Antischistosomal-aktive Dithiocarbamat-Derivate unter besonderer Berücksichtigung von Nitrogruppen-Bioisosteren und der Schwefelsäurediamid-Teilstruktur - Synthese und in-vitro-Testung -

Die Schistosomiasis ist eine vernachlässigten Tropenerkrankungen und stellt nach Malaria eine der bedeutendsten parasitären Erkrankungen in Bezug auf Mortalität und Morbidität dar. Sie wird durch Saugwürmer der Gattung Schistosoma ausgelöst. Mehr als 700 Millionen Menschen in über 78 Ländern der Welt leben in Hochrisikogebieten, in denen der Parasit beheimatet ist und etwa 200.000 Menschen pro Jahr sterben an den Folgen einer Infektion. Mit Praziquantel und Oxamniquin, das jedoch nur eingeschränkt wirksam ist, stehen lediglich zwei Wirkstoffe zur Bekämpfung der Schistosomiasis zur Verfügung. Der intensive Einsatz dieser beiden nun schon seit Jahrzehnten auf dem Markt befindlichen Präparate führt jedoch zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Resistenzen. Insbesondere eine verminderte Sensibilität des Parasiten gegenüber Praziquantel wird immer häufiger beobachtet. Daher sind die Suche und gezielte Entwicklung neuartiger Wirkstoffe essenziell. Im Arbeitskreis Grevelding wurde die schistosomale Aldehyd-Dehydrogenase als mögliches drug target identifiziert und erste Experimente mit dem humanen Aldehyd-Dehydrogenase-Inhibitor Disulfiram, einem Arzneistoff zur Therapie der Alkoholabhängigkeit, durchgeführt. Bei einer Konzentration von 100 µM zeigte Disulfiram eine gute antischistosomale Aktivität verbunden mit morphologischen Veränderungen wie Tegumentschäden. Gleichzeitig traten ab einer Konzentration von 25 µM jedoch auch zytotoxische Effekte auf, sodass Disulfiram als antischistosomaler Wirkstoff ungeeignet ist. Aus diesem Grund wurde in der Arbeitsgruppe Schlitzer (P. Mäder) eine strukturierte synthetische Modifikation des Disulfirams durchgeführt, die zur Substanzklasse der Dithiocarbamat-Derivate führte. Im Weiteren entstanden mehrere hundert Verbindungen. Dabei zeigte sich, dass die beste Wirksamkeit erzielt wurde, sofern das Stickstoffatom des Dithiocarbamats durch einen Sulfonylpiperazinyl-Rest (kleine Alkyl-Reste sowie ein Phenylrest) ersetzt wurde und das einfach gebundene Schwefelatom einen para-Nitrobenzyl-Rest trug. In dieser Arbeit wurde nun zunächst die Weiterentwicklung der Sulfonylpiperazin-Derivate durch die Substitution des Phenylrestes mit elektronenziehenden und -schiebenden Gruppen, die zudem einen unterschiedlichen sterischen Anspruch besaßen vorangetrieben und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen erarbeitet. Ebenso wurde der Phenylrest durch verschiedene Heteroaromaten oder annelierte Ringsysteme ersetzt. Weiterhin wurde an der Substitution des Alkylrestes mit kleinen polaren Gruppen und der Darstellung von Verbindungen mit Cycloalkylsubstituenten gearbeitet. Neben den Sulfonamid-Derivaten wurde auch die Synthese von unsymmetrisch substituierten Schwefelsäurediamiden verfolgt, da die Einführung eines weiteren Stickstoffatoms mit einer besseren Wasserlöslichkeit einhergehen sollte. Hierzu wurde zunächst eine Syntheseroute ausgehend von N,N'-Sulfurylbisimidazol etabliert, die sowohl zur Darstellung von tri- wie auch tertra-substituierten Derivaten genutzt wurde. Da in der vorhergehenden Arbeit auch in der Substanzklasse der Acylpiperazin-Derivate Verbindungen mit guter Wirksamkeit gefunden wurden, wurde als sekundäre Entwicklungslinie dieser Arbeit, die Substanzklasse der Piperazin-Harnstoff-Derivate auf ihre antischistosomale Wirkung untersucht. Darüber hinaus wurde ein Austausch der Heteroatome in der Dithiocarbamat-Grundstruktur vorgenommen, um die Notwendigkeit dieser zu überprüfen. Aufgrund der Tatsache, dass Nitro-Gruppen im Zuge der Biotransformation hochreaktive Intermediate bilden, die mit Biomolekülen wiederum nachteilig wechselwirken, galt es die Nitro-Gruppe am S-Benzylrest durch physiologisch besser verträgliche Reste abschließend ebenfalls zu ersetzten. Dies geschah unter anderem durch: (1) Monosubstitution mit elektronenziehenden Gruppen, (2) Multisubstitution zur Erzeugung eines des Nitrophenyl-Substituenten vergleichbaren Dipolmoments, (3) Substitution mit Gruppen ähnlicher Geometrie und Fähigkeit zur Ausbildung vergleichbarer Wechselwirkungen, (4) Substitution mit Gruppen mit identischer Molekülform und Volumen sowie ungefähr gleicher Verteilung der Elektronen, (5) Substitution mit π-elektronenarmen Heteroaromaten. Zusätzlich wurden die jeweils besten Optimierungen aller Molekülteile miteinander kombiniert, um zu überprüfen, ob bei Kombination der optimierten Strukturelemente ein additiver Zusammenhang in Bezug auf die antischistosomale Aktivität besteht. Insgesamt entstanden so etwa 280 neuartige Verbindungen, die zunächst in vitro gegen Schistosomenpaare der Art S. mansoni getestet wurden. Waren neunzig Verbindungen initial bei 10 µM aktiv, zeigten einundzwanzig Verbindungen immerhin noch eine Wirksamkeit bis zu einer Konzentration von 5 µM und davon wiederum zehn auch noch bei Konzentrationen < 5 µM. Die wirksamsten Verbindungen sind damit mit Praziquantel in vitro in etwa vergleichbar, zeigen aber andere Phänotypen. Ausgewählte Verbindungen wurden auch gegen das juvenile Stadium des Parasiten, andere Arten wie S. japonicum und weitere Helminthen (Fasciola hepatica oder Echinococcus multilocularis) getestet, um das Wirkungsspektrum der Substanzklasse der Dithiocarbamte in Gänze zu ermitteln und waren dabei in besonderem Maße aktiv. Es folgten weitergehende biologische Untersuchungen (Langzeittestungen, Auswaschungen der Inhibitoren und konfokalmikroskopische Untersuchungen der inneren Schistosomenmorphologie). Außerdem wurden Bindungsstudien der Dithiocarbamte unter Zuhilfenahme des molekularen Dockings an einem zuvor erstellten Homologiemodell der schistosomalen Aldehyd-Dehydrogenase und eine in-silico-gestützte Vorhersage von ADME-Tox-Parametern sowie ein erstes up-Scaling der Synthese vorgenommen

Mechanically induced helix-coil transition in biopolymer networks

The quasi-equilibrium evolution of the helical fraction occurring in a biopolymer network (gelatin gel) under an applied stress has been investigated by observing modulation in its optical activity. Its variation with the imposed chain extension is distinctly non-monotonic and corresponds to the transition of initially coiled strands to induced left-handed helices. The experimental results are in qualitative agreement with theoretical predictions of helices induced on chain extension. This new effect of mechanically stimulated helix-coil transition has been studied further as a function of the elastic properties of the polymer network: crosslink density and network aging

Academically Supporting STEM Students From a Distance Through Videoconferencing: Lessons Learned

Student demand for distance learning, changing student demographics, and low retention compel institutions of higher education to develop alternative forms of academic support that can effectively serve the increasingly diverse needs of students. Videoconferencing provides institutions with the capacity to provide interactive real - time academic support that can successfully accommodate these needs. This article discusses the technical, pedagogical, staffing, training, and marketing factors that were important in the development and management of an online academic support program delivered synchronously through videoconferencing to students in high-risk Science, Technology, Engineering, and Mathematics (STEM) courses. The factors emerged from a mixed-method study that showed the efficacy of the online academic support program and identified influences that affected student adoption of academic support through videoconferencing

Innovations in Academic Support: Factors Influencing Student Adoption of Synchronous Videoconferencing for Online Support in High-Risk STEM Courses

The low retention rates of students in science technology, engineering, and mathematics (STEM) and STEM-related majors threaten the ability of the United States to maintain its prominence in science and technology and meet economic demand (Executive Office of the President, President\u27s Council of Advisors on Science and Technology, 2012). One reason provided for these low retention rates is the need to find innovative uses of information technology that enable interactive real-time feedback and decrease educational costs (Executive Office of the President, President\u27s Council of Advisors on Science and Technology, 2012). Online tutoring through synchronous videoconferencing provides institutions with an alternative form of academic support for students with divergent needs that is effective and interactive. This article presents findings of a qualitative study conducted to understand influences that affected students\u27 adoption of an online academic support program delivered through videoconferencing. Theory-driven directed content analysis framed with the diffusion of innovations theory was used to answer the main research question: What are the factors that influence student adoption of online academic support through videoconferencing

Rethinking Academic Support: Improving the Outcomes of Students in High-Risk STEM Courses with Synchronous Videoconferencing

This article presents findings of a study conducted to determine the impact of academic support provided through videoconferencing on the academic outcomes of Science, Technology, Engineering, and Mathematics students enrolled in high-risk science courses in higher education. A quasi-experimental nonequivalent posttest only design was employed to determine if grade and retention outcomes of students receiving online academic support through videoconferencing were equivalent to outcomes received by students receiving face-to-face academic support and students not receiving academic support. Data from 1,276 students were analyzed and significant differences were found in rate of retention and final grades of “Cs or above” among the three groups. The untutored group had the lowest rate. There was no significant difference in retention or final grade proportions for online and face-to-face groups, providing evidence that synchronous academic support through videoconferencing is as effective as face-to-face academic support