Investing in public health-driving prosperity for the present and future generations

Countries across Europe and the World are faced with growing health, inequity, social security, economic and environmental challenges. We need urgent, innovative and priority-focused investment to ensure sustainable development for the present and future generations. Doing business as usual is unsustainable with high costs for individuals, families, communities, society, the economy and the planet. Governments can have a major impact on all factors influencing health and wellbeing, on the way people live and on their everyday choices. The interconnected nature of current challenges and possible solutions needs strong leadership, strategic and political commitment, and coherent action. It also requires new approaches and financing mechanisms building on cross-sector collaboration and citizen involvement in decision-making, i.e. participatory governance for health

Impacts of Digital Natives on Technology Acceptance: A Conceptual Analysis

We seek to identify the impacts Digital Natives (DN) – as the first generation that has grown up with new digital technologies – have on technology acceptance (TA) by investigating the effect of DN’ specific traits, abilities, and experiences on TA factors and variables. We conduct two literature reviews: the first about TA factors and variables and the second about DN and generational differences. We find that some TA factors and variables that prior research has pointed out as significant are likely to change in importance: DN do not question the use of technology itself and may be at least partially familiar with it. Simultaneously they have higher demands for the quality and usefulness of technology. Researchers can draw on our findings to validate them empirically in the future or problematize the current state of TA research. Practitioners can apply our findings to develop IS that DN find attractive

Modulation der Interaktion zwischen Integrinen und der extrazellulären Matrix in der Fibrose

Eine Fibrose resultiert aus einer Schädigung des Gewebes eines Organs, wobei Zytokine und Chemokine freigesetzt werden. Das profibrotische Zytokin TGF-β fördert unter anderem die Differenzierung von Zellen zu Myofibroblasten. Diese exprimieren vermehrt Matrixproteine, welche in das beschädigte Organ eingelagert werden. Dadurch kann es bei anhaltender Schädigung zu einem Organversagen und zum Tod kommen. In dieser Arbeit wurde zum einen die Integrin-Matrix-Interaktion in der Leber analysiert und zum anderen eine Möglichkeit der Modulation einer solchen Interaktion bearbeitet. Dabei stellte sich heraus, dass die Interaktion zwischen dem Integrin-β1 und der extrazellulären Matrix für die Regulation der Expression von TGF-β in Hepatozyten eine wichtige Rolle spielt. Die Ausschaltung des Integrin-β1 führte in den Hepatozyten zu einer verstärkten mRNA- und Proteinexpression von TGF-β, wodurch der TGF-β-Signalweg verstärkt aktiviert wurde. Die gesteigerte Expression von TGF-β führte außerdem zu einer vermehrten Differenzierung von Zellen zu Myofibroblasten, wodurch es zu einer Akkumulation von Matrixproteinen in den Lebern kam. Durch das Fehlen des Integrin-β1 verringerte sich die Phosphorylierung des an Integrine bindenden Proteins FAK. Diese Ergebnisse zeigten, dass eine fehlende Interaktion in Hepatozyten zwischen dem Integrin-β1 und der umliegenden Matrix zu einer Leberfibrose führen kann. Im zweiten Teil dieser Arbeit sollte solch eine Interaktion zwischen Integrinen und der Matrix mit Hilfe von Peptiden moduliert werden. Dabei stellte sich heraus, dass das Peptid cycGLQGE die Fähigkeit besitzt, die Entwicklung einer Fibrose zu beeinflussen. Das cycGLQGE führte in Hepatozyten zu einer verstärkten Phosphorylierung von FAK sowie zu einer verminderten Expression von TGF-β. Darüber hinaus konnte es die Differenzierung von 3T3-Fibroblasten zu Myofibroblasten, vermutlich durch eine verminderte Phosphorylierung von FAK, inhibieren, wodurch die Expression von Matrixproteinen verringert wurde. Dieser Effekt konnte auch in einer experimentellen Leberfibrose beobachtet werden, wo das cycGLQGE das aktive TGF-β und die Myofibroblastendifferenzierung verringerte und weniger Matrixproteine eingelagert wurden. Auch in einer experimentellen Lungenfibrose konnte das cycGLQGE die Differenzierung von Zellen zu Myofibroblasten vermindern, was mit einer geringeren Akkumulation von Matrixproteinen einherging. Somit konnte gezeigt werden, dass eine verminderte Interaktion zwischen der Matrix und Hepatozyten zu einer Fibrose in der Leber führen kann. Zudem könnte das Peptid cycGLQGE als ein neues pharmakologisches Molekül in der Therapie einer Fibrose Verwendung finden, da es die Fähigkeit besitzt die Differenzierung von Zellen zu Myofibroblasten zu inhibieren

FPUS23: An Ultrasound Fetus Phantom Dataset with Deep Neural Network Evaluations for Fetus Orientations, Fetal Planes, and Anatomical Features

Ultrasound imaging is one of the most prominent technologies to evaluate the growth, progression, and overall health of a fetus during its gestation. However, the interpretation of the data obtained from such studies is best left to expert physicians and technicians who are trained and well-versed in analyzing such images. To improve the clinical workflow and potentially develop an at-home ultrasound-based fetal monitoring platform, we present a novel fetus phantom ultrasound dataset, FPUS23, which can be used to identify (1) the correct diagnostic planes for estimating fetal biometric values, (2) fetus orientation, (3) their anatomical features, and (4) bounding boxes of the fetus phantom anatomies at 23 weeks gestation. The entire dataset is composed of 15,728 images, which are used to train four different Deep Neural Network models, built upon a ResNet34 backbone, for detecting aforementioned fetus features and use-cases. We have also evaluated the models trained using our FPUS23 dataset, to show that the information learned by these models can be used to substantially increase the accuracy on real-world ultrasound fetus datasets. We make the FPUS23 dataset and the pre-trained models publicly accessible at https://github.com/bharathprabakaran/FPUS23, which will further facilitate future research on fetal ultrasound imaging and analysis

Ovarialinsuffizienz bei Radiotherapie im Beckenbereich an der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Radioonkologie des Universitätsklinikums Münster in den Jahren 1970 bis 1998

In der retrospektiven Studie wurden von 55 Patientinnen, die im Bereich des Beckens strahlentherapeutisch behandelt wurden, die Auswirkungen der Radiotherapie auf die Ovarialfunktion untersucht. Die Patientinnen wurden in 3 Gruppen eingeteilt. Der Gruppe 1 wurden die Patientinnen zugeordnet, deren Ovarien beidseits sicher im Bestrahlungsfeld lagen. Die Gruppe 2 umfasst die Patientinnen, bei denen mindestens 1 Ovar fraglich, die Gruppe 3 diejenigen, bei denen mindestens 1 Ovar sicher nicht im Bestrahlungsfeld lag. Patientinnen, deren Ovarien sicher im Bestrahlungsfeld liegen, haben ein hohes Risiko, nach der Radiotherapie unter einer Ovarialinsuffizienz zu leiden. Patientinnen, bei denen mindestens 1 Ovar sicher nicht im Bestrahlungsfeld liegt, haben ein geringeres Risiko, ein Ovarialversagen zu entwickeln. Eine Schädigung der Ovarialfunktion kann dennoch nicht völlig ausgeschlossen werden. Diese ist möglicherweise chemotherapieinduziert

Einfluss von Anti-Thymozyten-Globulin und Defibrotid auf die Proliferation, Migration und angiogene Aktivität von Endothelzellen

EINLEITUNG: Die allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT) ist eine Standardtherapie zur Behandlung von akuten Leukämien und anderen hämatologischen Neoplasien. Wesentliche Komplikationen der allo-HSCT sind Graft-versus-Host-Disease (GVHD) und Veno-occlusive Disease/Sinusoidal Obstruction Syndrome (VOD/SOS). Bei diesen beiden Erkrankungen kommt es initial zu einer multifaktoriellen Schädigung der Endothelzellen mit einer nachfolgenden endothelialen Entzündungsreaktion, die letztendlich zu Organschädigungen führen kann. Der polyklonale Antikörper Anti-Thymozyten-Globulin-Fresenius (ATG-F) wird zur Prophylaxe der GVHD eingesetzt und das endothelprotektive Medikament Defibrotid (DF) wird zur Prophylaxe der VOD/SOS eingesetzt. Die Wirkung dieser beiden Standardmedikamente der allo-HSCT auf Endothelzellen ist bisher noch nicht ausreichend experimentell untersucht worden. In dieser Arbeit soll die Hypothese getestet werden, dass ATG-F endotheliale Funktionen hemmen und somit die Neovaskularisierung beeinträchtigen kann. Als zweite Hypothese soll getestet werden, dass DF endotheliale Funktionen fördern und dadurch die endotheliale Regeneration unterstützen kann. METHODIK: Mithilfe von drei in vitro Assays habe ich den Effekt von ATG-F und DF auf Funktionen von humanen Endothelzellen, die aus der Nabelschnurvene isoliert werden (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, HUVECS), beobachtet: 1) den Scratch Assay, der die Proliferation und Migration misst; 2) den MTT Assay, der die Proliferationsrate misst; und 3) den Tube Formation Assay, der die angiogene Aktivität misst. ERGEBNISSE: ATG-F hemmt die Migration und Proliferation von Endothelzellen im Scratch Assay signifikant und bewirkt eine signifikante dosisabhängige Inhibierung der Zellproliferationsrate im MTT Assay. ATG-F hat jedoch keinen signifikanten Effekt auf die angiogene Aktivität der HUVECS im Tube Formation Assay. DF hemmt signifikant die Zellproliferationsrate im MTT Assay und die angiogene Aktivität der HUVECS im Tube Formation Assay in dosisabhängiger Form. DF hat jedoch keinen signifikanten Effekt auf die Zellmigration und -proliferation im Scratch Assay. SCHLUSSFOLGERUNG: Zusammengefasst konnten in dieser Arbeit bisher unbekannte Wirkungen von ATG-F und DF, zwei in der Transplantationsmedizin häufig verwendete Medikamente, auf die Endothelfunktion nachgewiesen werden. Beide getesteten Medikamente hemmen die Funktion von Endothelzellen in dosisabhängiger Beziehung. Dies hat potentiell wichtige klinische Implikationen. In der frühen Phase nach einer allo-HSCT könnte sowohl durch ATG-F als auch durch DF ein positiver Effekt vermittelt werden. Die GVHD-assoziierte pathologische Neovaskularisierung könnte gehemmt werden, was zur Reduktion des Schweregrads der akuten GVHD führen würde. In der späten Phase nach einer allo-HSCT sind hingegen eher negative Effekte durch die Hemmung der Endothelfunktion zu erwarten. Die Reparatur von Endothelschäden und die physiologische Endothelregeneration könnte gehemmt werden und potentiell zur Verstärkung von Endothel-assoziierten Komplikationen nach allo-HSCT, wie beispielsweise Mikroangiopathie, chronische GVHD und VOD/SOS, führen.INTRODUCTION: The allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is a standard form of therapy used in acute leukaemia and other hematological neoplasia. Important complications are graft-versus-host-disease (GVHD) and veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS). Both diseases are marked by a multifactorial damage of endothelial cells that leads to endothelial inflammatory reactions and thus organ damage. The polyclonal antibody anti-thymocyte-globulin-Fresenius (ATG-F) is used as prophylaxis against GVHD, while Defibrotide (DF) is used as prophylaxis against VOD/SOS. The effects of ATG-F and DF on endothelial cells have yet not been experimentally tested to a sufficient extent. In this work the hypothesis that ATG-F can inhibit endothelial functions and thus impair neovascularization was tested. Secondly, the hypothesis that DF can stimulate endothelial functions and thus promote endothelial regeneration was tested. METHODS: Three in vitro assays were used to test the effects of ATG-F and DF on human umbilical vein endothelial cells (HUVECS): 1) the scratch assay measures endothelial proliferation and migration; 2) the MTT assay measures endothelial proliferation rates; and 3) the tube formation assay measures the angiogenic activity of RESULTS: ATG-F can significantly inhibit endothelial proliferation and migration in the scratch assay and can dose-dependently inhibit proliferation rates in the MTT assay. ATG-F showed no significant effects on the angiogenic activity in the tube formation assay. DF can significantly inhibit proliferation rates in the MTT assay and the angiogenic activity in the tube formation assay, both dose-dependently. DF showed no effects on endothelial proliferation and migration in the scratch assay. CONCLUSION: Our findings demonstrate previously unknown effects of ATG-F and DF, two standard drugs used in the field of allo-HSCT, on endothelial cells. Both tested drugs show inhibitory effects on the function of endothelial cells in a dose-dependent manner. These findings may have implications for therapies targeting the endothelium. In the early phases after allo-HSCT, both ATG-F and DF could have a positive effect by inhibiting the pathological GVHD-associated neovascularization, and thus leading to a reduced severity of acute GVHD. However, in later phases after allo-HSCT, the inhibitory effects of ATG-F and DF on endothelial functions may impair endothelial regeneration and thus promote endothelial damage. This might lead to in an increase of endothelium-associated complications after allo-HSCT, such as microangiopathy, chronic GVHD, and VOD/SOS

Cytosolic Delivery of Single-Chain Polymer Nanoparticles

Cytosolic delivery of therapeutic agents is key to improving their efficacy, as the therapeutics are primarily active in specific organelles. Single-chain polymer nanoparticles (SCNPs) are a promising nanocarrier platform in biomedical applications due to their unique size range of 5-20 nm, modularity, and ease of functionalization. However, cytosolic delivery of SCNPs remains challenging. Here, we report the synthesis of active ester-functional SCNPs of approximately 10 nm via intramolecular thiol-Michael addition cross-linking and their functionalization with increasing amounts of tertiary amines 0 to 60 mol % to obtain SCNPs with increasing positive surface charges. No significant cytotoxicity was detected in bEND.3 cells for the SCNPs, except when SCNPs with high amounts of tertiary amines were incubated over prolonged periods of time at high concentrations. Cellular uptake of the SCNPs was analyzed, presenting different uptake behavior depending on the degree of functionalization. Confocal microscopy revealed successful cytosolic delivery of SCNPs with high degrees of functionalization (45%, 60%), while SCNPs with low amounts (0% to 30%) of tertiary amines showed high degrees of colocalization with lysosomes. This work presents a strategy to direct the intracellular location of SCNPs by controlled surface modification to improve intracellular targeting for biomedical applications

Enhancing Cellular Internalization of Single-Chain Polymer Nanoparticles via Polyplex Formation

Intracellular delivery of nanoparticles is crucial in nanomedicine to reach optimal delivery of therapeutics and imaging agents. Single-chain polymer nanoparticles (SCNPs) are an interesting class of nanoparticles due to their unique site range of 5–20 nm. The intracellular delivery of SCNPs can be enhanced by using delivery agents. Here, a positive polymer is used to form polyplexes with SCNPs, similar to the strategy of protein and gene delivery. The size and surface charge of the polyplexes were evaluated. The cellular uptake showed rapid uptake of SCNPs via polyplex formation, and the cytosolic delivery of the SCNPs was presented by confocal microscopy. The ability of SCNPs to act as nanocarriers was further explored by conjugation of doxorubicin