Surrogate MRI markers for chemodosimetry of doxorubicin with thermosensitive liposomes in tumors

Purpose: The efficacy of systemically-applied anti-cancer drugs is limited by insufficient selectivity, and the maximum applicable dose is limited by side effects. Improved effec-tiveness can be achieved by targeting the cytotoxic drugs directly to the tumor. Using thermosensitive liposomes (TSL) as drug carriers, such targeting is achieved by control of temperature in the target volume. The approach can be further improved by magnetic resonance imaging guided local hyperthermia (HT) to visualize the content release using contrast agent (CA)-loaded TSL. Such visualization is considered to be an important tool for further improvement of HT/chemotherapy concepts based on TSL, and may facilitate chemodosimetry during HT. Real-time imaging of drug targeting offers better treatment control, and is an important step towards personalized medicine. Therefore, in this work quantitative assessment of HT-induced doxorubicin release (chemodosimetry) in tumors is examined by injecting a mixture of TSL loaded with CA or DOX into the tumors, and using MRI parameters. Methods: In the first part of this work a novel laser light-based HT devise was developed to investigate MRI-guided HT for preclinical research. To prove its effectiveness, the new device was compared systematically with the frequently used cold light lamp and water bath HT. Experiments were performed in 18 male Brown Norway rats with a syngeneic soft tissue sarcoma (BN 175) located on each hind leg. One tumor was heated while the second tumor remained unheated as a reference. Six animals were investigated per HT method. DPPG2-TSL were injected i.v. at a stable tumor temperature above 40 °C. Thereaf-ter, temperature was maintained for 60 min. Total DOX concentration in plasma, tumor tissue, and muscle was determined post-therapy by high pressure liquid chromatography (HPLC). In the second part, the new HT device was used to identify surrogate MRI markers to quantify HT-enhanced DOX delivery to a heated tumor. These experiments were per-formed in an additional six male Brown Norway rats with one syngeneic tissue soft tissue sarcoma (BN175) located on each hind leg. Tumor temperature was monitored using an intratumoral fiberoptic temperature probe. In group A (N=4), one tumor was superficially selectively heated by a 940 nm diode laser with a new MRI-compatible applicator, while the second tumor remained unheated. After reaching a temperature of 40°C, a bolus of mixed DPPG2-TSL and CA-TSL was administered i.v.. After 1 h, HT was stopped and the tumor was allowed to cool down to the temperature determined pre-HT. In group B (N=2), the same experiment was performed without HT. Finally, tumors were excised for DOX measurement by HPLC. MRI was performed at 3T. T1-mapping using variable flip angle was established before and after HT. Furthermore, dynamic mapping of T1 and the phase were performed during the experiment. Phase change (PC), T1- and T1-related parameters (absolute and relative changes), or areas under the curve (AUC) of T1dyn(t) were correlat-ed with the DOX enhancement in the corresponding tissue. Results: All heating methods exhibited highly effective DOX delivery by TSL with 4.5 23.1 ng/mg found in the heated tumors. In contrast, the mean DOX concentration in the unheated tumors, and in abdominal muscle, was 0.5 ± 0.1 ng/mg. Independent of the HT methods investigated during this study, more DOX was found in the smaller tumors. By comparison, the water bath induced the lowest DOX delivery in large tumors, but still dis-played a fourfold higher DOX compared to the un-heated tumors. Using the laser-based applicator, a DOX deposition 13 times higher than levels found in unheated tumors was possible for larger tumors, where levels in smaller tumors were recorded 15 times higher compared to the unheated tumors. Temperature gradients inside the tumor volume were higher with the laser and cold light lamp (– 0.3 °C/mm to – 0.5 °C /mm) than with the wa-ter bath (– 0.1 °C/mm and – 0.2 °C/mm). The MRI experiments for chemodosimetry in group A showed a tumor temperature of 41.1±1.2°C during one hour. HPLC of 18 tumor samples demonstrated highly efficient DOX delivery to heated tumors. Compared to unheated tumors, DOX delivery was increased by a factor of 9.4 ± 2.9. All investigated T1 and PC parameters were highly correlated with DOX concentrations measured by HPLC. Using the highly significant linear relationship of MRI and DOX, MRI-derived DOX parameter maps of the tumors were calculated. Conclusion: The comparative work with different heating methods has demonstrated that DPPG2-TSL drug delivery and targeting is highly effective independently from the HT method. Nevertheless, it was also shown that the effectiveness of the therapies is depend-ent on the method of heating and on tumor size. Both factors must be considered in study designs, and when comparing results with other studies in temperature-triggered drug delivery. In this work, the cold light lamp and new laser applicator furnished more efficient drug delivery than water bath heating. Furthermore, this was the first time that a mixture of TSL encapsulating either a clinically approved CA or DOX has been investigated for in vivo DOX concentration assessment. An assessment and visualization of DOX deposited in tumors was possible with the MRI. A variety of static or dynamic MRI surrogate markers based on T1 or phase appeared to cor-relate with the DOX concentration in the tumor tissue. MR thermometry was affected by CA-TSL, but phase information was confirmed to be suitable for DOX assessment. Local DOX differences in the tumors indicated the need for visualization of drug release for fur-ther improvement of targeted chemotherapy. In conclusion, promising MRI surrogate parameters were also identified for the assessment of DOX tissue concentration when using a mixture of CA-TSL and DOX-TSL.Motivation: Die therapeutische Wirkung von systemisch verabreichten Chemotherapeu-tika in soliden Tumoren ist limitiert durch die fehlende Selektivität der Medikamente und die maximal mögliche verabreichbare Dosis welche durch Nebenwirkungen begrenzt ist. Die Effektivität kann durch ein gezieltes Freisetzen der Medikamente im Tumor gesteigert werden. Mit Hilfe von temperatursensitiven Liposomen (TSL) ist es möglich die Freiset-zung des Medikaments durch lokaler Temperaturerhöhung (HT) zu steuern. Eine Mög-lichkeit zur weiteren Verbesserung dieser Methodik bietet die Visualisierung der Wirk-stofffreisetzung mit Hilfe der Magnetresonanztomographie (MRT) gestützten lokalen HT. Dies wird durch die Beladung der TSL mit MRT Kontrastmittel (CA) erreicht. Die Visuali-sierung wird als Voraussetzung zur Verbesserung der HT kombiniert mit der Chemothe-rapie mit TSL gesehen und ermöglicht eine Chemodosimetrie während der HT. Die Analyse der Wirkstoffaufnahme in den Tumor in Echtzeit ermöglicht eine bessere Therapiesteu-erung und ist ein Schritt hin zur personalisierten Medizin. Ziel dieser Arbeit war daher die quantitative Bestimmung des durch HT im Gewebe freigesetzten Medikaments im Tumor unter Verwendung verschiedener MRT Parameter und mit Hilfe von DOX beladenen TSL gemischt mit CA beladenen TSL. Methoden: Um eine vorklinische Untersuchung zur MRT-überwachten Hyperthermie zu ermöglichen wurde ein MR-kompatibler, auf Laserlicht basierender HT-Applikator entwi-ckelt. Die Effektivität dieses neuen Applikators wurde in einer ersten Studie systematisch durch den Vergleich mit etablierten experimentellen Erwärmungsmethoden wie einer Kaltlichtlampe und einem Wasserbad getestet. Bei 18 männlichen „Brown Norway“ Ratten mit syngenen Weichteilsarkomen (BN 175) an beiden Hinterläufen wurde jeweils nur ein Tumor erwärmt. Der zweite, nicht erwärmte Tumor diente als Referenz. Die Wirkung der drei Erwärmungsmethoden auf die erreichte DOX-Konzentration wurde an jeweils 6 Tieren untersucht. Nach Erreichen einer stabilen Tumortemperatur von über 40°C unter Verwendung einer der drei HT-Methoden wurde eine Mischung aus DPPG2-TSL mit ver-kapseltem DOX oder CA intravenös injiziert. Anschließend wurde die Tumortemperatur über weitere 60min stabil gehalten. Nach der Behandlung wurde die DOX Konzentration im Plasma, im Tumor und im Muskelgewebe mit der Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) gemessen. Mit dem neuen Laserlicht basierten HT-Applikator wurden in einer zweiten Studie mögli-che MR Parameter für eine MR-gestützte Chemodosimetrie an 6 männlichen „Brown Nor-way“ Raten mit jeweils einem syngenen Weichteilsarkom (BN 175) an jedem Hinterlauf untersucht. In einer Gruppe (A) mit 4 Tieren wurde jeweils ein Tumor mit dem neuen MRT kompatiblen Laserapplikator erwärmt, während der zweite nicht erwärmte Tumor als Kontrolle diente. Nachdem im erwärmten Tumor eine stabile Temperatur über 40 °C erreicht wurde, ist ein Gemisch aus DPPG2-TSL und CA-TSL i.v. injiziert worden. Nach einer Stunde wurde die Erwärmung gestoppt und der Tumor kühlte bis auf die Temperatur vor der Erwärmung ab. In der zweiten Gruppe (B, N=2) wurde das gleiche Experiment, jedoch ohne Erwärmung durchgeführt. Die Tumortemperatur wurde bei allen Untersuchungen mit einer intratumoral gelegten fiberoptischen Temperatursonde überwacht. Nach Abschluss wurden die Tumore zur Analyse mit der HPLC entnommen. Die MRT-Bildgebung bei 3T fand kontinuierlich während des ganzen Verlaufs statt. Mit der variablen Flipwinkel Methode wurden vor und nach Hyperthermie T1-Parameterkarten erstellt. Zusätzlich sind zeitaufgelöste T1 Messungen und Phasenmessungen während der Experi-mente durchgeführt worden. Die Phasenänderungen, die T1-Relaxationszeiten und weitere T1 abhängige Parameter (absolute und relative Änderung oder die Fläche unter der Kurve (AUC) der T1-Zeitverlaufs) wurden mit der DOX Anreicherung im dazu gehörigen Gewebe-volumen verglichen. Ergebnisse: Alle verwendeten Erwärmungsmethoden führten zu einer deutlich verbes-serten Anreicherung von DOX (4,5 23,1 ng/mg) durch den Einsatz von TSL im erwärmten Tumor. Im Gegensatz dazu lag die durchschnittliche DOX Konzentration im nicht erwärm-ten Tumor und im abdominellen Muskelgewebe bei 0,5 +- 0,1 ng/mg. Unabhängig von der verwendeten HT Methode wurde mehr DOX in den kleineren Tumoren gefunden. Das Wasserbad führte zur geringsten Anreicherung in den großen Tumoren, zeigte jedoch im Gegensatz zu den nicht erwärmten Tumoren immer noch eine vierfach höhere DOX-Anreicherung. Die Erwärmung mit dem Laserapplikator führte zu einer 13-fach höheren DOX Anreicherung für die großen Tumore und einer 15-fach höheren DOX-Anreicherung in den kleinen Tumoren im Vergleich zum nicht erwärmten Tumor. Die Temperaturgradi-enten im Tumor bei Erwärmung mit dem Laserapplikator oder der Kaltlichtlampe ( 0,3 °C/mm bis - 0,5 °C/mm) waren höher im Vergleich zu denen des Wasserbads ( 0,1 °C/mm bis -0,2 °C/mm) Die MRT-Experimente im zweiten Teil der Arbeit zur Chemodosimetrie wurden bei einer mittleren Tumortemperatur von 41.1 ± 1,2 °C während einer Stunde in Gruppe A durchge-führt. Die HPLC Analyse der 18 Tumorproben zeigte eine sehr effiziente DOX Anreicherung im erwärmten Tumor im Vergleich zu den nicht erwärmten Tumoren. Die DOX An-reicherung war um einen Faktor von 9,4 ± 2,9 höher. Alle untersuchten T1 und Phasenpa-rameter besaßen eine hohe Korrelation mit der HPLC gemessenen DOX Konzentration. Unter der Verwendung der hoch signifikanten linearen Abhängigkeit der MR Parameter und der DOX-Werte wurden DOX Konzentrationskarten der Tumore berechnet. Fazit: Die Vergleichsstudie mit unterschiedlichen Erwärmungsmethoden hat gezeigt, dass unabhängig von der Erwärmungsmethode ein sehr effektiver zielgerichteter Medikamen-tentransport und –freisetzung mit DPPG2-TSL erreicht wird. Gleichwohl ist die Höhe der Effektivität sowohl von der Methode als auch von der Tumorgröße abhängig. Diese beiden Faktoren sollten somit in weiteren Studien und bei dem Vergleich von Ergebnissen ver-schiedener Studien zur temperaturinduzieren Medikamentenfreisetzung berücksichtigt werden. In dieser Studie ist eine effektivere Medikamentenanreicherung im Tumorgewebe durch die Erwärmung mit der Kaltlichtlampe oder dem neu entwickeltem Laserlichtappli-kator im Vergleich zur Erwärmung mit dem Wasserbad erreicht worden. Erstmals konnte auch gezeigt werden, dass auch eine Mischung aus TSL, die entweder ein klinisches zugelassenes MR CA oder DOX enthielten, zur Messung einer in vivo DOX Gewebekonzentration verwendet werden kann. Eine Vielzahl von statischen und dynamischen T1 oder phasenbasierenden MRT Parametern korrelierten mit der DOX Kon-zentration im Tumorgewebe. Damit waren eine Abschätzung des im Tumorgewebe plat-zierten DOX mit dem MRT und eine entsprechende Visualisierung der DOX-Verteilung im Tumor möglich. Die MR-Thermometrie wurde durch die CA-TSL beeinträchtigt, jedoch konnten die gleichen Phaseninformationen stattdessen für die DOX-Abschätzung genutzt werden. Lokale Unterschiede in der DOX-Gewebekonzentration zeigen, dass die Visualisie-rung der Medikamentenfreisetzung und der Medikamentenaufnahmen für eine weitere Verbesserung der zielgerichteten Chemotherapie wichtige zusätzliche Informationen lie-fern können

Contextual church development in post-socialist Eastern-Germany twenty years after the reunification

German textSeit dem Fall der DDR arbeiteten Kirchen jeder Couleur daran, unter der atheistischen Bevölkerung der neuen Bundesländer Gemeinde zu bauen, aber das erhoffte Gemeindewachstum blieb aus. Trotz vieler Fortschritte ist die Kirche nach wie vor lediglich eine Nische der ostdeutschen Gesellschaft. Auch freikirchliche Bemühungen sind bisher weitgehend erfolglos geblieben (Schröder 2007:2). Die Menschen im Postsozialismus scheinen gegen das Evangelium immun zu sein. Weil aber Gemeinde Jesu dazu gesandt ist, Menschen jeder Kultur und jeden Milieus mit dem Evangelium zu erreichen, muss sich Missiologie darüber Gedanken machen, wie Gemeinde dieser Sendung auch in Ostdeutschland gerecht wird. Wie kann es gelingen, das Evangelium im speziellen Kontext Ostdeutschlands zu beheimaten? Westliche Gemeindemodelle können in der kulturellen Prägung Ostdeutschlands nicht greifen. Der Besonderheit des ostdeutschen Kontextes muss im Gemeindebau Rechnung getragen werden. Die neuen Bundesländer brauchen einen kontextuellen Gemeindebau. Ausgehend von einem missionalen Gemeindeverständnis, das eingebettet ist in die missio dei (Reimer 2009:170), ist es deshalb Ziel dieser Studie einen kontextuellen Gemeindebau für die neuen Bundesländer zu entwickeln, der die Fragen und Nöte der Menschen im Osten kennt und das Evangelium für ihre Lebenswelt kontextualisiert. Mit Hilfe des bei der Unisa gebräuchlichen Praxiszyklus soll es dabei nicht nur um Theoriebildung gehen. Die vorliegende Studie mündet in Handlungsempfehlungen für die ostdeutsche Gemeindepraxis allgemein und ganz konkret für Magdeburg-Sudenburg. Diese Handlungsempfehlungen versuchen, sowohl dem ostdeutschen Kontext als auch den biblischen Leitlinien für missionale Gemeinde gerecht zu werden.Since the fall of the GDR, churches have worked hard in the new German states. Despite that, the church is still only a niche in East German society. East Germans seem to be immune to the gospel. But how can Jesus' church fulfill her mission in East Germany, where western models of church planting have been largely unsuccessful. East Germany needs a contextual church planting. Starting from a missional church understanding that is embedded in the missio dei, this study develops a contextual church planting stratagy for the new states, that takes the uniqueness of East-Germany into account and contextualizes the gospel. This study should not end in theory. It leads to recommendations for the East German church in general practice and more specifically for Magdeburg-Sudenburg. These recommendations seek to meet the needs of both the East-German context and the biblical guidelines for missional church.Christian Spirituality, Church History and MissiologyM. Th. (Missiology

Zur paläo-ethnobotanischen Erforschung der mittelalterlichen Stadt (Kurzfassung)

Im Leben des Menschen haben Pflanzen seit jeher eine große Bedeutung gehabt. Als Lieferanten vielseitig nutzbarer Biomasse waren sie eine wesentliche Grundlage für die Ernährung von Mensch und Haustier ebenso wie für die Energieerzeugung. Zugleich lieferten sie Werkstoffe, Baumaterial, Fasern sowie Grundlagen für Heildrogen und Farbstoffe. Schließlich hatten viele Pflanzen auch eine Bedeutung im Zusammenhang mit religiösen Vorstellungen bzw. dienten als Schmuck. Erst in jüngerer Zeit sind die vielfältigen Nutzungsmöglichkeiten der Pflanzen in den Hintergrund gedrängt worden. Dies beruht wohl weitgehend auf der durch Chemie und Technologie ermöglichten Erschließung fossiler Biomassereste (Kohle und Erdöl -> Kunststoffe) und deren umfangreicher Nutzung. Daher werden Pflanzen heutzutage oftmals nur noch als Lieferanten von Nahrungsmitteln und Blumenschmuck betrachtet. Fossile Pflanzenreste, die bei archäologischen Ausgrabungen erschlossen werden können, bieten daher günstige Voraussetzungen, um Einblicke in die Lebensmöglichkeiten des Menschen in vergangenen Zeiten zu erhalten. Pflanzen sind zugleich auch gute Indikatoren für die physiogenen und anthropogenen Standortsbedingungen an ihren Wuchsorten. Die Auswertung fossiler Pflanzenreste kann daher zusätzlich über die frühen Umweltverhältnisse und insbesondere über die landwirtschaftlichen Produktionsverhältnisse informieren. Mit der Untersuchung derartiger Pflanzenfunde und den genannten Auswertungsmöglichkeiten befaßt sich die Paläo-Ethnobotanik. Dies ist eine interdisziplinär orientierte Teildisziplin der Botanik, die sich um Erkenntnisse über die frühen Lebensumstände des Menschen ebenso bemüht wie um die Erschließung früher Umweltverhältnisse

Judicial Restraints on Administrative Action: Effective or Illusory ?

As ações do projeto consistiram no reconhecimento da comunidade, realizando-se entrevistas, seguidas de um levantamento da demanda por espécies florestais e frutíferas, aquisição, transporte e distribuição das mudas e sementes. Das 28 propriedades cadastradas, 18 tornaram-se participantes, engajando-se no projeto. Na comunidade, a fruticultura é a principal atividade e o cupuaçu a principal cultura, presente em oito propriedades participantes com 2950 indivíduos plantados. Outras culturas importantes são: manga, pupunha, açaí, coco. O projeto promoveu também a introdução e o plantio de espécies vegetais com valor de mercado. Com as atividades do projeto, diversificaram-se as espécies florestais e frutíferas existentes na comunidade. Distribuíram-se 12.455 mudas de pau-rosa, cedro, andiroba, mogno, maçaranduba, seringueira, camu-camu (caçari), araçá-boi, cubiu e outras. Como perspectiva, as ações pretendem fixar o agricultor no campo, propor alternativas econômicas, sensibilizar a comunidade com relação à preservação da floresta e exploração racional dos recursos naturais.The activities of this project consisted in the recognition of the community by interviews, followed by a survey of the demand for forest and fruitful species, the acquisition, transport and distribution of seedlings and seeds. Of the 28 registered properties, 18 participated in the project. In the community, fruit culture is the main activity, and cupuaçu the main fruit in eight participant properties with 2950 plants. Other cultures are: mango, pupunha, açaí, coconut. The project also promoted the introduction and plantation of vegetal species with market value. Among the project activities, community forest and fruit species were diversified with 12,455 seedlings of wood-rose, cedar andiroba, mahogany, maçaranduba, seringueira, camu-camu, araçá-boi, cubiu and anothers were distributed. As the perspective, the activities intend to fix the agriculturist in the field, to consider economic alternatives, to make the community aware of the between preservation of the forest and the rational exploration of natural resources

Surrogate MRI markers for chemodosimetry of doxorubicin with thermosensitive liposomes in tumors

Purpose: The efficacy of systemically-applied anti-cancer drugs is limited by insufficient selectivity, and the maximum applicable dose is limited by side effects. Improved effec-tiveness can be achieved by targeting the cytotoxic drugs directly to the tumor. Using thermosensitive liposomes (TSL) as drug carriers, such targeting is achieved by control of temperature in the target volume. The approach can be further improved by magnetic resonance imaging guided local hyperthermia (HT) to visualize the content release using contrast agent (CA)-loaded TSL. Such visualization is considered to be an important tool for further improvement of HT/chemotherapy concepts based on TSL, and may facilitate chemodosimetry during HT. Real-time imaging of drug targeting offers better treatment control, and is an important step towards personalized medicine. Therefore, in this work quantitative assessment of HT-induced doxorubicin release (chemodosimetry) in tumors is examined by injecting a mixture of TSL loaded with CA or DOX into the tumors, and using MRI parameters. Methods: In the first part of this work a novel laser light-based HT devise was developed to investigate MRI-guided HT for preclinical research. To prove its effectiveness, the new device was compared systematically with the frequently used cold light lamp and water bath HT. Experiments were performed in 18 male Brown Norway rats with a syngeneic soft tissue sarcoma (BN 175) located on each hind leg. One tumor was heated while the second tumor remained unheated as a reference. Six animals were investigated per HT method. DPPG2-TSL were injected i.v. at a stable tumor temperature above 40 °C. Thereaf-ter, temperature was maintained for 60 min. Total DOX concentration in plasma, tumor tissue, and muscle was determined post-therapy by high pressure liquid chromatography (HPLC). In the second part, the new HT device was used to identify surrogate MRI markers to quantify HT-enhanced DOX delivery to a heated tumor. These experiments were per-formed in an additional six male Brown Norway rats with one syngeneic tissue soft tissue sarcoma (BN175) located on each hind leg. Tumor temperature was monitored using an intratumoral fiberoptic temperature probe. In group A (N=4), one tumor was superficially selectively heated by a 940 nm diode laser with a new MRI-compatible applicator, while the second tumor remained unheated. After reaching a temperature of 40°C, a bolus of mixed DPPG2-TSL and CA-TSL was administered i.v.. After 1 h, HT was stopped and the tumor was allowed to cool down to the temperature determined pre-HT. In group B (N=2), the same experiment was performed without HT. Finally, tumors were excised for DOX measurement by HPLC. MRI was performed at 3T. T1-mapping using variable flip angle was established before and after HT. Furthermore, dynamic mapping of T1 and the phase were performed during the experiment. Phase change (PC), T1- and T1-related parameters (absolute and relative changes), or areas under the curve (AUC) of T1dyn(t) were correlat-ed with the DOX enhancement in the corresponding tissue. Results: All heating methods exhibited highly effective DOX delivery by TSL with 4.5 23.1 ng/mg found in the heated tumors. In contrast, the mean DOX concentration in the unheated tumors, and in abdominal muscle, was 0.5 ± 0.1 ng/mg. Independent of the HT methods investigated during this study, more DOX was found in the smaller tumors. By comparison, the water bath induced the lowest DOX delivery in large tumors, but still dis-played a fourfold higher DOX compared to the un-heated tumors. Using the laser-based applicator, a DOX deposition 13 times higher than levels found in unheated tumors was possible for larger tumors, where levels in smaller tumors were recorded 15 times higher compared to the unheated tumors. Temperature gradients inside the tumor volume were higher with the laser and cold light lamp (– 0.3 °C/mm to – 0.5 °C /mm) than with the wa-ter bath (– 0.1 °C/mm and – 0.2 °C/mm). The MRI experiments for chemodosimetry in group A showed a tumor temperature of 41.1±1.2°C during one hour. HPLC of 18 tumor samples demonstrated highly efficient DOX delivery to heated tumors. Compared to unheated tumors, DOX delivery was increased by a factor of 9.4 ± 2.9. All investigated T1 and PC parameters were highly correlated with DOX concentrations measured by HPLC. Using the highly significant linear relationship of MRI and DOX, MRI-derived DOX parameter maps of the tumors were calculated. Conclusion: The comparative work with different heating methods has demonstrated that DPPG2-TSL drug delivery and targeting is highly effective independently from the HT method. Nevertheless, it was also shown that the effectiveness of the therapies is depend-ent on the method of heating and on tumor size. Both factors must be considered in study designs, and when comparing results with other studies in temperature-triggered drug delivery. In this work, the cold light lamp and new laser applicator furnished more efficient drug delivery than water bath heating. Furthermore, this was the first time that a mixture of TSL encapsulating either a clinically approved CA or DOX has been investigated for in vivo DOX concentration assessment. An assessment and visualization of DOX deposited in tumors was possible with the MRI. A variety of static or dynamic MRI surrogate markers based on T1 or phase appeared to cor-relate with the DOX concentration in the tumor tissue. MR thermometry was affected by CA-TSL, but phase information was confirmed to be suitable for DOX assessment. Local DOX differences in the tumors indicated the need for visualization of drug release for fur-ther improvement of targeted chemotherapy. In conclusion, promising MRI surrogate parameters were also identified for the assessment of DOX tissue concentration when using a mixture of CA-TSL and DOX-TSL.Motivation: Die therapeutische Wirkung von systemisch verabreichten Chemotherapeu-tika in soliden Tumoren ist limitiert durch die fehlende Selektivität der Medikamente und die maximal mögliche verabreichbare Dosis welche durch Nebenwirkungen begrenzt ist. Die Effektivität kann durch ein gezieltes Freisetzen der Medikamente im Tumor gesteigert werden. Mit Hilfe von temperatursensitiven Liposomen (TSL) ist es möglich die Freiset-zung des Medikaments durch lokaler Temperaturerhöhung (HT) zu steuern. Eine Mög-lichkeit zur weiteren Verbesserung dieser Methodik bietet die Visualisierung der Wirk-stofffreisetzung mit Hilfe der Magnetresonanztomographie (MRT) gestützten lokalen HT. Dies wird durch die Beladung der TSL mit MRT Kontrastmittel (CA) erreicht. Die Visuali-sierung wird als Voraussetzung zur Verbesserung der HT kombiniert mit der Chemothe-rapie mit TSL gesehen und ermöglicht eine Chemodosimetrie während der HT. Die Analyse der Wirkstoffaufnahme in den Tumor in Echtzeit ermöglicht eine bessere Therapiesteu-erung und ist ein Schritt hin zur personalisierten Medizin. Ziel dieser Arbeit war daher die quantitative Bestimmung des durch HT im Gewebe freigesetzten Medikaments im Tumor unter Verwendung verschiedener MRT Parameter und mit Hilfe von DOX beladenen TSL gemischt mit CA beladenen TSL. Methoden: Um eine vorklinische Untersuchung zur MRT-überwachten Hyperthermie zu ermöglichen wurde ein MR-kompatibler, auf Laserlicht basierender HT-Applikator entwi-ckelt. Die Effektivität dieses neuen Applikators wurde in einer ersten Studie systematisch durch den Vergleich mit etablierten experimentellen Erwärmungsmethoden wie einer Kaltlichtlampe und einem Wasserbad getestet. Bei 18 männlichen „Brown Norway“ Ratten mit syngenen Weichteilsarkomen (BN 175) an beiden Hinterläufen wurde jeweils nur ein Tumor erwärmt. Der zweite, nicht erwärmte Tumor diente als Referenz. Die Wirkung der drei Erwärmungsmethoden auf die erreichte DOX-Konzentration wurde an jeweils 6 Tieren untersucht. Nach Erreichen einer stabilen Tumortemperatur von über 40°C unter Verwendung einer der drei HT-Methoden wurde eine Mischung aus DPPG2-TSL mit ver-kapseltem DOX oder CA intravenös injiziert. Anschließend wurde die Tumortemperatur über weitere 60min stabil gehalten. Nach der Behandlung wurde die DOX Konzentration im Plasma, im Tumor und im Muskelgewebe mit der Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) gemessen. Mit dem neuen Laserlicht basierten HT-Applikator wurden in einer zweiten Studie mögli-che MR Parameter für eine MR-gestützte Chemodosimetrie an 6 männlichen „Brown Nor-way“ Raten mit jeweils einem syngenen Weichteilsarkom (BN 175) an jedem Hinterlauf untersucht. In einer Gruppe (A) mit 4 Tieren wurde jeweils ein Tumor mit dem neuen MRT kompatiblen Laserapplikator erwärmt, während der zweite nicht erwärmte Tumor als Kontrolle diente. Nachdem im erwärmten Tumor eine stabile Temperatur über 40 °C erreicht wurde, ist ein Gemisch aus DPPG2-TSL und CA-TSL i.v. injiziert worden. Nach einer Stunde wurde die Erwärmung gestoppt und der Tumor kühlte bis auf die Temperatur vor der Erwärmung ab. In der zweiten Gruppe (B, N=2) wurde das gleiche Experiment, jedoch ohne Erwärmung durchgeführt. Die Tumortemperatur wurde bei allen Untersuchungen mit einer intratumoral gelegten fiberoptischen Temperatursonde überwacht. Nach Abschluss wurden die Tumore zur Analyse mit der HPLC entnommen. Die MRT-Bildgebung bei 3T fand kontinuierlich während des ganzen Verlaufs statt. Mit der variablen Flipwinkel Methode wurden vor und nach Hyperthermie T1-Parameterkarten erstellt. Zusätzlich sind zeitaufgelöste T1 Messungen und Phasenmessungen während der Experi-mente durchgeführt worden. Die Phasenänderungen, die T1-Relaxationszeiten und weitere T1 abhängige Parameter (absolute und relative Änderung oder die Fläche unter der Kurve (AUC) der T1-Zeitverlaufs) wurden mit der DOX Anreicherung im dazu gehörigen Gewebe-volumen verglichen. Ergebnisse: Alle verwendeten Erwärmungsmethoden führten zu einer deutlich verbes-serten Anreicherung von DOX (4,5 23,1 ng/mg) durch den Einsatz von TSL im erwärmten Tumor. Im Gegensatz dazu lag die durchschnittliche DOX Konzentration im nicht erwärm-ten Tumor und im abdominellen Muskelgewebe bei 0,5 +- 0,1 ng/mg. Unabhängig von der verwendeten HT Methode wurde mehr DOX in den kleineren Tumoren gefunden. Das Wasserbad führte zur geringsten Anreicherung in den großen Tumoren, zeigte jedoch im Gegensatz zu den nicht erwärmten Tumoren immer noch eine vierfach höhere DOX-Anreicherung. Die Erwärmung mit dem Laserapplikator führte zu einer 13-fach höheren DOX Anreicherung für die großen Tumore und einer 15-fach höheren DOX-Anreicherung in den kleinen Tumoren im Vergleich zum nicht erwärmten Tumor. Die Temperaturgradi-enten im Tumor bei Erwärmung mit dem Laserapplikator oder der Kaltlichtlampe ( 0,3 °C/mm bis - 0,5 °C/mm) waren höher im Vergleich zu denen des Wasserbads ( 0,1 °C/mm bis -0,2 °C/mm) Die MRT-Experimente im zweiten Teil der Arbeit zur Chemodosimetrie wurden bei einer mittleren Tumortemperatur von 41.1 ± 1,2 °C während einer Stunde in Gruppe A durchge-führt. Die HPLC Analyse der 18 Tumorproben zeigte eine sehr effiziente DOX Anreicherung im erwärmten Tumor im Vergleich zu den nicht erwärmten Tumoren. Die DOX An-reicherung war um einen Faktor von 9,4 ± 2,9 höher. Alle untersuchten T1 und Phasenpa-rameter besaßen eine hohe Korrelation mit der HPLC gemessenen DOX Konzentration. Unter der Verwendung der hoch signifikanten linearen Abhängigkeit der MR Parameter und der DOX-Werte wurden DOX Konzentrationskarten der Tumore berechnet. Fazit: Die Vergleichsstudie mit unterschiedlichen Erwärmungsmethoden hat gezeigt, dass unabhängig von der Erwärmungsmethode ein sehr effektiver zielgerichteter Medikamen-tentransport und –freisetzung mit DPPG2-TSL erreicht wird. Gleichwohl ist die Höhe der Effektivität sowohl von der Methode als auch von der Tumorgröße abhängig. Diese beiden Faktoren sollten somit in weiteren Studien und bei dem Vergleich von Ergebnissen ver-schiedener Studien zur temperaturinduzieren Medikamentenfreisetzung berücksichtigt werden. In dieser Studie ist eine effektivere Medikamentenanreicherung im Tumorgewebe durch die Erwärmung mit der Kaltlichtlampe oder dem neu entwickeltem Laserlichtappli-kator im Vergleich zur Erwärmung mit dem Wasserbad erreicht worden. Erstmals konnte auch gezeigt werden, dass auch eine Mischung aus TSL, die entweder ein klinisches zugelassenes MR CA oder DOX enthielten, zur Messung einer in vivo DOX Gewebekonzentration verwendet werden kann. Eine Vielzahl von statischen und dynamischen T1 oder phasenbasierenden MRT Parametern korrelierten mit der DOX Kon-zentration im Tumorgewebe. Damit waren eine Abschätzung des im Tumorgewebe plat-zierten DOX mit dem MRT und eine entsprechende Visualisierung der DOX-Verteilung im Tumor möglich. Die MR-Thermometrie wurde durch die CA-TSL beeinträchtigt, jedoch konnten die gleichen Phaseninformationen stattdessen für die DOX-Abschätzung genutzt werden. Lokale Unterschiede in der DOX-Gewebekonzentration zeigen, dass die Visualisie-rung der Medikamentenfreisetzung und der Medikamentenaufnahmen für eine weitere Verbesserung der zielgerichteten Chemotherapie wichtige zusätzliche Informationen lie-fern können

Aplicação de Bórax por difusão na preservação de lâminas de sumaúma (Ceiba pentandra L.) Gaertn.) para a confecção de compensados

The objective of this study was to evaluate the use of diffision treatments of BORAX in veneers from sumauma (Ceiba pentandra (L.) Gaertn.). The compounds containing boron salts were detennined by the spectrophotometric measurement of the red complex formed between bonc acid and curcumin. The quality of the glue line in the plywood was evaluated using glue line strength tests and wood failure analysis. Thirty ml of boron solution (at 4% concentration) were appliedr in eacli veneer. Different diffision times were-tested:, 1-5 minutes (treatment l), 150 minutes (treatment 2) and 270 minutes (treatment 3). In this study, boron retention was considered to be enough for wood protection in concentrations close to 0,5% BAE (boric acid equivalent). The results were 0,462 ; 0,457 and 0,440 % BAE, respectively to treatments 1, 2 and 3. The treatments were not statistically different in the TUKEY test. A11 treatrnents had good retention results but losses of boron fi-om veneer were related to the increase of diffision time. In the mechanical tests, a11 treatments had good results in glue line strength tests and wood failure analysis. The results showed the good quality of the glue line of the evaluated plywood. The obtained values for the shearing strength test of the glue lhe were 0,962 ; 1,183 ; 1,030 and 1,081 N. mm-2 for the control (veneer no treatment) and treatments 1, 2 and 3, respectively. The treatments were not statistically different using the DUNCAN test and were higher than the control test. For the wood failure analysis, a11 treatments satisfied the approved standard. The percentages of wood failure results were 9435 ; 90,66 ; 86,59 and 94,18 % to the control veneer and treatments 1, 2 and 3, respecively. The best treatrnent was the number 1 with higher retention, but the treatrnent 2 had lower variance coefficient in statistic analysis and showed a better utilizatation of the applied solution. The use of boron diffision treatrnents have good applicabilq in the plywood industry.O presente trabalho teve como objetivo avaliar a aplicação de Bórax (tetraborato disódio decahidratado) pelo processo de difusão em lâminas de sumaúma (Ceiba pentandra (L.) Gaertn.) para a confecção de chapas de compensado coladas com uréia-formol. Aplicou-se por spray em. cada lâmina 30 ml de solução a 4% de concentração. Como parâmetro de preservação optou-se liela retenção de 0,5 % de EAB (equivalente de ácido bórico) baseado no peso das lâminas secas. Avaliou-se a retenção de EAB nas lâfninas em três diferentes tempos-de'difusão~com 1.5, 1.50 e 270 minutos, respectivamente para os tratamentos 1, 2 e 3. Foi verificado através de análise química quantitativa os níveis de retenção de EAB pelo processo espectrofotométrico através do complexo de roseocianino formado entre o ácido bórico e a curcumina. Pelos testes mecânicos, avaliou-se a resistência da linha de cola ao cisalhamento e a percentagem de falha na madeira, a fim de analisar a interação entre o produto preservante e o adesivo utilizado para a colagem. A avaliação foi feita em corpos de prova oriundos de chapas confeccionadas com lâminas tratadas e após estes testes procedeu-se nos mesmos corpos de prova a avaliação da percentagem de falhas na madeira. Comparou-se os tratamentos com as testemunhas (chapas com lâminas não tratadas). Para a análise química, os níveis de retenção em percentagem de EAB obtidos foram 0,462 ; 0,457 e 0,440% , respectivamente para os tratamentos 1, 2 e 3. Estes níveis de retenção não diferiram estatisticamente entre si; quando realizada a análise de variância e a comparação de médias pelo teste TUKEY. Na avaliação da resistência da linha de cola ao cisalhamento, todos os tratamentos tiveram resultados superiores ao da testemunha, indicados pela análise de variância e posterior comparação de médias pelo teste DUNCAN. Os resultados obtidos foram 0,962 ; 1,183 ; 1,030 e 1 ,O8 1 ~.rnrn-', respectivamente para a testemunha e para os tratamentos 1, 2 e 3. Para a análise de percentagem de falha na madeira, todas as médias superaram o parâmetro estabelecido pela norma utilizada PS 1-83 como exigência mínima para uma linha de cola de boa qualidade, o qual era de 85,00%. Os resultados obtidos foram 94,55 ; 90,66 ; 86,59 e 94,18% respectivamente para a testemunha e para os tratamentos 1, 2 e 3. No entanto, nos três tratamentos ocorreram amostras nas quais os resultados de percentagem de falha na madeira foram inferiores ao limite mínimo estabelecido pela norma. Embora estas ocorrências (26) sejam apenas 11,92% do total de amostras ensaiadas (218), devem ser vistas com cautela, pois indicam além da heterogeneidade da madeira, alguma influência do preservante sobre a linha de cola que possa ocorrer em função de uma maior concentração ou má distribuição do Bórax sobre as lâminas. Como conclusão final, não houve diferenças estatísticas entre os tempos de difusão, levando a crer que já aos 15 minutos há uma boa difusão do produto nas lâminas, onde se obteve o melhor aproveitamento de composto retido, embora estatisticamente o tratamento 2 obteve uma menor variação dos níveis de retenção,' representando na prática, uma melhor homogeneização dos níveis de retenção nas lâminas. Pelos testes de laboratório, em termos gerais, o Boro não afetou a resistência da linha de cola com o adesivo utilizado nos ensaios de cisalhamento e análise de percentagem de falha na madeira, demonstrando ser uma alternativa a preservação de lâminas na confecção de compensados

Organizational aesthetics: Strategic Model for Knowledge Sharing in Entrepreneurial Organizations

In response to the new challenges arising from an increasingly competitive and globalized environment, aimed at the Knowledge Era, where the value of the individual, his knowledge, and best practices become essential, managers with greater sensitivity and flexibility, aligned to entrepreneurial objectives, must be encouraged in the quest for knowledge sharing in order to encounter new opportunities and new processes of innovation. Therefore, the objective of the present research is to apply a strategic model for knowledge sharing in the light of organizational aesthetics and entrepreneurial management, developed by Willerding (2015), in an entrepreneurial organization that promotes knowledge sharing and change generation, opening the discussion on the possible impact of the aesthetic dimension on the ambiguity and subtlety existing in the business routine. To achieve the proposed objective, the study is based on bibliographical and documentary research, and interviews. In general terms, the contribution of the model to the understanding of complexities, ambiguities, and subtleties, existing in the business daily routine, becomes evident, allowing a differentiated perspective in its management so that they can reach new conclusions about their performance, thus promoting a competitive differential and a greater socioeconomic development

School as a healthy organization: contributions from Human Management

With the acceleration of processes, required by the knowledge society, educational institutions have noticed the need to rethink their educational management models, so that the health, well-being and integrity of the people who make up these spaces are perceived and valued. In this scenario, Human Management emerges as a possibility in order to contribute to such restructuring, enhancing educational institutions so they are understood as Healthy Organizations. This article aims to identify, in the literature, the contributions of human management to the development of healthy practices in the context of educational management. In the end, the need that educational institutions have to reconfigure their management processes becomes evident, providing them with a systemic and integral perspective. The study also presents the Conceptual Model for the Development of Healthy Organizations - MoDOS - in order to equip educational managers with a view of such process

Arquétipo para o compartilhamento do conhecimento à luz da estética organizacional e da gestão empreendedora

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro Tecnológico, Programa de Pós-Graduação em Engenharia e Gestão do Conhecimento, Florianópolis, 2015.Em face de um ambiente cada vez mais turbulento, o cenário mercadológico requer dinamismo e tomada de decisão com presteza e eficiência, provocando a necessidade de constantes modificações estratégicas e de gestão. Nessa nova configuração, as empresas precisam de gestores com percepções voltadas para a sensibilidade e flexibilidade alinhadas com os objetivos organizacionais, considerando o valor do colaborador, suas habilidades e capacidades de adaptação perante suas vivências; abrindo, assim, espaço para a criação e o compartilhamento do conhecimento, rumo a novas oportunidades e novos processos de inovação, tornando-as organizações empreendedoras, que as fazem ter no seu alicerce organizacional seus colaboradores e seu capital intelectual, movidos pelo conhecimento cognitivo, apoiados pela percepção sensorial, em conjunto com seu juízo estético, gerando conhecimento e diferencial competitivo para a empresa. O objetivo desta tese consistiu em desenvolver um arquétipo para o compartilhamento do conhecimento à luz da estética organizacional como contribuição para a implantação da gestão do conhecimento em organizações empreendedoras. Para atingir o objetivo proposto, metodologicamente assumiu características de pesquisa exploratória e descritiva, aplicada e bibliográfica, tendo em sua trajetória o uso de instrumentos, como a análise de conteúdo categorial. Os dados foram coletados por meio de estudo empírico em uma organização empreendedora, mediante pesquisa documental e entrevista semiestruturada. Como resultado desta pesquisa, tem-se o desenvolvimento do arquétipo pautado em fatores idiossincráticos e organizacionais sob a lente da estética organizacional, sendo este validado em uma organização empreendedora, refletida nesta tese pelo Grupo SCC, regido por nove unidades de negócio e uma fundação.Abstract : In the face of an increasingly turbulent environment, the market scenario requires dynamism and decision making with promptness and efficiency, driving the need for constant modifications and strategic management. In this new configuration, companies need managers with insights focused on the sensitivity and aligned flexibility with organizational goals, considering the value of the employee, your skills and adaptation towards their experiences capabilities, thus opening space for creating and sharing knowledge, towards new opportunities and new innovation processes, making it an entrepreneurial organization that does have at its organizational foundation, its employees and its intellectual capital, driven by cognitive knowledge, supported by sensory perception, together with your aesthetic judgment, thus generating knowledge and competitive advantage for the company. The objective of this thesis was to develop an archetype for the sharing of knowledge in the light of organizational aesthetics as a contribution to the implementation of knowledge management in entrepreneurial organizations. To achieve the proposed objective, methodologically, is like exploratory and descriptive research, applied and bibliographic taking its course the use of instruments such as the categorical content analysis. Data were collected through empirical study in an entrepreneurial organization through desk research and semi-structured interviews. Thus, as a result of this research is the development of the archetype guided by idiosyncratic and organizational factors, through the lens of organizational aesthetics, which is validated in an entrepreneurial organization, reflected in this thesis by the SCC Group, governed by nine business units and a foundation