A mélyebb tüdőrégiókból tisztuló radon-leánytermékek dózisjáruléka a centrális légutakban

Epidemiológiai és kísérleti tanulmányok szerint ok-okozati összefüggés van a radonexpozíció magas szintje és a tüdőrák átlagosnál nagyobb előfordulási gyakorisága között(1). A hiszto-patológiai adatok szerint, a radon-indukálta tumorok rendszerint a centrális légutak első néhány generációjában fordulnak elő, leginkább a légúti elágazások csúcsaiban(2). Numerikus módszerekkel sikerült kimutatni, hogy a belélegzett részecskék depozíciósűrűség-eloszlásának maximumai is ezen elágazások csúcsaiban találhatók(3). Ez arra enged következtetni, hogy a primer kiülepedés-eloszlás és a rákkialakulás között szoros a korreláció. Felmerül azonban a kérdés, hogy a mélyebb tüdőrégiókban kiülepedett és onnan a mukociliáris tisztulással felfelé, azaz a garat felé, a nyákréteggel haladó radonleánytermékek dózisjáruléka a centrális légutakban nem adódhat-e érdemben hozzá a centrális légúti tüdőrák kialakulásának kockázatához. Azaz a primer depozícióhoz képest elhanyagolható-e a mukociliáris részecsketranszport okozta centrális légúti terhelés. Mukociliáris tisztulás alatt a bronchiális légutak falát borító nyákrétegnek a gége irányába történő mozgását és ezáltal a falra tapadt részecskék „kimosását” értjük(4). A nyák mozgását a hámszövetbe ágyazott csillószőrök összehangolt mozgása biztosítja. A rövid felezési idejű radonszármazékok esetében a mukociliáris gyors tisztulás a legfontosabb tisztulási mechanizmus. Jelen munka célja egy inhalált radonleánytermék tisztulási modell kifejlesztése és alkalmazása a fenti kérdés vizsgálatára

Centrális légúti radondepozíció és tisztulás

Abstract Most of the lung cancers of former uranium miners developed in the large central airways. Current computational fluid dynamics calculations indicate high primary deposition in this region. However, the cellular burden of the radon progenies deposited in the deep regions of the lung and clears up by the mucus layer may contribute to the health effects found in airway generations 2–5. In this work, the deposition distribution of inhaled radon progenies was computed by a developed version of the stochastic lung model. A clearance model was constructed to simulate the up clearing fractions of attached and non-attached radon progenies in each bronchial airway generations. Finally, the ratio of the primarily deposited and the up cleared fraction has been calculated in airway generation level at different breathing patterns and mucus velocities. The characteristic input data of the clearance model are the deposition pattern, the velocity of the mucus per generation, the length of the airways and the half life of radon progenies. Based on the results, in the central airways, the radiation burden of the up clearing, more deeply deposited, radon progenies can significantly be higher than the burden of the primarily deposited fraction in these central airways

The degree of inhomogeneity of the absorbed cell nucleus doses in the bronchial region of the human respiratory tract

Inhalation of short-lived radon progeny is an important cause of lung cancer. To characterize the absorbed doses in the bronchial region of the airways due to inhaled radon progeny, mostly regional lung deposition models, like the Human Respiratory Tract Model (HRTM) of the International Commission on Radiological Protection, are used. However, in this model the site specificity of radiation burden in the airways due to deposition and fast airway clearance of radon progeny is not described. Therefore, in the present study, the Radact version of the stochastic lung model was used to quantify the cellular radiation dose distribution at airway generation level and to simulate the kinetics of the deposited radon progeny resulting from the moving mucus layer. All simulations were performed assuming an isotope ratio typical for an average dwelling, and breathing mode characteristic of a healthy adult sitting man. The study demonstrates that the cell nuclei receiving high doses are non-uniformly distributed within the bronchial airway generations. The results revealed that the maximum of the radiation burden is at the first few bronchial airway generations of the respiratory tract, where most of the lung carcinomas of former uranium miners were found. Based on the results of the present simulations, it can be stated that regional lung models may not be fully adequate to describe the radiation burden due to radon progeny. A more realistic and precise calculation of the absorbed doses from the decay of radon progeny to the lung requires deposition and clearance to be simulated by realistic models of airway generations.(VLID)469743

Ribociclib plus letrozole in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer with no prior endocrine therapy

The CDK4/6 inhibitor, ribociclib in combination with endocrine therapy significantly improved progression-free survival in the first line setting in post-menopausal patients with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) in a pivotal phase 3, placebo-controlled trial (MONALEESA-2) and demonstrated superior overall survival in premenopausal patients with HR+/HER2- ABC (MONALEESA-7). The multinational, phase 3b, CompLEEment-1 trial, which assessed the safety and efficacy of ribociclib plus letrozole in a broader population of patients who have not received prior endocrine therapy for advanced disease, is the largest phase 3 clinical trial to date to evaluate the safety and efficacy of a CDK4/6 inhibitor. We report a subanalysis of data from patients (N = 339) enrolled in the central and south European countries of the SERCE (Southern Europe, RUC, Central Europe) cluster of CompLEEment-1. Patients and methods: Men and women of any menopausal status with HR+/HER2- ABC received once-daily oral ribociclib 600 mg (3-weeks on/1-week-off), plus letrozole 2.5 mg continuously. Men/premenopausal women also received a GnRH-agonist. The primary outcome was the number of patients with adverse events (AEs) over a timeframe of approximately 36 months. Time-to-progression, overall response rate, and clinical benefit rate were also measured. Results: Safety results in the SERCE subgroup were consistent with those in the pivotal clinical trials of ribociclib in combination with endocrine therapy. Treatment-related AEs leading to dose adjustments/interruption occurred in 63.1% of patients but led to treatment discontinuation in only 10.6%. The most common treatment-related AEs of grade ≥ 3 were neutropenia and transaminase elevations. There were no fatal treatment-related events. Conclusions: These findings from the SERCE subgroup support the safety and manageable tolerability of ribociclib in a broad range of patients with HR+/HER2- ABC more representative of patients in real-world clinical practice

Aeroszoldepozíciós légzőrendszeri modell fejlesztése

Dolgozatomat a Sztochasztikus Tüdőmodell (SLM) bemutatásával kezdtem. E modell arra hivatott, hogy az emberi légzőrendszerben a személyre, illetve a belélegzett aeroszolra vonatkozó adatok alapján a kiülepedési mechanizmusokat modellezze. A bevezetőben ismertettem a modell fejlődéstörténetét, és általában a légzőrendszeri aeroszol-kiülepedés számításának történetét, ennek irodalmát. A 2. fejezetben már rátértem doktori kutatásaim első eredményeinek tárgyalására. Abban, hogy a modellt asztmára és emphysemára is továbbfejlesszük, az motivált minket, hogy e betegségek kezeléséhez a pulmonológusok és gyógyszergyártók kezébe olyan eszközt adjunk, amellyel optimalizálni tudják a részecskeátmérőt és a bevitel módját. Optimalizálás ez esetben azt jelenti, hogy az aeroszol gyógyszer ott ülepedjen ki a legnagyobb hányadban, ahol leginkább hatnia kell. A 3. fejezetben ismertetett szimmetrikus modell egy jóval kisebb számítási igényű, mégis elfogadható pontosságú (értsd: a többi modellhez hasonló eredményt adó) eszköz, egyebek közt a már említett részecskeméret optimalizációjára. A pulmonológus szerzőtársaimmal történt egyeztetés alapján készített prototípus implementáció igazolta a modelltől elvárható pontosságot. Végül a 4. fejezet a tisztulási modell fejlődéstörténetén vezeti végig az Olvasót. Újabb és újabb számításokat vezettünk le, az implementációt ezek alapján finomítva, kiegészítve. A fejezet e kérdésből indul ki: miért a centrális légutakban a legnagyobb a radon-leányelem okozta tüdőrák kifejlődésének esélye? Ezt követően egy egyszerű, durva modellel előállt eredményhalmaztól indulva, fokozatos finomítás mellett eljutunk a szövetdózis számításához, amely alátámasztja a kezdetleges modell által sugallt választ, vagyis azt, hogy a mélyen kiülepedett radon-leányelemek a nyák mozgása által feljutnak a centrális légutakba, s eme légutak hámszövetére rónak terhelést, akár többszörösét annak, amit a helyben kiülepedett részecskék okoznak. A 4. fejezet újabb fejlesztéseket, újabb kutatásokat alapoz meg, és mutat ezekhez irányt