Genetic Background and Biomarkers of Atrial Fibrillation Progression and Recurrence

Vorhofflimmern (VHF) ist eine progressive Krankheit, die sich morphologisch als fibrotische Remodellierung des Vorhofs manifestiert und klinisch durch einen Wechsel von paroxysmalem zu persistierendem VHF, eine Vergrößerung des links-atrialen Diameters und die intra-prozedurale Detektion von atrialen Bereichen mit niedrigen Potentialen gekennzeichnet ist. VHF-Progression ist mit schlechteren Therapieergebnissen, z.B. einer höheren VHF-Rezidivrate assoziiert. Zugrunde liegende Pathomechanismen sind unvollständig charakterisiert, geeignete Biomarker zur individuellen therapeutischen Stratifizierung sind nicht bekannt. Die Mehrzahl häufiger genetischer Varianten, die mit der VHF-Progression assoziiert sind, hat nur sehr kleine Effekte. Viele Varianten könnten hingegen additiv die Progression von VHF modulieren. Dieser Hypothese folgend wurden mit VHF-Progression assoziierte Varianten identifiziert und deren nicht-zufällige Häufung in Gen-Loci als Indiz für eine kontextuelle Relevanz des jeweiligen Gens gewertet. Die identifizierten Gene wurden der Kalzium-Signaltransduktion und der extrazelluläre Matrix (ECM)-Rezeptor-Interaktion zugeordnet. Zusätzlich wurden die zentralen Regulatoren dieser Signalwege, namentlich EGFR, RYR2, PRKCA, FN1 und LAMA1 identifiziert, die als pharmakologische Ziele in Frage kommen bzw. hinsichtlich ihrer Rolle bei der VHF-Progression untersucht werden müssen. Mit einer vergleichbaren Herangehensweise wurde gezeigt, dass die mit der Manifestation von VHF assoziierten Gene ZFHX3, ITGA9 und SOX5 auch mit der VHF-Progression assoziiert sind. Eine Analyse potentieller Biomarker identifizierte NT-pro ANP als spezifischen Marker mit direkter Korrelation zum Progressionsgrad des VHF. Zusätzlich wurde für die Marker NT-proANP, NT-proBNP und VCAM1 ein stufenweise signifikanter Anstieg korrelierend mit einem klinischen Wert zur Prognose von VHF-Rezidiven gezeigt. Durch die Anwendung unkonventioneller Konzepte und der Verwendung spezifischer Charakteristika der VHF-Progression konnten in der vorliegenden Arbeit potentielle Regulatoren und Biomarker der VHF-Progression identifiziert werden.:1. Introduction 5 1.1. Atrial fibrillation incidence and associated risk 5 1.2. Atrial fibrillation therapy and recurrence 6 1.3. Atrial fibrillation progression phenotypes 7 1.3.1. Atrial fibrillation type 7 1.3.2. Left atrial diameter 8 1.3.3. Low voltage areas 8 1.3.4. PR interval 8 1.4. Pathomechanisms of atrial fibrillation progression 9 1.4.1. Electrical remodeling 9 1.4.2. Structural remodeling and fibrosis 10 1.4.3. Autonomic remodeling 11 1.5. Genetic background of atrial fibrillation 11 1.5.1. Heritable atrial fibrillation and the impact of rare variants 12 1.5.2. Genetic predisposition and the impact of common variants 12 1.5.3. New concepts for GWAS analysis of genetic background 13 1.6. Personalized medicine 15 1.6.1. Clinical scores for risk prediction in atrial fibrillation 15 1.6.2. Clinical scores for prediction of AF progression and recurrence 15 1.6.3. New concepts in personalized medicine 16 1.7.1. Schematic overview on AF progression and associated open questions 16 2. Hypotheses 18 3. Publications 19 3.1. New concepts on genetic background of AF progression and recurrence 19 3.1.1. Genomic contributors to atrial electroanatomical remodeling and atrial fibrillation progression: Pathway enrichment analysis of GWAS data. (Publication 1) 20 3.1.2. Genomic Contributors to Rhythm Outcome of Atrial Fibrillation Catheter Ablation - Pathway Enrichment Analysis of GWAS Data. (Publication 2) 28 3.1.3. Identification of Central Regulators of Calcium Signaling and ECM-Receptor Interaction Genetically Associated With the Progression and Recurrence of Atrial Fibrillation. (Publication 3) 40 3.1.4. Association of atrial fibrillation susceptibility genes, atrial fibrillation phenotypes and response to catheter ablation: a gene-based analysis of GWAS data. (Publication 4) 47 3.1.5. PR Interval Associated Genes, Atrial Remodeling and Rhythm Outcome of Catheter Ablation of Atrial Fibrillation—A Gene-Based Analysis of GWAS Data. (Publication 5) 54 3.2. New concepts on biomarkers of AF progression and recurrence 3.2.1. Role of NT-proANP and NT-proBNP in patients with atrial fibrillation: Association with atrial fibrillation progression phenotypes. (Publication 6) 61 3.2.2. Prediction of electro-anatomical substrate using APPLE score and biomarkers. (Publication 7) 68 4. Conclusions 75 5. References 76 6. Abbreviations 86 7. Erklärungen zur vorgelegten Habilitationsschrift 87 8. Lebenslauf 88 9. Danksagung 9

Epidemiology

Epidemiology is a methodological, well grounded and versatile tool-kit to conduct evidence-based quantitative research in all health sciences. It integrates a wide spectrum of case studies and examples from the different disciplines thereby fostering the multi-disciplinary approach in the health sciences. It follows a two level 'methods based' approach differentiating between "basic" knowledge that all students of epidemiology should be familiar with and "beyond the basics" information for the interested or more advanced reader

Epidemiology

Epidemiology 2nd edition is a methodological and practical guide to conducting evidence-based quantitative research in all health sciences. With a multidisciplinary focus, it integrates a wealth of case studies and examples to demonstrate the application of theory to real-life research and draws from a broad spectrum of health disciplines. The book follows a two level 'methods based' approach which clearly differentiates between introductory knowledge that all students of epidemiology should be familiar with and 'beyond the basics' information for the interested or more advanced reader. Each chapter includes tips, key definitions and critical thinking exercises to help readers engage with key concepts and extend their knowledge of epidemiological methodologies

Analyse der Veränderungen der Genexpression weißer Blutzellen des Menschen in Reaktion auf körperliche Belastung

Physische Belastung verursacht vielfältige Reaktionen im menschlichen Organsimus. In dieser Arbeit wurde in drei aufeinander aufbauenden Studien geprüft, ob und wie physische Belastung Veränderungen in den Genexpressionsmustern (GEM) weißer Blutzellen induzieren kann. Es konnte gezeigt werden, dass GEM weißer Blutzellen sensitiv die Intensität akuter Belastung wiederspiegeln. Weiterhin konnten zahlreiche immunzellspezifische und energieliefernde Stoffwechselprozesse identifiziert werden, die in T-Lymphozyten und Monozyten in Reaktion auf langanhaltende intensive Belastung (Hochleistungsradsport) verändert reguliert werden

Die Reform des kommunalen Finanzausgleichs und der Kreisstruktur in Mecklenburg-Vorpommern: Eine finanzwissenschaftliche Analyse der Auswirkungen auf Landkreise, Städte und Gemeinden

Das Land Mecklenburg-Vorpommern und seine Gemeinden und Gemeindeverbände sehen sich wegen der demographischen Entwicklung und wegen des Rückgangs der Mittel aus dem Solidarpakt II bedeutsamen finanzpolitischen Herausforderungen gegenüber. Vor diesem Hintergrund ist zu begrüßen, dass der Landesgesetzgeber eine umfangreiche Novellierung des kommunalen Finanzausgleichs vorgenommen hat, die den veränderten Bedingungen Rechnung trägt. Gerade angesichts des demographischen Wandels erscheint es zudem sinnvoll, mit einer Kreisstrukturreform zukunftsfähige Verwaltungsstrukturen zu schaffen. Im Auftrag des Innenministeriums von Mecklenburg-Vorpommern befasst sich das vorliegende Gutachten mit diesen konkreten Reformen zur Neuordnung des kommunalen Finanzausgleichs und zur Kreisstruktur. Im Mittelpunkt des Gutachtens stehen die finanziellen Auswirkungen der neuen Kreisstruktur und der Neuordnung des Finanzausgleichs für die Kommunen. Darüber hinaus werden die Konsequenzen der Novellierung für einige Aspekte der Raumordnung aufgezeigt

Effectiveness of Lifestyle Measures in the Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease — A Case Series

Aim: To assess the effectiveness of lifestyle measures in the treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD) among adults attending a dietetic practice.\ud \ud Methods: A retrospective case series of adult patients presenting with GERD to a dietetic practice over a three year period. The routine lifestyle counselling for treatment of symptoms of GERD included: not reclining within two to three hours of eating; a diet low in fat; small frequent meals; avoiding dietary components considered to relax the lower esophageal sphincter; and avoiding local irritants.\ud \ud Results: Twenty three cases were included (12 male). Eighteen, (9 female) were referred by their doctor, 7 (6 female) presented for GERD alone, 7 (4 female) presented for GERD together with comorbidities, and 9 (1 female) incidentally mentioned GERD during a dietary consultation for another disorder. Thirteen participants (9 female) had previously undergone endoscopies, 18 (11 female) were taking medication for GERD, and 19 (7 female) had comorbidities. Twenty two (10 female) reported an improvement in symptoms with 11/18 taking GERD medication at presentation reducing their medication following treatment.\ud \ud Conclusions: These results suggest that a more thorough investigation of lifestyle modification in the treatment of GERD is warranted

Zur Bestimmung "notwendiger Ausgaben" kommunaler Körperschaften

Der vorliegende Beitrag untersucht, ob eine Quantifizierung notwendiger Ausgaben kommunaler Körperschaften in ökonomisch fundierter Weise geleistet werden kann. Nachdem gezeigt wird, dass die tatsächlichen Ausgaben von Gemeinden oftmals stark variieren, wird erörtert, wodurch diese Unterschiede erklärt werden können, und ob die Berücksichtigung solcher Erklärungsgründe bei der Bemessung der notwendigen Ausgaben helfen kann. Folgende mögliche Determinanten kommunaler Ausgaben werden identifiziert: (i) unterschiedliche Leistungsniveaus, (ii) Unterschiede in der Effizienz der Leistungserstellung, und (iii) örtliche Gegebenheiten, die zu unterschiedlichen Kosten bei der Leistungserstellung führen können. Während Ineffizienzen nicht direkt beobachtbar sind, ist die Identifikation von Kostenfaktoren aufgrund örtlicher Gegebenheiten mit einigem Aufwand zumindest teilweise zu leisten. Das zentrale Problem ist aber die Bestimmung des Leistungsniveaus einer Kommune. Da die Wertschätzung für öffentliche Güter nicht ermittelt werden kann, ist eine adäquate Quantifizierung des Leistungsniveaus nicht möglich. Der Beitrag kommt deshalb zu dem Schluss, dass "notwendige Ausgaben" kommunaler Körperschaften nicht quantifiziert werden können.In the debate about revenue sharing grants to local municipalities it is often demanded that the amount of grants to municipalities should depend on the cost of local public service provision. This paper discusses whether these demands can be operationalized by allocation rules in a satisfying way. We show that the empirical variation of actual expenditure for public services is substantial, which may reflect a variety of differences. This includes differences in the level of public service provision, differences in the efficiency, as well as technical cost effects. While inefficiencies are not observable empirically, the identification of technical cost effects might be possible to some extent. The key problem is, however, to determine the level of public service provision. Given the fundamental problem of measuring the output and quality of public goods a sufficiently adequate quantification is impossible. To base allocation rules on the cost of public service provision, therefore, is not a promising way to improve revenue sharing

Der kommunale Finanzausgleich in Mecklenburg-Vorpommern: Langfristige Entwicklung und Reformperspektiven. Teil I: Der vertikale Finanzausgleich. Gutachten im Auftrag des Innenministeriums des Landes Mecklenburg-Vorpommern

Das Land Mecklenburg-Vorpommern muss in Zukunft mit deutlich geringeren Zahlungen aus den im Rahmen des Solidarpakt II” gewährten Bundesergänzungszuweisungen rechnen. Darüber hinaus wirft auch die demografische Entwicklung, die in Mecklenburg-Vorpommern durch einen starken Rückgang der Bevölkerung geprägt ist, fiskalische Probleme auf. Diesen kritischen Entwicklungen auf der Einnahmenseite stehen erhebliche Ausgabenerfordernisse gegenüber. Die Landespolitik steht vor der Aufgabe, eine fiskalische Struktur zu entwerfen, die diesem Spannungsfeld gerecht wird. Da die kommunale und die staatliche Ebene von den verschiedenen Einnahmen- und Ausgabenentwicklungen möglicherweise unterschiedlich getroffen werden, stellt sich insbesondere die Frage, ob die derzeitigen Finanzbeziehungen zwischen Land und Kommunen den zukünftigen Herausforderungen gewachsen sind. Das vorliegende Gutachten ist diesem Gegenstand gewidmet. Sein Ziel ist es, im Hinblick auf eine umfassende Neuordnung des kommunalen Finanzausgleichs in Mecklenburg-Vorpommern die bestehenden Regelungen und mögliche Alternativen aus finanzwissenschaftlicher Sicht zu bewerten. Dies geschieht im Rahmen der Auseinandersetzung mit drei zentralen Themengebieten: - Einnahmen und Ausgaben der kommunalen Gebietskörperschaften in Mecklenburg-Vorpommern. - Finanzkraftorientierter kommunaler Finanzausgleich: Der Gleichmäßigkeitsgrundsatz. - Aufgabenorientierter kommunaler Finanzausgleich: Das 2-Quellen-Model

Der kommunale Finanzausgleich in Mecklenburg-Vorpommern: Langfristige Entwicklung und Reformperspektiven. Teil II: Der horizontale Finanzausgleich. Gutachten im Auftrag des Innenministeriums des Landes Mecklenburg-Vorpommern

Das Land Mecklenburg-Vorpommern muss in Zukunft mit deutlich geringeren Zahlungen aus den im Rahmen des Solidarpakt II” gewährten Bundesergänzungszuweisungen rechnen. Darüber hinaus wirft auch die demografische Entwicklung, die in Mecklenburg- Vorpommern durch einen starken Rückgang der Bevölkerung geprägt ist, fiskalische Probleme auf. Diesen kritischen Entwicklungen auf der Einnahmenseite stehen erhebliche Ausgabenerfordernisse gegenüber. Die Landespolitik steht vor der Aufgabe, eine fiskalische Struktur zu entwerfen, die diesem Spannungsfeld gerecht wird. Das vorliegende Gutachten ist diesem Gegenstand gewidmet. Sein Ziel ist es, im Hinblick auf eine umfassende Neuordnung des kommunalen Finanzausgleichs in Mecklenburg- Vorpommern die bestehenden Regelungen und mögliche Alternativen aus finanzwissenschaftlicher Sicht zu bewerten. Die in diesem zweiten Teil vorgenommene Untersuchung der horizontalen Aspekte des Finanzausgleichs befasst sich mit vier Themengebieten: - Aufgabenbezogene Zuweisungen vs. Schlüsselzuweisungen. - Raumstruktur. - Nachhaltigkeit der kommunalen Finanzen. - Umlage