-camera-acquired pulse photoplethysmographic signals

A method for deriving respiratory rate from smartphone-camera-acquired pulse photoplethysmographic (SCPPG) signal is presented. Our method exploits respiratory information by examining the pulse wave velocity and dispersion from the SCPPG waveform and we term these indices as the pulse width variability (PWV). A method to combine information from several derived respiration signals is also presented and it is used to combine PWV information with other methods such as pulse amplitude variability (PAV), pulse rate variability (PRV), and respiration-induced amplitude and frequency modulations (AM and FM) in SCPPG signals Evaluation is performed on a database containing SCPPG signals recorded from 30 subjects during controlled respiration experiments at rates from 0.2 to 0.6 Hz with an increment of 0.1 Hz, using three different devices: iPhone 4S, iPod 5, and HTC One M8. Results suggest that spontaneous respiratory rates (0.2–0.4 Hz) can be estimated from SCPPG signals by the PWV- and PRVbased methods with low relative error (median of order 0.5% and interquartile range of order 2.5%). The accuracy can be improved by combining PWV and PRV with other methods such as PAV, AM and/or FM methods. Combination of these methods yielded low relative error for normal respiratory rates, and Institute of Physics and Engineering in Medicine maintained good performance at higher rates (0.5–0.6 Hz) when using the iPhone 4S or iPod 5 devices

Caracterización y cuantificación de los parámetros de forma de la repolarización cardiaca

El objetivo principal de este proyecto es cuantificar de forma robusta sobre la señal ECG índices característicos de la repolarización cardiaca y de su dispersión espacial y caracterizar la dinámica de respuesta de éstos ante cambios marcados en el ritmo cardiaco. La repolarización cardiaca es un fenómeno eléctrico que ocurre en las células cardiacas cuando pasan de estar excitadas a estar en estado de reposo. Este fenómeno, repetido en todas las células de los ventrículos, genera la onda T del electrocardiograma (ECG). Las heterogeneidades intrínsecas en el ventrículo generan lo que se conoce como dispersión espacial de la repolarización. Cuando estas heterogeneidades se ven amplificadas, por ejemplo debido a disfunciones cardiacas, esto se verá reflejado en la forma de la onda T. En este proyecto se han estudiado cinco índices característicos de la repolarización ventricular y su dispersión espacial: el intervalo QT, el intervalo Tpe y los índices Tra, Trt y T'c. El intervalo QT es un indicativo del tiempo global que dura la depolarización y la repolarización ventricular. El intervalo Tpe y el índice T'c miden la dispersión de la repolarización a partir de medidas temporales y espaciales de la onda T y los índices Tra y Trt reflejan la simetría de esta onda. Durante la realización de este proyecto fin de carrera se ha analizado una base de datos, sobre cambios en el sistema nervioso autónomo, ANS-UZ, formada por 15 sujetos sanos, que llevaban a cabo una prueba de “Tilt” consistente en tumbar al sujeto en una camilla y, mediante la inclinación de dicha camilla, inducirle cambios en la frecuencia cardiaca. Dichos cambios están controlados por el sistema nervioso autónomo. Se ha estudiado esta base de datos haciendo uso de una técnica de delineación multiderivacional sobre tres derivaciones ortogonales, obtenidas aplicando Análisis de componentes principales y la Transformada inversa de Dower sobre ocho derivaciones estándares. Estas ocho derivaciones se miden situando 12 electrodos en posiciones específicas de cada sujeto. Esta técnica de delineación multiderivacional está basada en la construcción de una onda espacial (bucle), obtenida a partir de la representación en el espacio de las tres derivaciones ortogonales, y la proyección de este bucle sobre una dirección particular. Esta proyección genera una nueva se˜nal que facilita la localización de inicios, picos y finales de onda. Los parámetros de forma han sido calculados en cada latido, a partir de dichas localizaciones. Finalmente, se ha estudiado la dinámica de estas cinco series con las variaciones de la frecuencia cardiaca, dividiendo este análisis en dos etapas, la de inicio de la prueba de “Tilt” (aumento del ritmo cardiaco) y la de final de la prueba de “Tilt” (decremento del ritmo cardiaco). A partir de los resultados obtenidos, podemos concluir que las cinco series dependen de la frecuencia cardiaca. El intervalo QT y el índice T'c reaccionan de una manera más clara y homogénea que el intervalo Tpe y los índices Tra y Trt, que no siempre responden a los cambios en el ritmo cardiaco y, las veces que lo hacen, se comportan de una manera muy heterogénea entre los distintos sujetos. Los resultados presentados en este proyecto demuestran que es posible seguir la evolución temporal de la repolarización ventricular y abren con ello la posibilidad de estudios clínicos en los que se abarquen condiciones de registro más generales y no restringidas por la limitación de que el ritmo cardiaco sea estable

Evaluación de la dinámica de la onda T en pacientes con síndrome de QT largo

En este trabajo evaluamos la habilidad del índice de variación morfológica basado en la deformación temporal, dw, en la clasificación de pacientes con síndrome de QT largo (SQTL) e individuos de control sanos (GC), así como pacientes con SQTL que experimentaron síncope (SQTL-S) y los que no (SQTL-NS). También se estimaron con fines comparativos el intervalo QT y la versión de dw restringida al intervalo Tpe, dw,Tpe. Los valores mayores de &nbsp;en pacientes con SQTL en comparación con el GC permiten la identificación del SQTL de forma más significativa que el intervalo QT. La distinción entre pacientes con SQTL-S y SQTL-NS no es concluyente, tanto con &nbsp;y &nbsp;&nbsp;como con el intervalo QT, por lo que se sugiere seguir trabajando en ello