Hypertrophic cardiomyopathy patients with paroxysmal atrial fibrillation have a high burden of left atrial fibrosis by cardiac magnetic resonance imaging

OBJECTIVES This study hypothesized that paroxysmal atrial fibrillation (PAF) reflects the presence of a more severe cardiac hypertrophic cardiomyopathy (HCM) phenotype.BACKGROUND HCM is characterized by myocyte hypertrophy, fibrosis, and a high prevalence of PAF. It is currently unresolved whether atrial fibrillation (AF) is a marker or a mediator of adverse outcomes in HCM.METHODS This study retrospectively examined 45 HCM patients who underwent cardiovascular magnetic resonance (CMR) imaging in sinus rhythm. The function of all 4 cardiac chambers was assessed, as well as late gadolinium enhancement (LGE) in the left atrium (LA) and left ventricle (LV), as indicators of fibrosis. A fat-saturated, 3-dimensional inversion recovery-prepared, fast-spoiled, gradient-recalled echo sequence, and the image intensity ratio method were used to measure LA-LGE; LGE in the LV was quantified using a semi-automated threshold technique.RESULTS HCM patients (n = 45) were divided into 2 groups (PAF, no AF) based on history of PAF. All HCM patients had LGE in the LA posterior wall. The PAF group (n = 18) had higher LA volume, a lower LA ejection fraction, a lower global peak longitudinal LA strain (PLAS), and a higher amount of LA-LGE compared with the no AF group (n = 27). A modest inverse association was noted between the LA ejection fraction, PLAS, and LA-LGE; a positive association was present between LV-LGE and LA-LGE. The PAF group had lower ejection fractions in the LV, right atrium, and right ventricle compared with those in the no AF group.CONCLUSIONS PAF is associated with a greater degree of structural LA remodeling and global myopathy, which suggests a more severe cardiac HCM phenotype. (c) 2019 The Authors. Published by Elsevier on behalf of the American College of Cardiology Foundation. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Study of the cytotoxic and anti-tubulin effects of imidazoquinoxalines : Study of the mechanism of action by a transcriptomic analysis

Les imidazoquinoxalines (imiqualines), molécules bioactives originales analogues chimiques de l’imiquimod et présentant un important potentiel anticancéreux, ont été explorées afin d’élucider leurs mécanismes d'action. Les molécules EAPB0203 et EAPB0503, identifiées lors d’études antérieures comme étant les « têtes de séries », ont montré un effet cytotoxique puissant in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses humaines de mélanome et de lymphomes T. Nous avons étudié l’effet cytotoxique de 13 imiqualines nouvellement synthétisées sur une lignée cellulaire de mélanome humain (A375). Tous les composés ont montré un effet cytotoxique important. L’effet cytotoxique a été démontré sur d’autres lignées cellulaires cancéreuses humaines (côlon, sein et lymphome T de l’adulte).Un blocage du cycle cellulaire en phase G2/M a été mis en évidence par cytométrie en flux sur des cellules A375 traitées par EAPB0203 et EAPB0503. Cet arrêt du cycle cellulaire semble être en relation avec un effet inhibiteur de la polymérisation de la tubuline. En effet, nos résultats ont montré que l’EAPB0503 et 3 autres imiqualines inhibent la polymérisation de la tubuline. L’étude de modélisation moléculaire de la liaison à de la tubuline a montré que ces composés se fixent sur le site de la colchicine.Une analyse transcriptomique sur EAPB0503 a été effectuée pour élucider le mécanisme d'action des imiqualines. Cette étude a été faite sur la lignée A375 en comparaison avec 13 anticancéreux de référence. L’étude transcriptomique a montré que EAPB0503 a une composante antitubuline tout en révélant un mécanisme d’action original. Deux hypothèses mécanistiques pour EAPB0503 ont ainsi été identifiées : 1/ altération de la voie de signalisation liée aux intégrines, 2/ altération de la voie de signalisation du récepteur TNFR et de FasL.Des analyses fonctionnelles in vitro nous ont permis d’explorer ces hypothèses. Ainsi, une altération uniquement des voies de signalisation PI3K/AKT et RAS/MAPK, toutes deux liées aux intégrines, a été observée. La première hypothèse semble donc validée. De plus, ce résultat a été confirmé par l’étude de l’expression et de la phosphorylation de ERK.Finalement, nous avons développé une formulation injectable par voie intraveineuse de EAPB0503 à base de nanocapsules. Cette formulation a d’abord été testée in vitro et in vivo sur un modèle de lymphome. Ces études ont pu mettre en évidence l’absence de toxicité des nanoparticules vides et le maintien de l’activité cytotoxique de EAPB0503 encapsulé in vitro, avec un effet immunomodulateur in vivo qui demande à être exploré.The imidazoquinoxalines (imiqualines), original bioactive molecules and chemical analogues of imiquimod and with significant anti-cancer potential, were explored in order to elucidate their mechanisms of action. The molecules EAPB0203 and EAPB0503 identified in previous studies as leader, showed potent in vitro cytotoxic effect on human cancer cell lines of melanoma and T lymphoma. We studied the cytotoxic effect 13 newly synthesized imiqualines on a cell line of human melanoma (A375). All compounds showed a significant cytotoxic effect. The cytotoxic effect was shown on other human cancer cell lines (colon, breast and adult T lymphoma).A cell cycle block in G2 / M phase was demonstrated by flow cytometry on A375 cells treated with EAPB0203 and EAPB0503. This cell cycle arrest seems to be related with an inhibitory effect on the polymerization of tubulin. Indeed, our results showed that EAPB0503 and three other imiqualines inhibit tubulin polymerization. The molecular modeling study of binding to tubulin showed that these compounds bind at the colchicine site.A transcriptomic analysis on EAPB0503 was performed to elucidate the mechanism of action of imiqualines. This study was made on the A375 line compared with 13 approuved anticancer molecules. This transcriptomic study showed that EAPB0503 has an antitubulin effect while revealing a novel mechanism of action. Two mechanistic hypotheses for EAPB0503 were identified: 1/ alteration of the signaling pathway linked to integrin, 2/ alteration of the signaling pathway TNFR receptor and FasL.In vitro functional analyses have allowed us to explore these hypotheses. Thus, alteration only PI3K / AKT and RAS / MAPK signaling pathways, both related to integrins, was observed. The first hypothesis seems confirmed. Moreover, this result was confirmed by the study of the expression and phosphorylation of ERK.Finally, we developed an intravenously injectable formulation of EAPB0503 based on nanocapsules. This formulation was first tested in vitro and in vivo on lymphoma model. These studies could highlight the lack of toxicity of empty nanoparticles and retention of the cytotoxic activity of encapsulated EAPB0503 in vitro, with an in vivo immunomodulatory effect which needs to be explored

Etude des effets cytotoxique et antitubuline des imidazoquinoxalines : Etude du mécanisme d’action par une analyse transcriptomique

The imidazoquinoxalines (imiqualines), original bioactive molecules and chemical analogues of imiquimod and with significant anti-cancer potential, were explored in order to elucidate their mechanisms of action. The molecules EAPB0203 and EAPB0503 identified in previous studies as leader, showed potent in vitro cytotoxic effect on human cancer cell lines of melanoma and T lymphoma. We studied the cytotoxic effect 13 newly synthesized imiqualines on a cell line of human melanoma (A375). All compounds showed a significant cytotoxic effect. The cytotoxic effect was shown on other human cancer cell lines (colon, breast and adult T lymphoma).A cell cycle block in G2 / M phase was demonstrated by flow cytometry on A375 cells treated with EAPB0203 and EAPB0503. This cell cycle arrest seems to be related with an inhibitory effect on the polymerization of tubulin. Indeed, our results showed that EAPB0503 and three other imiqualines inhibit tubulin polymerization. The molecular modeling study of binding to tubulin showed that these compounds bind at the colchicine site.A transcriptomic analysis on EAPB0503 was performed to elucidate the mechanism of action of imiqualines. This study was made on the A375 line compared with 13 approuved anticancer molecules. This transcriptomic study showed that EAPB0503 has an antitubulin effect while revealing a novel mechanism of action. Two mechanistic hypotheses for EAPB0503 were identified: 1/ alteration of the signaling pathway linked to integrin, 2/ alteration of the signaling pathway TNFR receptor and FasL.In vitro functional analyses have allowed us to explore these hypotheses. Thus, alteration only PI3K / AKT and RAS / MAPK signaling pathways, both related to integrins, was observed. The first hypothesis seems confirmed. Moreover, this result was confirmed by the study of the expression and phosphorylation of ERK.Finally, we developed an intravenously injectable formulation of EAPB0503 based on nanocapsules. This formulation was first tested in vitro and in vivo on lymphoma model. These studies could highlight the lack of toxicity of empty nanoparticles and retention of the cytotoxic activity of encapsulated EAPB0503 in vitro, with an in vivo immunomodulatory effect which needs to be explored.Les imidazoquinoxalines (imiqualines), molécules bioactives originales analogues chimiques de l’imiquimod et présentant un important potentiel anticancéreux, ont été explorées afin d’élucider leurs mécanismes d'action. Les molécules EAPB0203 et EAPB0503, identifiées lors d’études antérieures comme étant les « têtes de séries », ont montré un effet cytotoxique puissant in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses humaines de mélanome et de lymphomes T. Nous avons étudié l’effet cytotoxique de 13 imiqualines nouvellement synthétisées sur une lignée cellulaire de mélanome humain (A375). Tous les composés ont montré un effet cytotoxique important. L’effet cytotoxique a été démontré sur d’autres lignées cellulaires cancéreuses humaines (côlon, sein et lymphome T de l’adulte).Un blocage du cycle cellulaire en phase G2/M a été mis en évidence par cytométrie en flux sur des cellules A375 traitées par EAPB0203 et EAPB0503. Cet arrêt du cycle cellulaire semble être en relation avec un effet inhibiteur de la polymérisation de la tubuline. En effet, nos résultats ont montré que l’EAPB0503 et 3 autres imiqualines inhibent la polymérisation de la tubuline. L’étude de modélisation moléculaire de la liaison à de la tubuline a montré que ces composés se fixent sur le site de la colchicine.Une analyse transcriptomique sur EAPB0503 a été effectuée pour élucider le mécanisme d'action des imiqualines. Cette étude a été faite sur la lignée A375 en comparaison avec 13 anticancéreux de référence. L’étude transcriptomique a montré que EAPB0503 a une composante antitubuline tout en révélant un mécanisme d’action original. Deux hypothèses mécanistiques pour EAPB0503 ont ainsi été identifiées : 1/ altération de la voie de signalisation liée aux intégrines, 2/ altération de la voie de signalisation du récepteur TNFR et de FasL.Des analyses fonctionnelles in vitro nous ont permis d’explorer ces hypothèses. Ainsi, une altération uniquement des voies de signalisation PI3K/AKT et RAS/MAPK, toutes deux liées aux intégrines, a été observée. La première hypothèse semble donc validée. De plus, ce résultat a été confirmé par l’étude de l’expression et de la phosphorylation de ERK.Finalement, nous avons développé une formulation injectable par voie intraveineuse de EAPB0503 à base de nanocapsules. Cette formulation a d’abord été testée in vitro et in vivo sur un modèle de lymphome. Ces études ont pu mettre en évidence l’absence de toxicité des nanoparticules vides et le maintien de l’activité cytotoxique de EAPB0503 encapsulé in vitro, avec un effet immunomodulateur in vivo qui demande à être exploré

Sharing water resources in the Levant : a legal gateway to peace

Le cadre juridique régissant les ressources hydrauliques partagées dans la région de l’Est Méditerranéen dite du Levant souffre d’insuffisances manifestes et semble inadapté à la réalisation de la tâche que ses géniteurs lui ont assigné. Produit essentiellement de conventions bilatérales dont les dispositions s’avèrent parfois contradictoires, il est le fruit d’un contexte politique tendu, sévissant depuis longtemps dans cette partie du monde au point d’en constituer le trait de marque et valorisant une logique de confrontation entre des volontés souveraines peu soucieuses des intérêts des Etats tiers. Il dénote ainsi fermement une absence de prise de conscience du caractère commun des ressources hydrauliques et la nécessité de leur partage au sein d’une communauté d’intérêts. Il se trouve, par ailleurs, en retrait des mutations que connaît dernièrement le droit international des ressources hydrauliques partagées tant superficielles que souterraines. Loin de respecter l’unité hydrologique du bassin du Jourdain, ses stipulations ne permettent pas de donner leur plein effet aux principes de l’utilisation équitable et non dommageable de ses eaux. Or, ces principes coutumiers, désormais codifiés, préconisent une gestion intégrée et globale desdites ressources qui peine toujours à se réaliser le cas échéant. Ils se trouvent d’autant plus dénaturés dans la mesure où leur champ d’application demeure restreint incluant certains Etats riverains à l’exclusion d’autres. Pourtant, l’eau au Levant, dont la situation précaire est évidente, peut se transformer d’un élément générateur de tensions récurrentes à un facteur déclencheur d’une dynamique de coopération sur une échelle régionale. Des impératifs divers y contribueront immanquablement. Cette démarche aura toutefois tout à gagner en empruntant aux dernières avancées du droit international en la matière les modalités et procédures qu’elles prescrivent. Cet apport serait le garant d’une coopération multifonctionnelle et institutionnalisée, s’inscrivant dans un corpus juridique cohérent et global et oeuvrant à l’affermissement d’une culture de la paix.The current legal framework that dictates the water distribution in the Levant can be considered as inapt and insufficient in the way it overlooks the populations’ current needs. Negotiated upon through a series of bilateral conventions that favored the interests of some sovereign states at the expense of others, today’s legal framework is sustaining the long-standing political tensions in the region. In hindsight, it appears as though the bilateral conventions have shaped a status quo that failed to take into account the vital characteristic of the natural resource in question and its essential need to be shared and equitably distributed in an approach that subscribes within the common interest. Today, although the international water distribution practices witnessed significant evolution, the Levant region nevertheless still finds itself enacting an outdated framework, one that overlooks the hydrological unity of the Jordan Basin. In practice, the bilateral conventions led to a sectarian division of resources as opposed to a more balanced and fair regional one allowing a full implementation to the principles of equitable and non harmful use of international water. These customary principles, now codified, can’t fully be effective through this lacking and deficient legal framework. However, the Levant’s water resources can go from being the bearer of regional tension, to triggering a series of cooperative talks. With a high number of imperatives at stake it is only a matter of time until the regional players reconvene and adopt a more suitable and equitable distribution practice. Doing so would bring about new levels of institutionalized and cooperative practices, which would ultimately lead to a strong affirmation of peace in the region

Eroon silmälaseista? : Infopaketti taittovirhekirurgiasta näkemisen ratkaisuna optikkoliikkeiden työntekijöille

Taittovirhekirurgia on yksi näkemisen ratkaisu optisten korjausmenetelmien rinnalla. Asiakkaat hakeutuvat usein ensisijaisesti optikkoliikkeisiin näönhuollon tarpeisiin liittyen. Suurimmassa osassa optikkoliikkeistä, on näkemisen ratkaisuna tarjolla vain optisia korjausmenetelmiä, jolloin taittovirhekirurgiaan liittyvä tiedon määrä voi olla suppeaa. Optikkoliikkeissä työskentelee usein myös optisia myyjiä, joiden ammattiosaaminen painottuu optiikkaan ja myyntiin. Opinnäytetyön tarkoituksena oli tarkastella taittovirhekirurgiaa näkemisen ratkaisuna. Tavoitteena oli koota selkeä ja helppolukuinen infopaketti taittovirhekirurgiasta näkemisen ratkaisuna kaikille optikkoliikkeiden työntekijöille. Opinnäytetyön yhteistyökumppanina oli Metropolia Ammattikorkeakoulu. Opinnäytetyö toteutettiin toiminnallisena opinnäytetyönä, jonka tuotoksena syntyi infopaketti taittovirhekirurgiasta optikkoliikkeiden työntekijöille. Infopaketin sisältö pohjautuu opinnäytetyön teoreettiseen osuuteen. Teoreettisen viitekehyksen tavoitteena oli koota ajantasaista tietoa taittovirhekirurgiasta. Opinnäyteraportin teoreettinen viitekehys hankittiin julkaistuista tutkimuksista, kirjallisuudesta sekä verkosta. Infopaketti pilotointiin sähköisellä kyselylomakkeella. Saadut vastaukset analysoitiin hyödyntämällä määrällisen tutkimuksen sekä laadullisen tutkimuksen menetelmiä. Pilotoinnista saadut tulokset hyödynnettiin infopaketin kehittämisessä. Opinnäytetyön teoriassa käsitellään silmän anatomiaa, taittovirheitä ja Suomessa käytetyimpien taittovirhekirurgia toimenpiteiden teoriaa. Työn toiminnallisessa osuudessa kuvataan tuotoksen suunnittelu, toteutus, pilotointi ja sen tulokset ja siitä saatu palaute. Taittovirhekirurgiasta koottiin teorian pohjalta infopaketti, joka sisältää tietoa ennen taittovirhekirurgia leikkausta tehtävistä tutkimuksista, leikkausten yleisimmät vasta-aiheet, yleistä jälkihoidosta sekä yleisimmät komplikaatiot. Infopakettiin on koottu myös taulukko, joka pitää sisällään Suomessa käytetyimmät leikkausmuodot, niiden suositusrajat, erityispiirteet leikkauksista, toipumisen, palveluntarjoajan sekä suuntaa antavan hinnaston. Infopaketti julkaistiin Issuu –julkaisualustalla, jotta se olisi mahdollisimman helposti saatavilla ja jokaisen optikkoliikkeen työntekijän käytettävissä