Improved renal recovery in patients with atypical hemolytic uremic syndrome following rapid initiation of eculizimab treatment

Background: Eculizumab is approved for atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). Guidelines discuss the importance of prompt treatment. We report a post hoc analysis investigating the effect of baseline factors, including patient characteristics and time from the latest aHUS manifestation to eculizumab initiation, on change from baseline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) and other outcomes. Methods: Data were pooled from four phase 2, open-label, single-arm, prospective clinical studies of eculizumab for patients with aHUS. Multivariate regressions identified predictors of eGFR change from baseline. The proportion of patients achieving sustained eGFR increase (defined: >= 15 ml/min/1.73 m(2) for >= 28 days) and platelet count normalization were evaluated 1 year post-treatment. Baseline characteristics and eGFR outcomes were summarized by time to treatment from last aHUS manifestation [ 7 days (n = 76)]. Results: Baseline eGFR were similar between groups. Multivariate regression analysis demonstrated time from aHUS manifestation to eculizumab treatment, age, baseline lactate dehydrogenase (LDH) and baseline hemoglobin were independently predictive of eGFR change from baseline. Mean eGFR change from baseline at 1 year was significantly higher in patients treated in 7 days (57 vs. 23 ml/min/1.73 m(2), p = 0.0098). After 1 year, 17/21 and 36/76 patients in the 7 day groups, respectively, achieved a sustained increase in eGFR. Mean time to platelet count normalization was similar between groups. Conclusions: Younger age, higher baseline LDH and lower baseline hemoglobin were associated with greater eGFR improvements. Early eculizumab initiation led to improved renal recovery, demonstrating the importance of rapid diagnosis and treatment of patients with aHUS

Both Monoclonal and Polyclonal Immunoglobulin Contingents Mediate Complement Activation in Monoclonal Gammopathy Associated-C3 Glomerulopathy

C3 glomerulopathy (C3G) results from acquired or genetic abnormalities in the complement alternative pathway (AP). C3G with monoclonal immunoglobulin (MIg-C3G) was recently included in the spectrum of “monoclonal gammopathy of renal significance.” However, mechanisms of complement dysregulation in MIg-C3G are not described and the pathogenic effect of the monoclonal immunoglobulin is not understood. The purpose of this study was to investigate the mechanisms of complement dysregulation in a cohort of 41 patients with MIg-C3G. Low C3 level and elevated sC5b-9, both biomarkers of C3 and C5 convertase activation, were present in 44 and 78% of patients, respectively. Rare pathogenic variants were identified in 2/28 (7%) tested patients suggesting that the disease is acquired in a large majority of patients. Anti-complement auto-antibodies were found in 20/41 (49%) patients, including anti-FH (17%), anti-CR1 (27%), anti-FI (5%) auto-antibodies, and C3 Nephritic Factor (7%) and were polyclonal in 77% of patients. Using cofactor assay, the regulation of the AP was altered in presence of purified IgG from 3/9 and 4/7 patients with anti-FH or anti-CR1 antibodies respectively. By using fluid and solid phase AP activation, we showed that total purified IgG of 22/34 (65%) MIg-C3G patients were able to enhance C3 convertase activity. In five documented cases, we showed that the C3 convertase enhancement was mostly due to the monoclonal immunoglobulin, thus paving the way for a new mechanism of complement dysregulation in C3G. All together the results highlight the contribution of both polyclonal and monoclonal Ig in MIg-C3G. They provide direct insights to treatment approaches and opened up a potential way to a personalized therapeutic strategy based on chemotherapy adapted to the B cell clone or immunosuppressive therapy

Indications et rôles de la consultation à 3 mois post-partum des grossesses compliquées de pathologies vasculaires placentaires au CHU de Bordeaux

INTRODUCTION : La consultation à 3 mois post-partum au CHU de Bordeaux s'adresse aux patientes ayant présenté une pathologie vasculaire placentaire (PVP) avec certains critères de gravité : prééclampsie (PE) sévère et/ou précoce ou un syndrome HELLP. Elle permet de contrôler le retour à la normale des paramètres pertuirbés en péri-partum mais aussi de dépister les affections vasculo-rénales, auto-immunes, thrombophiliques, endocriniennes ou métaboliques pouvant favoriser ces complications obstetricales. OBJECTIFS : Vérifier la pertinence des critères motivant actuellement la consultation du postpartum. Analyser les facteurs associés au diagnostic de thrombophilie constitutionnelle chez les patientes ayant présenté une PVP. PATIENTES ET METHODES : Toutes les patientes adressées à la consultation entre le 01/01/2010 et le 31/12/2010 ont été incluses. Plusieurs comparaisons ont été effectuées avec un test de student ou une ANOVA pour les variables quantitatives ou un test exact de Fisher pour les variables qualitatives. RESULTATS : 145 patientes ont été adressées à la consultation en 2010, 104 (71 %) s'y sont présentées. Les HELLP, RCIU sévères ou HRP, de même qu'un diagnostic spécifique (thrombophilie, dysimmunité, ...) sont retrouvés de façon égale parmi les différents troubles hypertensifs de la grossesse (HTA chronique, gravidique, PE ou PE surajoutée à une HTA chronique). Le diagnostic d'HTA secondaire était plus fréquent dans le groupe PE surajoutée à une HTA chronique (p = 0.035). Les patientes avec une thrombophilie ont été symptomatiques (p = 0.027) et ont accouché (p = 0.002) plus précocement, ont donné naissance à des enfants de plus faible poids (p = 0.025) et présentaient plus d'hématomes (p = 0.04) et d'infarctus placentaires (p = 0.038) que les autres patientes. CONCLUSION : Les indications actuelles de la consultation sont pertinentes mais pourraient être élargies. Une thrombophilie doit être recherchée devant des infarctus placentaires.BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF

Plaquettes sanguines et pathologie inflammatoire du glomérule rénal (Rôle du CD154 plaquettaire dans l'activation de la cellule mésangiale)

Les plaquettes sanguines ont une resonsabilité établie en pathologie inflammatoire du glomérule rénal mais les mécanismes moléculaires en cause restent pour beaucoup à préciser. La mise en évidence de l'expression du CD154 par les plaquettes offre un nouveau moyen de comprendre comment celles-ci peuvent contribuer à l'inflammationglomérulaire, notamment à travers l'activation de la cellule mésangiale. Cette problématique est développée à travers une revue de synthèse et la présentation de données originales sur les interactions CD154 plaquettaire(CD40 mésangial dans le lupus érythémateux disséminé. Une stratégie thérapeutique potentielle de l'inflammation glomérulaire serait de bloquer localement le couple CD40/CD154. L'approche suivie est d'utiliser des cellules souches mésenchymateuses génétiquement modifiées pour exprimer un peptide bloquant le CD40 au niveau rénal. Cette approche nécessite le développement d'outils dont nous présentons la mise au point et le développement futur.Blood platelets are known to be key pathogenic mediators in the inflammatory mechanisms leading to kidney glomerulus injury. The recently described expression of CD154 on activated platelets open new perspectives to understand how platelets participate to glomerular inflammation, more specifically through the CD40-dependent activation of the mesangial cell. This question is debated through a review of the literature and a presentation of original data on the CD40-dependent activation of the mesangial cell by platelet-associated CD154 in systemic lupus erythematosus. A potential strategy to control inflammation in the kidney glomerulus could be the specific blocking of CD40 in the kidney. To this end we aim at using mesenchymal stem cells genetically modified to express a CD40 blocking peptide. This approach is a long-term one which needs the setting up of cell therapy new tools. We describe some of these tools and discuss their future development.BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF

Dépistage des Purpuras Thrombotiques et Thombocytopénique de la grossesse chez des patientes thrombopéniques (étude rétrospective sur l'année 2008)

INTRODUCTION : Le purpura thrombotique est thrombocytopénique (PTT) est une microangiopathie thrombotique (MAT) rare avec essentiellement des complications hématologiques, neurologiques et rénales. Toutefois lors de la grossesse, son spectre clinique et biologique peut se superposer aux expressions des autres MAT pouvant survenir en contexte obstétrical et notamment le HELLP syndrome. Or la prise en charge de ces affections fait appel à des traitements différents et le développement d'outils pour en faire la distinction est donc crucial. HYPOTHESE : une thrombopénie profonde en contexte obstétrical doit faire évoquer le diagnostic de PTT et faire réaliser un dosage d'ADAMTS-13 en présence de signes d'hémolyse. MATERIEL ET METHODES : nous avons à travers un travail rétrospectif sur l'année 2008 recensé toutes les thrombopénies en deçà de 75 G/L survenues parmi les patientes de la maternité du CHU de Bordeaux et avons essayé de reconvoquer les patientes suspectes de PTT pour prélever du sérum en vue d'un dosage de l'ADAMTS-13 ou alors récupérer un échantillon de sérum auprès de la sérothèque du laboratoire de virologie du CHU de Bordeaux. Par la suite, nous avons répertorié l'ensemble des patientes de 2002 à aujourd'hui qui ont eu un dosage de l'ADAMTS-13 sur le CHU de Bordeaux en raison d'un problème obstétrical pour dégager un tableau de contingence ainsi que des courbes ROC et de sensibilité/spécificité quant au taux plaquettaire pertinent pour le diagnostic de PTT. resultats : il était dénolmbré 4292 accouchements sur la maternité du CHU de Bordeaux pour l'année 2008. 44 patientes ont présenté une thrombopénie inférieure à 75 G/L ET 14 d'entre d'entre elles avaient des signes biologiques d'hémolyse. 10 dosages d'ADAMTS-13 ont pu être pratiqués parmi celles-ci. 3 patientes se sont révélées déficitaires pour cette enzyme : 2 patientes avec une forme congénitale (étiquetées HELLP syndrome initialement) et qui ont dû accoucher prématurément. La 3ème a présenté l'épisode de PTT au 5ème jour du post partum (au terme de 37 semaines d'aménorrhée) avec mise en évidence d'auto anticorps anti ADAMTS-13. Les 2 malades avec les formes congénitales ont pu à l'occasion de leur 2ème grossesse recevoir des perfusions itératives de PFC pour corriger le déficit en ADAMTS-13 et prévenir ainsi un nouvel épisode. Par rapport aux autres patientes avec hémolyse, les patientes ayant souffert d'un PTT avaient significativement des taux de plaquettes plus bas (21 +- 8 vs 51 +- 18 ; p = 0,02). Les courbes ROC et de sensibilité/spécificité indiquent que pour un seuil inférieur à 41 G/L, la Se = 100 %, Sp = 79 %, VPP = 50 % (VPN = 100 %) pour le diagnostic de PTT obstétrical. CONCLUSION : devant une thrombopénie profonde associée à des signes d'hémolyse en contexte obstétrical, il faut savoir évoquer un PTT et faire doser l'activité ADAMTS-13 avant de conclure trop rapidement à une autre MAT de la grossesse et en particulier le HELLP syndrome. Une plasmathérapie prophylactique au cours d'une grossesse chez ce type de malades peut permettre de la mener à terme sans complication materno-fœtale.BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF

Le tabac chez les patients hémodialysés (à partir d'une enquête en centre et hors centre à Bordeaux et ses environs)

Le tabac est connu, pour le public comme pour le corps médical, pour être nocif principalement au niveau cardiaque et pulmonaire. Son action au niveau rénal est moins connue des patients comme du corps médical. Différentes mesures sont prises au niveau national pour lutter contre le tabagisme. L'arrêt du tabac fait partie des recommandations dans le suivi des patients en insuffisance rénale. Qu'en est-il pour les patients en insuffisance rénale terminale? Quelle population chez les hémodialysés est concernée par le tabagisme ? Quels en sont les conséquences ? Dans cette population à risque, quelle peut être la part de déni vis-à-vis du tabagisme ? Quelle est la prise de conscience et quelle est la demande d'aide au sevrage de ces patients ? Quelle est l'information reçue par les patients ? Quelle est l'aide proposée par le corps médical ? Et par qui cette population souhaiterait être prise en charge dans ce domaine ? Quelle est l'implication du généraliste dans le suivi de ces patients ? A travers une enquête transversale par questionnaire et mesure du monoxyde de carbone (CO) expiré, effectuée chez les hémodialysés de la région bordelaise et par une recherche bibliographique, nous avons tenté de répondre à ces questions dans le but d'aider à la prise en charge de ces patients. Et le soignant le plus proche de son patient dans la gestion du quotidien se trouve dans la plupart des cas être le médecin généraliste. Les résultats nous montrent -L'importance en fréquence du tabagisme actif dans cette population spécifique que sont les patients en IRCT : 51 de fumeurs chez les patients de 60 ans et moins et 76,5 de notre population de fumeurs actuels seraient potentiellement transplantables -Une très bonne acceptation de la mesure du CO expiré (93,66 de mesure effectuée et un taux de refus de 3,6) avec un taux de mesure du CO (supérieur à 5 ppm,valeur seuil chez les non fumeurs actuels) inexpliqué minime chez les anciens ou non fumeurs déclarés (5) et une corrélation fluctuante entre le nombre de cigarettes fumées annoncées et le taux de CO mesuré, ce qui nous a permis d'évaluer la sincérité de leurs déclarations quant à l'aspect qualitatif de leur tabagisme actuel mais non sur l'aspect quantitatif de leur consommation journalière. Ils mettent en exergue le manque ressenti des patients sur l'information fournie par le corps médical ainsi que celui de proposition d'aide à l'arrêt du -tabac. L'ensemble de ces résultats nous permet d'insister sur l'importance de la prise de conscience des méfaits du tabac par le corps médical en développant sa formation à ce sujet. Ils justifient la nécessité de mise en place, particulièrement chez les futurs greffés, d'un programme d'éducation thérapeutique, intégrant la lutte contre le tabagisme, pour ces patients présentant une maladie rénale chronique avant et au stade de dépendance au rein artificiel par une collaboration avec les tabacologues et les généralistes.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Complement Blockade Is a Promising Therapeutic Approach in a Subset of Critically Ill Adult Patients with Complement-Mediated Hemolytic Uremic Syndromes

Thrombotic microangiopathy (TMA) gathers consumptive thrombocytopenia, mechanical haemolytic anemia, and organ damage. Hemolytic uremic syndromes (HUS) are historically classified as primary or secondary to another disease once thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), Shiga-toxin HUS, and cobalamin C-related HUS have been ruled out. Complement genetics studies reinforced the link between complement dysregulation and primary HUS, contributing to reclassifying some pregnancy- and/or post-partum-associated HUS and to revealing complement involvement in severe and/or refractory hypertensive emergencies. By contrast, no firm evidence allows a plausible association to be drawn between complement dysregulation and Shiga-toxin HUS or other secondary HUS. Nevertheless, rare complement gene variants are prevalent in healthy individuals, thus providing an indication that an investigation into complement dysregulation should be carefully balanced and that the results should be cautiously interpreted with the help of a trained geneticist. Several authors have suggested reclassifying HUS in two entities, regardless of they are complement-mediated or not, since the use of eculizumab, an anti-C5 antibody, dramatically lowers the proportion of patients who die or suffer from end-stage renal disease within the year following diagnosis. Safety and the ideal timing of eculizumab discontinuation is currently under investigation, and the long-term consequences of HUS should be closely monitored over time once patients exit emergency departments

Dramatic beneficial effect of interleukin-1 inhibitor treatment in patients with familial Mediterranean fever complicated with amyloidosis and renal failure

Background. Familial Mediterranean fever (FMF) is an autosomal recessive autoinflammatory disorder, for which systemic AA amyloidosis is the major complication revealed most of the time by renal abnormalities. Current treatment is daily colchicine that prevents both recurrent inflammatory attacks and amyloidosis deposition in most patients. However, some patients still develop amyloidosis and renal failure. Functional studies suggest that interleukin (IL)-1 is implicated in the inflammatory reaction in FMF and therefore, IL-1 inhibitors could be a new approach to treat FMF. The aim of this series study was to evaluate anakinra in patients with FMF complicated with amyloidosis and renal failure