Identification of a Common Pharmacophore for Binding to MMP2 and RGD Integrin: Towards a Multitarget Approach to Inhibit Cancer Angiogenesis and Metastasis

During tumor angiogenesis different growth factors, cytokines and other molecules interact closely with each other to facilitate tumor cell invasion and metastatic diffusion. The most intensively studied as molecular targets in anti-angiogenic therapies are vascular endothelial growth factor (VEGF) and related receptors, integrin receptors and matrix metalloproteinases (MMPs). Considering the poor efficacy of cancer angiogenesis monotherapies, we reasoned combining the inhibition of α(v)β(3) and MMP2 as a multitarget approach to deliver a synergistic blockade of tumor cell migration, invasion and metastasis. Accordingly, we identified a common pharmacophore in the binding cavity of MMP2 and α(v)β(3), demonstrating such approach with the design, synthesis and bioassays of tyrosine-derived peptidomimetics carrying the necessary functional groups to bind to key pharmacophoric elements of MMP2 and α(v)β(3) RGD integrin

Análisis de periodicidades en propagación libre del campo difractado utilizado el formalismo de Walsh-Hadamard

La importancia del estudio de los efectos Talbot y Lau radica en sus posibilidades de utilización en procesadores ópticos sencillos y versátiles. Son innumerables sus aplicaciones a la interferometría, espectrometría, técnicas de filtrado espacial, restauración de imágenes, etc.; aunque éstas se encontraban restringidas al empleo de dispositivos con redes de transmitancia periódicas. En base a los estudios presentados en esta tesis, se logró eliminar en gran medida la restricción de la periodicidad para las aperturas utilizadas en dispositivos Talbot y Lau, y por consiguiente se ampliaron las posibilidades de empleo de aperturas con funciones de transmitancia más generales. Por otra parte, en lo que respecta al análisis del filtrado espacial en la región de difracción de Fresnel, trabajos precedentes han indicado las ventajas de la utilización del análisis de Walsh-Hadamard frente al de Fourier. Este formalismo permite la implementación inmediata de procesos computacionales debido a su binaridad intrínseca. Las funciones de Walsh forman un conjunto completo de funciones bivaluadas, finitas y no periódicas en general. Es precisamente el enfoque de Walsh-Hadamard el que se utiliza en la presente tesis para desarrollar y estudiar una serie extensiones y generalizaciones de arreglos interferométricos basados en los efectos Talbot y Lau. Se realiza además un análisis de la eficiencia, poder de selectividad y limitaciones de los dispositivos propuestos. Este estudio se fundamenta en un minucioso desarrollo analítico, cuyos resultados y predicciones son corroborados mediante simulaciones computacionales. Los restantes temas expuestos en esta tesis, apuntan a mostrar la potencialidad y ductilidad del análisis de Walsh-Hadamard, a través de su aplicación en campos ciertamente disímiles. Se presenta un estudio de las propiedades de autosimilaridad de los campos difractados por redes prefractálicas. Aquellas estructuras que verifican algún tipo de invariancia de escala se dice que poseen propiedades de autosimilaridad y se las denomina fractales. Mientras que las funciones que poseen cierto grado de autosimilaridad y mediante algún límite se transforman en fractales, son denominadas prefractales. Las estructuras fractálicas han tomado importancia en los últimos años debido a su utilización en modelos de ajuste teóricos de determinadas formaciones o contornos encontrados en la naturaleza. En lo que respecta al comportamiento difractivo de objetos fractálicos, los trabajos realizados hasta el momento enfocaban su atención casi exclusivamente en la cifracción en la región de Fraunhofer, donde las propiedades de autosimilaridad se mantienen significativamente. Pero pocas publicaciones han tratado la difracción en la región de Fresnel debido a que implica una mayor dificultad. El análisis desarrollado aquí, apunta a completar el panorama de estos estudios ocupándose del campo difractado en la región de Fresnel. Para esto, se emplean una vez más técnicas basadas en el análisis de Walsh-Hadamard.Facultad de Ciencias Exacta

Análisis de periodicidades en propagación libre del campo difractado utilizando el formalismo de Walsh-Hadamard

La importancia del estudio de los efectos Talbot y Lau radica en sus posibilidades de utilización en procesadores ópticos sencillos y versátiles. Son innumerables sus aplicaciones a la interferometría, espectrometría, técnicas de filtrado espacial, restauración de imágenes, etc.; aunque éstas se encontraban restringidas al empleo de dispositivos con redes de transmitancia periódicas. En base a los estudios presentados en esta tesis, se logró eliminar en gran medida la restricción de la periodicidad para las aperturas utilizadas en dispositivos Talbot y Lau, y por consiguiente se ampliaron las posibilidades de empleo de aperturas con funciones de transmitancia más generales. Por otra parte, en lo que respecta al análisis del filtrado espacial en la región de difracción de Fresnel, trabajos precedentes han indicado las ventajas de la utilización del análisis de Walsh-Hadamard frente al de Fourier. Este formalismo permite la implementación inmediata de procesos computacionales debido a su binaridad intrínseca. Las funciones de Walsh forman un conjunto completo de funciones bivaluadas, finitas y no periódicas en general. Es precisamente el enfoque de Walsh-Hadamard el que se utiliza en la presente tesis para desarrollar y estudiar una serie extensiones y generalizaciones de arreglos interferométricos basados en los efectos Talbot y Lau. Se realiza además un análisis de la eficiencia, poder de selectividad y limitaciones de los dispositivos propuestos. Este estudio se fundamenta en un minucioso desarrollo analítico, cuyos resultados y predicciones son corroborados mediante simulaciones computacionales. Los restantes temas expuestos en esta tesis, apuntan a mostrar la potencialidad y ductilidad del análisis de Walsh-Hadamard, a través de su aplicación en campos ciertamente disímiles. Se presenta un estudio de las propiedades de autosimilaridad de los campos difractados por redes prefractálicas. Aquellas estructuras que verifican algún tipo de invariancia de escala se dice que poseen propiedades de autosimilaridad y se las denomina fractales. Mientras que las funciones que poseen cierto grado de autosimilaridad y mediante algún límite se transforman en fractales, son denominadas prefractales. Las estructuras fractálicas han tomado importancia en los últimos años debido a su utilización en modelos de ajuste teóricos de determinadas formaciones o contornos encontrados en la naturaleza. En lo que respecta al comportamiento difractivo de objetos fractálicos, los trabajos realizados hasta el momento enfocaban su atención casi exclusivamente en la cifracción en la región de Fraunhofer, donde las propiedades de autosimilaridad se mantienen significativamente. Pero pocas publicaciones han tratado la difracción en la región de Fresnel debido a que implica una mayor dificultad. El análisis desarrollado aquí, apunta a completar el panorama de estos estudios ocupándose del campo difractado en la región de Fresnel. Para esto, se emplean una vez más técnicas basadas en el análisis de Walsh-Hadamard. Por otra parte, es conocida la frecuente utilización de as técnicas de moiré en sistemas destinados a la detección y evaluación de irregularidades superficiales, desajustes o apartamientos de objetos o imágenes respecto de un patrón, etc. El fenómeno de moiré ocurre cuando se superponen dos redes periódicas o casi-periódicas, y consiste en la aparición de un diagrama de franjas que no corresponde al de las redes individuales. Existen dispositivos que hacen uso de los efectos Talbot o Lau junto con el análisis del moiré, como es el caso de los interferómetros. En esta tesis, se presenta un dispositivo de moiré en el cual las redes son sintetizadas por funciones de Walsh, y no por redes de Ronchi como es más frecuente. Se analizan sus particularidades y ventajas mediante un conjunto de resultados experimentales. Finalmente, se hace notar el gran desarrollo y la frecuente utilización de las técnicas destinadas al análisis digital de imágenes. En este sentido, en la presente tesis, se muestra un novedoso enfoque de la técnica de procesado digital de imágenes basada en el empleo de las propiedades de la correlación diádica y el formalismo discreto de Walsh-Hadamard.Co-Director: Enrique E. SicreDoctor en Físic