Der Einfluss einer einmaligen, oralen Gabe von Dexamethason auf Leukozyten, die Plasmaspiegel inflammatorischer Zytokine und lösliche Zytokinrezeptoren

Das unspezifische Immunsystem und die HHN-Achse stehen in engem Zusammenhang und beeinflussen sich gegenseitig in komplexer Weise: Während die zum Immunsystem zählenden Zytokine bei inflammatorischen Reaktionen auf verschiedenen Ebenen die Aktivierung der HHN-Achse erhöhen und somit zu vermehrter Sekretion von Kortisol aus der Nebenniere führt, hemmt die Zugabe von Glukokortikoiden die Ausschüttung eben dieser inflammatorischen Zytokine aus immunkompetenten Zellen. Bereits kleinste Veränderungen der Spiegel von durch das neuroendokrine System regulierten, zirkulierenden Zytokinen spielen zudem eine wichtige Rolle in der Interaktion von Gehirn und Immunsystem, sowie in Erkrankungen des ZNS: So werden Parameter wie Vigilanz, Appetit, Kognition und Schlaf-Wach-Verhalten durch die Spiegel von IL-1, IL-6 und TNF-a beeinflusst. Demzufolge wirken Glukokortikoide immunmodulatorisch auf das aktivierte, unspezifische Immunsystem und bereits kleine Veränderungen zirkulierender inflammatorischer Zytokine haben physiologische Relevanz in Bezug auf die Interaktion von ZNS und Immunsystem. Es ist jedoch nicht klar, ob geringfügige physiologische Änderungen von Glukokortikoidspiegeln bei Gesunden und nicht immunaktivierten Menschen überhaupt Zytokine supprimieren können. In einer doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie wurde daher in einer aufwendigen Studie mit Bestimmung von Zytokinen durch ELISA Verfahren und Analyse immunologisch aktiver Zellen mit Hilfe von Immunfluoreszenzdurchflusszytometrie (FACS) der Einfluss von 1.5mg beziehungsweise 3.0mg Dexamethason (DEX), welches zu verschiedenen Zeitpunkten entweder um 9:00 Uhr oder um 21:00 appliziert wurde, an gesunden männlichen Probanden untersucht. Dabei zeigte zunächst, dass die meisten der gemessenen Parameter bereits unter Plazebo - Bedingungen signifikante Unterschiede zwischen den Messzeitpunkten aufwiesen, was sich im wesentlichen mit der bestehenden Literatur deckt, während solche tageszeitlichen Unterschiede für die Anzahl und Leuchtdichte CD16b bzw. CD18 tragender Zellen in der Immunfluoreszenz, sowie für IL-6, TNF-a und die löslichen TNF-Rezeptoren so noch nicht in vivo vorbeschrieben sind. Weiterhin konnte neben einer Dosis- und Applikationszeitpunkts-unabhängigen Suppression der endogenen Kortisolsekretion auch eine signifikante Temperaturerhöhung am Morgen durch abendlich appliziertes DEX nachgewiesen werden. Eine mehrfach vorbeschriebene Leukozytose konnte über die Versuchsreihe über 24 Stunden gezeigt werden, wobei diese nach 12 Stunden auf einen Anstieg der Granulozytenzahlen, nach 24 Stunden auf Anstiege von Lymphozyten- und Granulozytenzahlen zurückzuführen war. In ihrer Aktivität wurden neutrophile Granulozyten 12 Stunden nach morgendlicher Gabe gemindert, während 24 Stunden nach DEX-Gabe sich dagegen sogar ein signifikanter Anstieg bei Abend-Applikation von DEX einstellte. Die Spiegel von TNF-a und des löslichen TNF-Rezeptors p75 wurden nach Applikation für 24 Stunden signifikant gesenkt. Dabei wurden die Spiegel von sTNF-R p75 12 Stunden nach Einnahme stärker beeinflusst, wenn die Applikation am Abend erfolgte. Die Spiegel des anderen löslichen TNF-Rezeptors p55 dagegen waren zwar 12 Stunden nach Einnahme abgesenkt, stiegen nach 24 Stunden jedoch wieder sogar signifikant über das Ausgangsniveau an. Bei den IL-6 Spiegeln konnte nach 12 Stunden dagegen kein signifikanter supprimierender Effekt nachgewiesen werden, nach 24 Stunden nach Einnahme von DEX kam es zu einem signifikanten Anstieg. Die Untersuchung immunmodulatorischer Effekte von Dexamethason auf Leukozyten und Plasmaspiegel von inflammatorischen Zytokinen bestätigte also bekannte Effekte von DEX, lieferte aber auch neue Erkenntnisse und sogar unerwartete Befunde: Zusätzlich zur bekannten Granulozytose konnte bei geringen Mengen DEX auch ein später Anstieg von Lymphozyten und Monozytenzahlen im peripheren Blut nachgewiesen werden. Erstmals konnte in der durchgeführten Studie zudem gezeigt werden, dass sich die geringen, beim Gesunden vorhandenen Spiegel von TNF-a, sTNF-R p55 und p75 durch kleine Mengen Dexamethason supprimieren lassen. Somit konnte gezeigt werden, dass nicht nur eine Erhöhung der Spiegel inflammatorischer Zytokine und deren Rezeptoren, sondern auch Suppression derselben unter physiologischen Bedingungen ohne Aktivierung des Immunsystems eine bedeutende Rolle zum Beispiel in Bezug auf Interaktionen zwischen Gehirn und Immunsystem spielen kann

Impaired Glucose Tolerance in Sleep Disorders

BACKGROUND: Recent epidemiological and experimental data suggest a negative influence of shortened or disturbed night sleep on glucose tolerance. Due to the high prevalence of sleep disorders this might be a major health issue. However, no comparative studies of carbohydrate metabolism have been conducted in clinical sleep disorders. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We performed oral glucose tolerance tests (OGTT) and assessed additional parameters of carbohydrate metabolism in patients suffering from obstructive sleep apnea syndrome (OSAS, N = 25), restless legs syndrome (RLS, N = 18) or primary insomnia (N = 21), and in healthy controls (N = 33). Compared to controls, increased rates of impaired glucose tolerance were found in OSAS (OR: 4.9) and RLS (OR: 4.7) patients, but not in primary insomnia patients (OR: 1.6). In addition, HbA1c values were significantly increased in the same two patient groups. Significant positive correlations were found between 2-h plasma glucose values measured during the OGTT and the apnea-arousal-index in OSAS (r = 0.56; p<0.05) and the periodic leg movement-arousal-index in RLS (r = 0.56, p<0.05), respectively. Sleep duration and other quantitative aspects of sleep were similar between patient groups. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Our findings suggest that some, but not all sleep disorders considerably compromise glucose metabolism. Repeated arousals during sleep might be a pivotal causative factor deserving further experimental investigations to reveal potential novel targets for the prevention of metabolic diseases

sFIDA: A Sensitive Diagnostic Assay For α-Synuclein Aggregates

ObjectiveOptimizing of our sFIDA (surface-based fluorescence intensity distribution analysis) assay which is able to specifically detect and quantitate α-synuclein aggregates. BackgroundParkinson disease (PD) leads to motoric disfunctions and is one of the most common neurodegenerative diseases characterized by loss of dopaminergic neurons in the brain and the formation of α-synuclein aggregates found in Lewy bodies thoughout the brain. Diagnosis of PD is primarily based on clinical criteria. Therefore, identification of suitable biomarkers would facilitate the differential diagnosis in patients with early stages of parkinsonism.MethodssFIDA is able to detect and count single α-synuclein aggregates. The assay is based on a sandwich-ELISA biochemical setup combined with TIRF (total internal reflection fluorescence) microscopy based readout. First, an antibody is covalently bound to a glass surface. After binding of the target protein to the capture antibody, fluorescence-labeled detection antibodies are added, and the surface is scanned by laser beams. Protein aggregates are able to bind many detection antibodies and therefore lead to a very high local fluorescence signal. ResultsThe assay was optimized by testing several assay conditions and different α-synuclein antibodies. Synthetic α-synuclein aggregates in cerebrospinal fluid (CSF) were easily detected down to the femtomolar range. ConclusionssFIDA is a highly sensitive and specific assay to specifically quantitate α-synuclein aggregates and to distinguish between aggregates and monomers of α-synuclein

Treatment of Sialorrhea with Botulinum Neurotoxin Type A - Consensus Practice Recommendations for Children and Adults

Sialorrhea, uncontrolled, excessive drooling, accompanies different, mostly neurological disorders from childhood to adulthood. With incobotulinumtoxinA(Xeomin, IncoBoNT/A, Merz Pharmaceuticals GmbH), an approved medication for the treatment of sialorrhea has been available since 2019. Patient selection, possible therapy goals, treatment and the management of specific treatment situations build the focus of this interdisciplinary expert consensus recommendations with the intent to facilitate access to treatment and to contribute to qualified botulinum toxin therapy

Botulinum neurotoxin type A in the interdisciplinary treatment of sialorrhea in adults and children-update and practice recommendations.

Jost WH, Bäumer T, Bevot A, et al. Botulinum neurotoxin type A in the interdisciplinary treatment of sialorrhea in adults and children-update and practice recommendations. Frontiers in Neurology . 2023;14: 1275807.Sialorrhea is defined as a chronic excessive flow of saliva from the mouth, often with adverse consequences for health and quality of life of patients. In addition to currently used non-drug treatment and systemic drugs, intraglandular Botulinum Neurotoxin A (BoNT/A) injections have been examined in case studies, controlled trials and clinical practice. Two pivotal Phase III trials recently led to market approval in the USA and EU for IncobotulinumtoxinA [Xeomin, IncoBoNT/A, Clostridium botulinum neurotoxin type A (150 kD), free from complexing proteins, Merz Pharmaceuticals GmbH] for treatment of chronic sialorrhea in adults and pediatric patients. This review provides a multidisciplinary approach to discuss the current state of sialorrhea therapy as well as benefits and current limitations of BoNT/A injections. A consensus regarding treatment recommendations made available to physicians in Germany in 2022 has now been updated here for presentation to an international audience. This review provides a framework including a flow chart for patient selection, recommendations for dosing and the injection process, as well as a discussion of therapeutic goals, long-term benefits and safety aspects. This review is aimed at supporting physicians in developing multidisciplinary and individualized treatment approaches to achieve optimal benefits for patients. Copyright © 2023 Jost, Baumer, Bevot, Birkmann, Buhmann, Grosheva, Guntinas-Lichius, Laskawi, Paus, Pflug, Schroeder, Spittau, Steffen, Wilken, Winterholler and Berweck

Metabolic Parameters.

<p>Data are mean (SD). Statistical comparison was done using ANCOVA.</p><p>OSAS, Obstructive sleep apnea syndrome; RLS, Restless legs syndrome; INS, Insomnia; CON, controls; FPG = Fasting plasma glucose; FPI = Fasting plasma insulin; 2h-PG = 2h-Postload glucose; 2h-PI = 2h-Postload insulin; AUCg = Area under the curve for glucose; HOMA1-IR = Homeostasis model assessment-1 of insulin resistance; ISIcomposite = Insulin sensitivity index composite.</p><p>* p<0.05, † p<0.01, ‡ p<0.001.</p

Baseline Characteristics of Study Participants.

<p>Data are mean (SD). Statistical comparison was done using Gabriel- or Games-Howell-corrected oneway ANOVA.</p><p>OSAS, Obstructive sleep apnea syndrome; RLS, Restless legs syndrome; INS, Insomnia; CON, controls; BMI, Body mass index; PSQI, Pittsburgh Sleep Quality Index; ESS, Epworth Sleepiness Scale.</p><p>* p<0.05, † p<0.01, ‡ p<0.001, vs controls.</p><p>⁺ p<0.05, □ p<0.01, ∇ p<0.001, between groups.</p><p>OSAS: χ² (1) = 18.21, p<0.001; RLS: χ² (1) = 0.433, p>0.05; INS: χ² (1) = 0.163, p>0.05, vs controls.</p