Temporal Control of the TGF-β Signaling Network by Mouse ESC MicroRNA Targets of Different Affinities.

Although microRNAs (miRNAs) function in the control of embryonic stem cell (ESC) pluripotency, a systems-level understanding is still being developed. Through the analysis of progressive Argonaute (Ago)-miRNA depletion and rescue, including stable Ago knockout mouse ESCs, we uncover transforming growth factor beta (TGF-β) pathway activation as a direct and early response to ESC miRNA reduction. Mechanistically, we link the derepression of weaker miRNA targets, including TGF-β receptor 1 (Tgfbr1), to the sensitive TGF-β pathway activation. In contrast, stronger miRNA targets impart a more robust repression, which dampens concurrent transcriptional activation. We verify such dampened induction for TGF-β antagonist Lefty. We find that TGF-β pathway activation contributes to the G1 cell-cycle accumulation of miRNA-deficient ESCs. We propose that miRNA target affinity is a determinant of the temporal response to miRNA changes, which enables the coordination of gene network responses

Preisstrategien zur Steigerung der Wertschöpfung in der Biomilch Wertschöpfungskette

In recent years, growing price volatilities in the milk market have triggered a discussion about fair prices in agricultural supply chains. Given the increasing complaints by German farmers, agricultural organizations and politicians reached the conclusion that farmers felt unfairly treated due to their dissatisfaction with the current prices for agricultural products. In the context of this discussion the question arose of what fair and innovative pricing systems in the German organic milk supply chain might be. Results of scanner data analysis and a survey of 531 farmers lead us to recommend a supplier oriented fair pricing system including fairness communication to consumers (fair distribution of margins)

Preisgestaltung in risikobehafteten Wertschöpfungsketten: Innovative Ansätze für eine faire Preisfindung in der ökologischen Milchwirtschaft

Derzeitige Milchpreisentwicklungen zeigen, dass die Diskussion um Preisgestaltungsmöglichkeiten in der Bio-Milchwirtschaft aktuell ist. Von Erzeugerseite wird dabei der Begriff fairer Preise diskutiert, da niedrige bzw. volatile Marktpreise zu der Wahrnehmung einer unfairen Behandlung führten. Strategien zur Steigerung der Wertschöpfung sind bisher in der Bio-Milchwirtschaft kaum betrachtet worden. Es war daher Ziel des Projektes, innovative Ansätze für eine faire Preisfindung in der ökologischen Milchwirtschaft zu erarbeiten und neue Preisstrategien zu erschließen, da Erzeuger und Molkereien besonders von Preisvolatilitäten betroffen sind. Anhand einer Scannerdatenanalyse wird gezeigt, dass Biokäufer im Naturkosthandel (NKH) vergleichsweise preisunsensibel sind. Folglich existieren Spielräume, die auch für Fairnesskonzepte in der Wertschöpfungskette (WSK) genutzt werden können. Ergänzend zeigt die Preisanalyse auf, dass die Akteure im NKH eine eher zurückhaltende Preispolitik mit wenigen Preisänderungen betreiben, die nahezu branchenweit gleichzeitig durchgeführt werden und eine verzögerte Weitergabe von sinkenden Erzeugerpreisen an den Verbraucher vollziehen. Dies spricht für eine Premium-Preis-Strategie des Handels mit Margenausweitung, was Potentiale für ein Fair-Preis-System bietet, allerdings mit kartellrechtlichen Grenzen. Wie eine Landwirtebefragung aufzeigt, besteht seitens der Biolandwirte Einigkeit, dass die Diskussion um faire Preise wichtig ist. Zusätzlich sind genaue Vorstellungen von fairen Preisen vorhanden. Biolandwirte haben eine wesentlich höhere Wertorientierung, die ein Fair-Preis-Konzept erfüllen sollte. Das Verhalten und der Umgang in der WSK werden als bedeutender für ein faires Konzept erachtet im Vergleich zu den konventionellen Berufskollegen. Es wird ein anbieterorientiertes Fair-Preis-System vorgeschlagen, das die Fairnesskommunikation (gerechte Margenverteilung) und gleichzeitige Ausweitung der Margen zum Ziel hat. Durch den innovativen Charakter der Studie kann eine stufenübergreifende Betrachtung von Preisbildungsmechanismen im NKH in die bestehende Fairnessforschung eingeordnet werden. Die Untersuchung liefert damit wichtige erste Erkenntnisse zum Wechselspiel von Effizienz und Gerechtigkeit in WSK

Using Price Rigidities to Explain Pricing Strategies in the Organic Milk Chain

 The stickiness of prices and reasons for price changes are widely discussed in market analyses and marketing theory. Explanations and reasons of rigidities have shown that prices do not change as often in small retail stores and in markets with high concentration (Powers and Powers 2001, Hannan and Berger 1991). For organic products, until now there have been few clear results about pricing strategies and it can be assumed that consumers pay premium prices for organic products with increasing market shares of the sector. Hence the opportunities regarding pricing behaviour and pricing strategies in the organic milk supply chain up to now have not been discussed. This paper strives to close this research gap by examining rigidities in the organic milk market on the basis of organic retail scanner data. Using these results, pricing strategies in the organic retail sector are discussed

Markttransparenz und Geheimwettbewerb? Das Beispiel Rohmilchmarkt

Das Bundeskartellamt hat sich im Juni 2011 mit Marktinformationssystemen auf dem Rohmilchmarkt beschäftigt und die Auffassung vertreten, dass auf diesem Markt eine zu hohe Markttransparenz herrsche. Dies reduziere den für einen funktionierenden Markt erforderlichen Geheimwettbewerb. Dem widersprechen die Autoren, da die Besonderheiten des Rohmilchmarktes gegen eine Einschränkung der Transparenz sprechen. Zunehmende Transparenz durch bessere Preisvergleichsmöglichkeiten im Internet stellt den Grundsatz des Geheimwettbewerbs auch auf anderen Märkten in Frage

Preisbildungssysteme in der Milchwirtschaft. Ein Überblick über die Supply Chain Milch

Preisbildungssysteme in der Milchwirtschaft Ein Überblick über die Supply Chain Milc

Structural and functional implications of the QUA2 domain on RNA recognition by GLD-1

The STAR family comprises ribonucleic acid (RNA)-binding proteins that play key roles in RNA-regulatory processes. RNA recognition is achieved by a KH domain with an additional α-helix (QUA2) that seems to extend the RNA-binding surface to six nucleotides for SF1 (Homo sapiens) and seven nucleotides for GLD-1 (Caenorhabditis elegans). To understand the structural basis of this probable difference in specificity, we determined the solution structure of GLD-1 KH-QUA2 with the complete consensus sequence identified in the tra-2 gene. Compared to SF1, the GLD-1 KH-QUA2 interface adopts a different conformation resulting indeed in an additional sequence-specific binding pocket for a uracil at the 5′end. The functional relevance of this binding pocket is emphasized by our bioinformatics analysis showing that GLD-1 binding sites with this 5′end uracil are more predictive for the functional response of the messenger RNAs to gld-1 knockout. We further reveal the importance of the KH-QUA2 interface in vitro and that its alteration in vivo affects the level of translational repression dependent on the sequence of the GLD-1 binding motif. In conclusion, we demonstrate that the QUA2 domain distinguishes GLD-1 from other members of the STAR family and contributes more generally to the modulation of RNA-binding affinity and specificity of KH domain containing protein

Mathematical Modelling of DNA Replication Reveals a Trade-off between Coherence of Origin Activation and Robustness against Rereplication

Eukaryotic genomes are duplicated from multiple replication origins exactly once per cell cycle. In Saccharomyces cerevisiae, a complex molecular network has been identified that governs the assembly of the replication machinery. Here we develop a mathematical model that links the dynamics of this network to its performance in terms of rate and coherence of origin activation events, number of activated origins, the resulting distribution of replicon sizes and robustness against DNA rereplication. To parameterize the model, we use measured protein expression data and systematically generate kinetic parameter sets by optimizing the coherence of origin firing. While randomly parameterized networks yield unrealistically slow kinetics of replication initiation, networks with optimized parameters account for the experimentally observed distribution of origin firing times. Efficient inhibition of DNA rereplication emerges as a constraint that limits the rate at which replication can be initiated. In addition to the separation between origin licensing and firing, a time delay between the activation of S phase cyclin-dependent kinase (S-Cdk) and the initiation of DNA replication is required for preventing rereplication. Our analysis suggests that distributive multisite phosphorylation of the S-Cdk targets Sld2 and Sld3 can generate both a robust time delay and contribute to switch-like, coherent activation of replication origins. The proposed catalytic function of the complex formed by Dpb11, Sld3 and Sld2 strongly enhances coherence and robustness of origin firing. The model rationalizes how experimentally observed inefficient replication from fewer origins is caused by premature activation of S-Cdk, while premature activity of the S-Cdk targets Sld2 and Sld3 results in DNA rereplication. Thus the model demonstrates how kinetic deregulation of the molecular network governing DNA replication may result in genomic instability

Mathematical modelling of DNA replication

Bevor sich eine Zelle teilt muss sie ihr gesamtes genetisches Material verdoppeln. Eukaryotische Genome werden von einer Vielzahl von Replikationsstartpunkten, den sogenannten Origins, aus repliziert, die über das gesamte Genome verteilt sind. In dieser Arbeit wird der zugrundeliegende molekulare Mechanismus quantitativ analysiert, der für die nahezu simultane Initiierung der Origins exakt ein Mal pro Zellzyklus verantwortlich ist. Basierend auf umfangreichen experimentellen Studien, wird zunächst ein molekulares regulatorisches Netzwerk rekonstruiert, welches das Binden von Molekülen an die Origins beschreibt, an denen sich schließlich komplette Replikationskomplexe (RKs) bilden. Die molekularen Reaktionen werden dann in ein Differentialgleichungssystem übersetzt. Um dieses mathematische Modell zu parametrisieren, werden gemessene Proteinkonzentrationen als Anfangswerte verwendet, während kinetische Parametersätze in einen Optimierungsverfahren erzeugt werden, in welchem die Dauer, in der sich eine Mindestanzahl von RKs gebildet hat, minimiert wird. Das Modell identifiziert einen Konflikt zwischen einer schnellen Initiierung der Origins und einer effizienten Verhinderung der DNA Rereplikation. Modellanalysen deuten darauf hin, dass eine zeitlich verzögerte Origininitiierung verursacht durch die multiple Phosphorylierung der Proteine Sic1 und Sld2 durch Cyclin-abhängige Kinasen, G1-Cdk bzw. S-Cdk, essentiell für die Lösung dieses Konfliktes ist. Insbesondere verschafft die Mehrfach-Phosphorylierung von Sld2 durch S-Cdk eine zeitliche Verzögerung, die robust gegenüber Veränderungen in der S-Cdk Aktivierungskinetik ist und außerdem eine nahezu simultane Aktivierung der Origins ermöglicht. Die berechnete Verteilung der Fertigstellungszeiten der RKs, oder die Verteilung der Originaktivierungszeiten, wird auch genutzt, um die Konsequenzen bestimmter Mutationen im Assemblierungsprozess auf das Kopieren des genetischen Materials in der S Phase des Zellzyklus zu simulieren.Before a cell divides it has to duplicate its entire genetic material. Eukaryotic genomes are replicated from multiple replication origins across the genome. This work is focused on the quantitative analysis of the underlying molecular mechanism that allows these origins to initiate DNA replication almost simultaneously and exactly once per cell cycle. Based on a vast amount of experimental findings, a molecular regulatory network is constructed that describes the assembly of the molecules at the replication origins that finally form complete replication complexes. Using mass–action kinetics, the molecular reactions are translated into a system of differential equations. To parameterize the mathematical model, the initial protein concentrations are taken from experimental data, while kinetic parameter sets are determined using an optimization approach, in particular a minimization of the duration, in which a minimum number of replication complexes has formed. The model identifies a conflict between the rapid initiation of replication origins and the efficient inhibition of DNA rereplication. Analyses of the model suggest that a time delay before the initiation of DNA replication provided by the multiple phosphorylations of the proteins Sic1 and Sld2 by cyclin-dependent kinases in G1 and S phase, G1-Cdk and S-Cdk, respectively, may be essential to solve this conflict. In particular, multisite phosphorylation of Sld2 by S-Cdk creates a time delay that is robust to changes in the S-Cdk activation kinetics and additionally allows the near-simultaneous activation of multiple replication origins. The calculated distribution of the assembly times of replication complexes, that is also the distribution of origin activation times, is then used to simulate the consequences of certain mutations in the assembly process on the copying of the genetic material in S phase of the cell cycle

Disentangling genetic effects on transcriptional and post-transcriptional gene regulation through integrating exon and intron expression QTLs

Abstract Expression quantitative trait loci (eQTL) studies typically consider exon expression of genes and discard intronic RNA sequencing reads despite their information on RNA metabolism. Here, we quantify genetic effects on exon and intron levels of genes and their ratio in lymphoblastoid cell lines, revealing thousands of cis-QTLs of each type. While genetic effects are often shared between cis-QTL types, 7814 (47%) are not detected as top cis-QTLs at exon levels. We show that exon levels preferentially capture genetic effects on transcriptional regulation, while exon-intron-ratios better detect those on co- and post-transcriptional processes. Considering all cis-QTL types substantially increases (by 71%) the number of colocalizing variants identified by genome-wide association studies (GWAS). It further allows dissecting the potential gene regulatory processes underlying GWAS associations, suggesting comparable contributions by transcriptional (50%) and co- and post-transcriptional regulation (46%) to complex traits. Overall, integrating intronic RNA sequencing reads in eQTL studies expands our understanding of genetic effects on gene regulatory processes