A Novel PARP Inhibitor L-2286 in a Rat Model of Impact Acceleration Head Injury: An Immunohistochemical and Behavioral Study

We examined the neuro/axono-protective potential of a novel poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor L-2286 in a rat impact acceleration brain injury model. Male Wistar rats (n = 70) weighing 300–350 grams were used to determine the most effective intracerebroventricular (i.c.v.) dose of L-2286 administered 30 min after injury, and to test the neuroprotective effect at two time points (immediately, and 30 min after injury). The neuroprotective effect of L-2286 was tested using immunohistochemical (amyloid precursor protein and mid-sized mouse anti-neurofilament clone RMO-14.9 antibody) and behavioral tests (beam-balance, open-field and elevated plus maze). At both time-points, a 100 μg/rat dose of i.c.v. L-2286 significantly (p < 0.05) reduced the density of damaged axons in the corticospinal tract and medial longitudinal fascicle compared to controls. In the behavioral tests, treatment 30 min post-injury improved motor function, while the level of anxiety was reduced in both treatment protocols

Effets du valproate de sodium dans le traumatisme crânien et dans le choc septique chez la souris

PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Le resveratrol (ses origines, ses effets et ses intérêts dans la longévité)

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Inhibition de la poly(ADP-Ribose) polymérase (une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement du trauma cérébral?)

Le but de ce travail a été d'évaluer si l'inhibition de la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP) constitue une stratégie thérapeutique pour le trauma cérébral (TC). L'hyperactivation de cette enzyme par un stress oxydatif (SO) serait à l'origine d'une déplétion énergétique conduisant à la mort cellulaire.Un SO cérébral in vivo entraîne un stress nitrosant et une activation de la PARP. Le 3?aminobenzamide (3AB), un inhibiteur de PARP, réduit la lésion et l'activation de la PARP, montrant le rôle délétère de cette enzyme dans la mort cellulaire induite par un SO cérébral. Le TC induit par percussion de fluide entraîne un stress nitrosant et une activation de la PARP. Le 3AB réduit le déficit neurologique, la lésion et l'activation de la PARP post-traumatiques. Alors que le PJ34 et le INO-1001, deux inhibiteurs plus puissants, réduisent le déficit sans diminuer la lésion.En conclusion, notre travail montre que la PARP apparaît comme une cible thérapeutique pour le TC, mais nécessite des études supplémentaires pour déterminer la nature de la (ou des) PARP à inhiber.The aim of this work was to evaluate if poly(ADP-ribose)polymerase inhibition could be a therapeutic strategy for traumatic brain injury (TBI), as excessive activation of this enzyme by oxidative stress (OS) induces cell death by energetic depletion.A cerebral OS in vivo leads to nitrosative stress and PARP activation. 3?aminobenzamide (3AB), a PARP inhibitor, reduces the lesion and PARP activation, showing the deleterious role of this enzyme in cell death induced by cerebral OS. TBI caused by fluid percussion leads to nitrosative stress and PARP activation. 3AB reduces the neurological deficit, the lesion and PARP activation. Two PARP inhibitors more potent than 3AB, PJ34 and INO-1001 reduce the deficit, the PARP activation without affecting the brain lesion.In conclusion, our work shows that PARP is involved in the pathogenesis of TBI and may be a promising therapeutic target for brain trauma. However, complementary studies are needed to evaluate which PARP isoforms to inhibit.PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Eco-Friendly Microwave-Assisted Scaleable Synthesis of 2-Cyanobenzothiazoles via N -Arylimino-1,2,3-dithiazoles

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Rapid Synthesis of 2-Cyanobenzothiazoles from N -Aryliminodithiazoles Under Microwave Irradiation

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Eco-Friendly Microwave-Assisted Scaleable Synthesis of 2-Cyanobenzothiazoles via N -Arylimino-1,2,3-dithiazoles

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La place de la psychothérapie dans les soins aux personnes toxicodépendantes

Cet article présente une réflexion au sujet de la psychothérapie destinée spécifiquement aux personnes toxicodépendantes. La prise en charge de ce type de problématiques a longtemps été considérée comme difficile, voire quasi impossible dans une pratique « classique » de la psychothérapie. Après avoir fourni quelques repères épidémiologiques et psychiatriques, cet article aborde la place et les spécificités (par exemple niveau de soin, aménagement du cadre et relation thérapeutique) du travail psychothérapeutique dans les soins proposés à la personne toxicodépendante. This article proposes a reflection about the psychotherapeutic work in the treatment of persons with substance use disorders. For a long time, substance abusers have been stereotyped by mental health practitioners, notably as being unresponsive to psychotherapy. After a brief survey of epidemiological and psychiatric elements, this article tackles the role and the specificities (e.g. level of care, setting and therapeutic relationship) of the psychotherapy practice in the care of patients suffering from substance use disorders

L'activation de la sirtuin 1 (une nouvelle stratégie neuroprotectrice pour le stress oxydant cérébral in vivo ? Implication dans les effets bénéfiques de l'inhibition de la poly(ADP-ribose)polymérase par le 3-aminobenzamide)

Le stress oxydant (SO) est un mécanisme commun à l ischémie cérébrale et au traumatisme crânien qui entraîne notamment l hyperactivation délétère de la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP), une enzyme NAD+-dépendante. Cette dernière est impliquée dans le déficit neurologique et la lésion cérébrale consécutifs à ces pathologies. In vitro, l hyperactivation de la PARP diminue le taux cérébral de NAD+, son substrat, et l activité de la sirtuin 1 (SIRT1), une enzyme également NAD+-dépendante. L activation de la SIRT1 est bénéfique au cours d un SO in vitro. Si les effets bénéfiques de l inhibition de la PARP ont été démontrés in vivo au cours d un SO cérébral, l implication de la SIRT1 ainsi que son rôle dans les effets de l inhibition de la PARP n ont pas été explorés. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence qu un modèle de SO cérébral induit in vivo chez le rat par une injection intrastriatale de malonate entraîne un SO prolongé, un déficit neurologique et une activation de la PARP associée à une diminution du NAD+. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons montré que le 3-aminobenzamide (3AB), un inhibiteur de la PARP, ne permet pas de s opposer à la chute du NAD+ dans ce modèle, ce qui suggère que le NAD+ pourrait être consommé par d autres enzymes NAD+-dépendantes, dont la SIRT1. L inhibition de la PARP par le 3AB a permis d augmenter le rapport activité/expression nucléaire de la SIRT1 et a entraîné sa translocation cytoplasmique au cours du SO. Un prétraitement par le SRT1720, un activateur spécifique de la SIRT1, diminue le déficit neurologique et la lésion striatale 6 heures après le SO cérébral, ce qui suggère que l activation de la SIRT1 est bénéfique dans les conséquences d un SO cérébral in vivo. L association de l inhibiteur de la PARP avec l activateur de la SIRT1 (3AB+SRT1720) n a pas potentialisé les effets protecteurs de chaque monothérapie. L EX527, un inhibiteur de la SIRT1, ne modifie pas le déficit et la lésion. En revanche, l association de l inhibiteur de la PARP avec l inhibiteur de la SIRT1 (3AB+EX527) supprime la récupération neurologique ainsi que la réduction de la lésion, induites par l inhibition de la PARP seule (3AB). Ces données suggèrent que l activation de la SIRT1 est impliquée dans les effets bénéfiques de l inhibition de la PARP in vivo au cours d un SO cérébral. En conclusion, l ensemble de ce travail a permis une meilleure caractérisation de la PARP et de la SIRT1 au cours d un SO cérébral in vivo. La SIRT1 pourrait constituer une cible pharmacologique pour le traitement des pathologies cérébrales au cours desquelles un SO est présent. De plus, nous avons montré que les effets bénéfiques de l inhibition de la PARP sur les conséquences fonctionnelles et histologiques induites par le SO cérébral sont liés à l activation de la SIRT1.Oxidative stress (OS) is involved in cerebral ischemia and traumatic brain injury and results in deleterious activation of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP), an NAD+-dependant enzyme. PARP is implicated in neurological deficit and brain injury post-ischemia and post-trauma. In vitro, PARP overactivation reduced both brain NAD+ levels, its substrate, and activity of sirtuin 1 (SIRT1), an other NAD+-dependant enzyme. SIRT1 activation is beneficial during in vitro OS. Even if the beneficial effects of PARP inhibition have been demonstrated, SIRT1 involvement during in vivo cerebral OS and its role in the beneficial effects of PARP inhibition have not been studied.In the first part, we demonstrated that in vivo cerebral OS induced by intrastriatal injection of malonate in rat promoted prolonged OS, neurological deficit, PARP activation and NAD+ decrease. In the second part, we showed that 3-aminobenzamide (3AB), a PARP inhibitor, did not reduce NAD+ loss, suggesting that NAD+ could be consumed by other NAD+-dependant enzymes, including SIRT1. The PARP inhibitor increased the nuclear SIRT1 activity/expression ratio and induced its cytoplasmic translocation during OS. SRT1720, a specific SIRT1 activator, reduced both neurological deficit and striatal lesion 6 hours after cerebral OS, suggesting that SIRT1 activation is beneficial on in vivo OS consequences. The combination of the PARP inhibitor with the SIRT1 activator (3AB + SRT1720) did not potentiate the neuroprotective effects of each strategy. EX527, a SIRT1 inhibitor, did not affect OS-induced deficit and lesion. However, association of the PARP inhibitor with the SIRT1 inhibitor (3AB + EX527) suppressed the neurological recovery and the reduction of lesion induced by 3AB alone. Our data suggested that SIRT1 activation is involved in the neuroprotective effects of PARP inhibition during in vivo cerebral OS. In conclusion, our work led to a better characterization of PARP and SIRT1 during in vivo cerebral OS. SIRT1 is a potential pharmacological target for the treatment of brain pathologies in which OS is present. In addition, SIRT1 activation is involved in the beneficial effects of PARP inhibition on functional and histological cerebral OS consequencesPARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocPARIS-BIUM-Bib. électronique (751069903) / SudocSudocFranceF