Mesothelioma: Do asbestos and carbon nanotubes pose the same health risk?

Carbon nanotubes (CNTs), the product of new technology, may be used in a wide range of applications. Because they present similarities to asbestos fibres in terms of their shape and size, it is legitimate to raise the question of their safety for human health. Recent animal and cellular studies suggest that CNTs elicit tissue and cell responses similar to those observed with asbestos fibres, which increases concern about the adverse biological effects of CNTs. While asbestos fibres' mechanisms of action are not fully understood, sufficient results are available to develop hypotheses about the significant factors underlying their damaging effects. This review will summarize the current state of knowledge about the biological effects of CNTs and will discuss to what extent they present similarities to those of asbestos fibres. Finally, the characteristics of asbestos known to be associated with toxicity will be analyzed to address the possible impact of CNTs

Quantification of short and long asbestos fibers to assess asbestos exposure: a review of fiber size toxicity.

International audienceThe fibrogenicity and carcinogenicity of asbestos fibers are dependent on several fiber parameters including fiber dimensions. Based on the WHO (World Health Organization) definition, the current regulations focalise on long asbestos fibers (LAF) (Length: L ≥ 5 μm, Diameter: D  3). However air samples contain short asbestos fibers (SAF) (L < 5 μm). In a recent study we found that several air samples collected in buildings with asbestos containing materials (ACM) were composed only of SAF, sometimes in a concentration of ≥10 fibers.L-1. This exhaustive review focuses on available information from peer-review publications on the size-dependent pathogenetic effects of asbestos fibers reported in experimental in vivo and in vitro studies. In the literature, the findings that SAF are less pathogenic than LAF are based on experiments where a cut-off of 5 μm was generally made to differentiate short from long asbestos fibers. Nevertheless, the value of 5 μm as the limit for length is not based on scientific evidence, but is a limit for comparative analyses. From this review, it is clear that the pathogenicity of SAF cannot be completely ruled out, especially in high exposure situations. Therefore, the presence of SAF in air samples appears as an indicator of the degradation of ACM and inclusion of their systematic search should be considered in the regulation. Measurement of these fibers in air samples will then make it possible to identify pollution and anticipate health risk

Role of Mutagenicity in Asbestos Fiber-Induced Carcinogenicity and Other Diseases

The cellular and molecular mechanisms of how asbestos fibers induce cancers and other diseases are not well understood. Both serpentine and amphibole asbestos fibers have been shown to induce oxidative stress, inflammatory responses, cellular toxicity and tissue injuries, genetic changes, and epigenetic alterations in target cells in vitro and tissues in vivo. Most of these mechanisms are believe to be shared by both fiber-induced cancers and noncancerous diseases. This article summarizes the findings from existing literature with a focus on genetic changes, specifically, mutagenicity of asbestos fibers. Thus far, experimental evidence suggesting the involvement of mutagenesis in asbestos carcinogenicity is more convincing than asbestos-induced fibrotic diseases. The potential contributions of mutagenicity to asbestos-induced diseases, with an emphasis on carcinogenicity, are reviewed from five aspects: (1) whether there is a mutagenic mode of action (MOA) in fiber-induced carcinogenesis; (2) mutagenicity/carcinogenicity at low dose; (3) biological activities that contribute to mutagenicity and impact of target tissue/cell type; (4) health endpoints with or without mutagenicity as a key event; and finally, (5) determinant factors of toxicity in mutagenicity. At the end of this review, a consensus statement of what is known, what is believed to be factual but requires confirmation, and existing data gaps, as well as future research needs and directions, is provided

Altérations génétiques des tumeurs respiratoires humaines et murines après exposition à des fibres minérales

L objectif était de mieux définir les relations entre l exposition à certaines fibres minérales et les anomalies génétiques somatiques associées à la transformation tumorale de cellules de l appareil respiratoire. Deux études indépendantes ont été conduites à partir du modèle murin Nf2+/- de mésothéliome malin (MM) développé dans le laboratoire, exposé par inoculation intrapéritonéale à des fibres d amiante crocidolite (souris abs-Nf2+/- et abs-Nf2+/+) et à des fibres céramiques réfractaires (FCR) (souris ceram-Nf2+/-).Ce choix a été fondé selon une stratégie raisonnée à partir de la connaissance des anomalies génétiques observées dans le MM. La validité de ce modèle a été vérifiée en comparant les MM murins et humains. Des MM ont été induits par le crocidolite chez des souris abs-Nf2+/- et abs-Nf2+/+. Les souris abs-Nf2+/- ont significativement développé plus de MM que les souris abs-Nf2+/+. Les caractéristiques histologiques des MM murins sont analogues aux MM humains, avec des altérations génétiques similaires, en terme de fréquence et de mécanismes d inactivation (mutations ponctuelles pour le gène TP53, délétions pour les gènes NF2 et P16/CDKN2A). Ce modèle murin a été ensuite utilisé pour évaluer la toxicité de FCR. Les souris ceram-Nf2+/- ont développé des MM similaires aux MM humains du point de vue histologique et moléculaire. Ainsi, le profil des altérations génétiques des MM murins ceram-Nf2+/- est semblable à celui des MM murins abs-Nf2+/- et abs-Nf2+/+, et humains. Les cellules mésotheliales des souris exposées aux FCR et à l amiante semblent suivre les mêmes voies de transformation néoplasique. Une étude à la recherche d altérations génétiques de ces 3 gènes et des gènes Ki-ras et EGFr fréquemment mutés dans le cancer broncho-pulmonaire (CBP) a été conduite à partir de cas de CBP sélectionnés (50 sujets exposés à l amiante (E+) et 50 sujets non exposés (E-) appariés sur l âge, le sexe, le type histologique et le tabagisme) provenant d une série de cas opérés. A l instar du MM, l analyse du gène P16/CDKN2A suggère que le mécanisme d inactivation pourrait être différent chez les sujets E+ (par délétion) par rapport aux sujets E- (par hyperméthylation du promoteur), indépendamment de l âge et du tabagisme. Deux SNP (rs12947788 et rs12951053) du gène TP53 sont plus fréquemment retrouvés chez les sujets E+. En revanche, aucune différence significative n est retrouvée pour les autres gènes entre ces 2 groupes. Ainsi, les mutations du gène NF2 dans le MM seraient plus liées à une spécificité cellulaire et à une fonction particulière de la protéine nf2 dans ces cellulesRésumé en anglais non communiquéPARIS-EST-Université (770839901) / SudocSudocFranceF

Mesotheliomas in Genetically Engineered Mice Unravel Mechanism of Mesothelial Carcinogenesis

Malignant mesothelioma (MM), a rare and severe cancer, mainly caused as a result of past-asbestos exposure, is presently a public health concern. Current molecular studies aim to improve the outcome of the disease, providing efficient therapies based on the principles of precision medicine. To model the molecular profile of human malignant mesothelioma, animal models have been developed in rodents, wild type animals and genetically engineered mice harbouring mutations in tumour suppressor genes, especially selecting genes known to be inactivated in human malignant mesothelioma. Animals were either exposed or not exposed to asbestos or to other carcinogenic fibres, to understand the mechanism of action of fibres at the molecular level, and the role of the selected genes in mesothelial carcinogenesis. The aim of the manuscript was to compare mesothelioma models to human malignant mesothelioma and to specify the clue genes playing a role in mesothelial carcinogenesis. Collectively, MM models recapitulate the clinical features of human MM. At least two altered genes are needed to induce malignant mesothelioma in mice. Two pathways regulated by Cdkn2a and Trp53 seem independent key players in mesothelial carcinogenesis. Other genes and pathways appear as bona fide modulators of the neoplastic transformation

Etude des modifications de sialylation affectant la surface cellulaire au cours de l'apoptose induite par la camptothécine (analyse des mécanismes impliqués)

PARIS12-CRETEIL BU Multidisc. (940282102) / SudocSudocFranceF

Modélisation génétique de l'oncogenèse mésothéliale induite par les fibres minérales

Le mésothéliome est une tumeur primitive qui se développe, au niveau de la plèvre et du péritoine, après exposition à l'amiante. Les modèles animaux de mésothéliome permettent d'étudier le mécanisme de l'oncogenèse mésothéliale et d'évaluer l'efficacité de nouvelles thérapeutiques. Le gène NF2 étant fréquemment inactivé dans le mésothéliome, nous avons développé un modèle de deuxième génération, basé sur l'exposition à l'amiante de souris hétérozygotes pour une mutation du gène Nf2. Ces souris ont développé plus de tumeurs, analogues d'un point de vue histologique à celles du mésothéliome humain, que les souris sauvages. De plus, les cellules tumorales murines ont présenté des altérations moléculaires similaires à celles observées dans la pathologie humaine, tant sur le plan de la fréquence d'altération des gènes que sur le plan de leur mécanisme d'inactivation. Ces résultats renforcent la validité du modèle qui apparaît représentatif du mécanisme d'action de l'amiante sur les cellules humaines.Mesothelioma is a severe disease mainly related to asbestos exposure. The development of animal models of human mesothelioma is of interest to study the mechanisms of mesothelial carcinogenesis and to investigate the efficiency of new therapeutical strategies. Genotypic analyses of human mesotheliomas showed frequent inactivation of the NF2 gene. According to this background, we developed an experimental model of mesothelioma induced by intraperitoneal inoculation of asbestos in mice carrying a heterozygous mutation in the Nf2 gene. These mice developed more tumours, with histological features similar to those of human mesothelioma, than their wild-type counterparts. Moreover, murine tumoural cells and human mesothelioma celi lines presented similar molecular alterations, as regards both the frequency of tumour suppressor gene alterations and the rnechanisms of gene inactivation. These data stressed the validity of this murine model, which appears representative of the human pathology.PARIS12-CRETEIL BU Multidisc. (940282102) / SudocSudocFranceF